המומחה הרפואי של המאמר
פרסומים חדשים
שחמת הכבד
סקירה אחרונה: 12.07.2025

כל תוכן iLive נבדק מבחינה רפואית או נבדק למעשה כדי להבטיח דיוק עובדתי רב ככל האפשר.
יש לנו קווים מנחים קפדניים המקור רק קישור לאתרים מדיה מכובד, מוסדות מחקר אקדמי, בכל עת אפשרי, עמיתים מבחינה רפואית מחקרים. שים לב שהמספרים בסוגריים ([1], [2] וכו ') הם קישורים הניתנים ללחיצה למחקרים אלה.
אם אתה סבור שתוכן כלשהו שלנו אינו מדויק, לא עדכני או מפוקפק אחרת, בחר אותו ולחץ על Ctrl + Enter.
אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה
התמותה משחמת הכבד משתנה בין 14 ל-30 מקרים לכל 100,000 תושבים במדינות שונות.
בשל היותה בלתי הפיכה של שחמת הכבד, הקריטריון העיקרי להערכת שכיחותה באוכלוסייה אינו כה תחלואה אלא שיעורי התמותה. במערב אירופה ובארצות הברית, השכיחות, על פי נתוני נתיחה שלאחר המוות, נעה בין 3-9%.
גורם ל שחמת הכבד
שחמת הכבד היא פיברוזיס מתקדם הגורם לחוסר ארגון מפושט של מבנה הכבד התקין, המאופיין בהיווצרות גושים רגנרטיביים המוקפים ברקמה סיבית צפופה. התסמינים לרוב אינם מופיעים במשך שנים רבות ולעתים קרובות אינם ספציפיים (אובדן תיאבון, אפילו אנורקסיה, עייפות וירידה במשקל). תסמינים סופניים כוללים יתר לחץ דם פורטלי, מיימת ואי ספיקת כבד. האבחון דורש לרוב ביופסיה של הכבד. הטיפול הוא בדרך כלל סימפטומטי.
שחמת הכבד היא אחת הסיבות המובילות למוות ברחבי העולם. הסיבות למחלה זו זהות לאלו של פיברוזיס. במדינות מפותחות, רוב המקרים נובעים משימוש לרעה באלכוהול כרוני או דלקת כבד נגיפית כרונית. בחלקים רבים של אסיה ואפריקה, שחמת הכבד מתפתחת על רקע דלקת כבד כרונית B זיהומית. אבחון מחלה זו, בעלת אטיולוגיה לא ברורה, הופך פחות נפוץ, ככל שהתגלו סיבות רבות (לדוגמה, דלקת כבד כרונית C, דלקת כבד מסוג סטאטוהפטיטיס).
פיברוזיס אינו שם נרדף לשחמת הכבד. לדוגמה, פיברוזיס כבד מולד אינו מוביל לשחמת הכבד; האחרונה גם אינה מתרחשת עם פיברוזיס באזור 3 באי ספיקת לב, פיברוזיס באזור 1 האופייני לחסימת צינור המרה, או פיברוזיס בין-אונתי הנצפה במחלת כבד גרנולומטוטית.
היווצרות גושים ללא פיברוזיס, הנצפית בטרנספורמציה גושים חלקית של הכבד, גם אינה שחמת.
על פי קריטריונים פתולוגיים, שחמת הכבד היא תהליך מפושט בלתי הפיך המאופיין בתגובת פיברוזיס בולטת, ארגון מחדש של הארכיטקטורה התקינה של הכבד, טרנספורמציה נודולרית ואנסטומוזות כלי דם תוך-כבדיות.
דלקת כבד נגיפית
דלקת כבד נגיפית היא הגורם להתפתחות שחמת הכבד הנגיפית ב-10-23.5% מהמקרים. על פי הביטוי המטאפורי של EM Tareev, דלקת כבד נגיפית ממלאת את אותו תפקיד בהתפתחות שחמת הכבד כמו שראומטיזם ממלא בהתפתחות מומי לב.
דלקת כבד כרונית B, דלקת כבד כרונית C, דלקת כבד כרונית D, וסביר להניח, דלקת כבד כרונית G, עלולות לגרום לשחמת הכבד. ב-30% מהמקרים (ועל פי נתונים מסוימים - ב-50%), דלקת כבד נגיפית כרונית פעילה מתפתחת לשחמת הכבד. בקרב נשאים כרוניים של HBsAg, שחמת הכבד מתפתחת ב-10% מהמקרים, ועל פי בדיקה מורפולוגית של ביופסיות - ב-20-60% מהמקרים. דלקת כבד כרונית B הופכת לשחמת הכבד ב-2.3% מהמקרים.
שחמת הכבד מתפתחת ב-20-25% מהחולים עם הפטיטיס C כרונית, ועם בקרה היסטולוגית של ביופסיות - ב-50%.
הגורם השחמתי ביותר הוא גנוטיפ 1b של HCV. שחמת הכבד עקב HCV נותרת מפוצה במשך שנים רבות ואינה מזוהה.
המאפיין העיקרי של דלקת כבד כרונית D הוא הפוטנציאל הגבוה שלה לשחמת הכבד. שחמת הכבד מתפתחת ב-13-14% מהחולים עם דלקת כבד כרונית D, ובשלב מוקדם יותר מאשר בדלקות כבד נגיפיות אחרות, לעיתים תוך מספר חודשים בלבד.
ישנה דעה כי שחמת הכבד של אטיולוגיה ויראלית מאופיינת בקצב התקדמות מהיר יותר וכתוצאה מכך, תוחלת חיים קצרה יותר. בשחמת ויראלית, שיעור התמותה הוא 70% כבר 5 שנים לאחר האבחון, ובשחמת אלכוהולית (בתנאי שצריכת אלכוהול מופסקת לחלוטין) - 30%.
דלקת כבד אוטואימונית
דלקת כבד אוטואימונית מאופיינת במהלך חמור, תדירות המעבר שלה לשחמת הכבד גבוהה יותר, והפרוגנוזה חמורה בהרבה מאשר עם דלקת כבד נגיפית.
[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]
שימוש לרעה כרוני באלכוהול
הרעלת אלכוהול כרונית היא הגורם לשחמת הכבד ב-50% מהמקרים. המחלה מתפתחת בדרך כלל 10-15 שנים לאחר תחילת השימוש לרעה באלכוהול. לדברי ת'אלר, שחמת הכבד מתפתחת אצל גברים עם צריכה יומית של 60 גרם אלכוהול, אצל נשים - 20 גרם במהלך התקופה שצוינה.
[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]
הפרעות מטבוליות שנקבעו גנטית
[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]
חסר ב-α1-אנטיטריפסין
A1-אנטיטריפסין הוא גליקופרוטאין המסונתז בכבד. הוא מעכב טריפסין, אלסטאז, קולגנאז, כימוטריפסין ופלסמין. ישנם 24 אללים של הגן a1-אנטיטריפסין שעוברים בתורשה באופן קודומיננטי. שחמת כבד נמצאת ביותר ממחצית החולים עם חסר הומוזיגוטי ב-a1-אנטיטריפסין. ריכוז ה-a1-אנטיטריפסין וה-a2-גלובולין בדם של החולים מופחת, בעוד שישנם משקעים של a1-אנטיטריפסין בכבד ונוצרים נוגדנים אליו. ההנחה היא שמשקעי a1-אנטיטריפסין נובעים מנמק קודם של הפטוציטים. חסר ב-a1-אנטיטריפסין בדם ומשקעיו בהפטוציטים גורמים לרגישות יתר של הכבד להשפעות המזיקות של אלכוהול ורעלים הפטוטרופיים אחרים, ומשבשים את הסינתזה וההובלה של חלבונים. לרוב, שחמת מרה ראשונית של הכבד מתפתחת עם חסר ב-a1-אנטיטריפסין.
[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]
חוסר באורידילטרנספראז של גלקטוז-1-פוספט
חסר מולד של גלקטוז-1-פוספט אורידילטרנספראז מוביל להתפתחות גלקטוזמיה. במקרה זה, נוצרת שחמת כבד בגיל הרך. מנגנון התפתחות שחמת זו אינו ידוע.
[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]
מחלות אגירת גליקוגן
חסר מולד באנזים עמילו-1,6-גליקוזידאז מוביל להתפתחות מחלות אגירת גליקוגן ושחמת הכבד.
המוכרומטוזיס וניוון כבד-מוחי (מחלת וילסון-קונובלוב)
מחלות אלו נקבעות גנטית ומובילות להתפתחות שחמת הכבד.
[ 42 ]
חומרים כימיים רעילים ותרופות
שחמת הכבד יכולה להתפתח תחת השפעת החומרים הרעילים הבאים:
- רעלים תעשייתיים (פחמן טטרכלוריד, דימתילניטרוסאמין, כלורופורם, בנזן, תרכובות ניטרו ואמינו וכו');
- מלחי מתכות כבדות (הרעלה כרונית של כספית וכו');
- רעלי פטריות (פאלואידין, פאלואין, בטא-אמניטין) גורמים לנמק כבד מסיבי עם היווצרות שחמת לאחר מכן;
- אפלטוקסינים (נמצאים בדגנים, תירס ואורז שעברו חורף).
בנוסף, תרופות מסוימות, כאשר הן משמשות לאורך זמן, עלולות לגרום להתפתחות שחמת הכבד:
- מתילדופה;
- איזוניאזיד;
- חומצה פארא-אמינוסליצילית (PAS);
- איפראסיד;
- תכשירים המכילים ארסן;
- אינדרל במינונים גבוהים;
- ציטוסטטיקה (בפרט, מתוטרקסט);
- תרופות אנבוליות סטרואידים ואנדרוגנים.
אנדרוגנים, סטרואידים אנבוליים, תרופות הרגעה עיקריות עלולות לגרום לשחמת מרה. תרופות אחרות שהוזכרו לעיל עלולות להוביל להתפתחות שחמת כבד פוסט-נקרטית כתוצאה מהפטיטיס חריפה הנגרמת על ידי תרופות עם נמק תת-מסיבי או מוקדי קטן.
חסימה של צינורות מרה חוץ-כבדיים ותוך-כבדיים
חסימה תוך-כבדית של צינורות מרה אוטואימוניים מובילה להתפתחות שחמת מרה ראשונית. שחמת מרה משנית מתפתחת כתוצאה מחסימה ארוכת טווח של זרימת מרה ברמת צינורות מרה גדולים תוך-כבדיים וחוץ-כבדיים (כולליתיאזיס, מחלות דלקתיות וצלקות של איברי העיכול, היצרות צינורות המרה; גידולים באזור ההפטופנקרואדואודנלי; מומים מולדים של צינורות המרה החוץ-כבדיים, התרחבות ציסטית של צינורות המרה התוך-כבדיים - תסמונת קארולי ). הרקע הנוח ביותר להתפתחות שחמת הוא חסימה לא שלמה של צינור המרה. שחמת הכבד מתפתחת 3-18 חודשים לאחר החסימה.
[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]
גודש ורידי ארוך טווח בכבד
גודש ורידי ארוך טווח בכבד תורם להתפתחות שחמת הכבד. לרוב, גודש ורידי נגרם על ידי אי ספיקת לב (במיוחד עם אי ספיקה טריקוספידלית), לעתים רחוקות יותר על ידי דלקת קרום הלב הכווץ ואנדופלביטיס של ורידי הכבד (מחלת באד-קיארי).
[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]
השפעה משולבת של גורמים אטיולוגיים
כ-50% מכלל שחמת הכבד מתפתחת תחת השפעת מספר גורמים אטיולוגיים. הנפוצים ביותר הם דלקת כבד נגיפית B פעילה ושימוש לרעה באלכוהול, אי ספיקת לב ואלכוהוליזם כרוני. שילובים אחרים של גורמים אטיולוגיים אפשריים גם כן.
מחלת רנדו-אוסלר
מחלת רנדו-אוסלר (טלנגיאקטזיה דימומית תורשתית) היא גורם נדיר לשחמת הכבד, הנחשבת לביטוי ספציפי של מחלה זו ומתפתחת, ככל הנראה, כתוצאה מנחיתות מולדת של מערכת כלי הדם של הכבד ובקשר להתפתחות מפרצות עורקיות-ורידיות.
[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]
שחמת כבד קריפטוגנית
שחמת כבד מאטיולוגיה לא ידועה (קריפטוגנית) מתפתחת ב-12-40% מהמקרים. שחמת קריפטוגנית כוללת שחמת מרה ראשונית, שחמת כבד אצל ילדים בגילאי 6 חודשים עד 5 שנים בהודו ועוד.
גורמים נוספים עלולים גם הם לגרום לשחמת הכבד:
- תת תזונה.
- זיהומים. מלריה פלסמודיה אינה גורמת לשחמת. שחמת במלריה נובעת כנראה מתת תזונה או דלקת כבד נגיפית.
- עגבת יכולה לגרום לשחמת רק אצל יילודים.
- בסכיסטוזומיאזיס, ביצי הטפיל גורמות לרקמה סיבית לגדול באזורים הפורטליים. במדינות מסוימות, הסיבה האמיתית לשחמת הכבד בשילוב עם סכיסטוזומיאזיס עשויה להיות מחלה אחרת, כגון הפטיטיס C נגיפית.
- גרנולומטוזיס. גרנולומות מוקדיות, כמו אלו הנראות בברוסלוזיס, שחפת וסרקואידוזיס, חולפות עם התפתחות פיברוזיס, אך לא קיימות בלוטות רגנרטיביות.
- שחמת קריפטוגנית היא מונח קיבוצי לשחמת כבד שאטיולוגיה לא ידועה. שכיחותה משתנה בין מדינות; בבריטניה, שחמת קריפטוגנית מהווה 5-10% מכלל מקרי שחמת הכבד, בעוד שבמדינות עם שכיחות גבוהה יותר של אלכוהוליזם, כמו צרפת או אזורים תעשייתיים בארה"ב, שכיחותה נמוכה אף יותר. אבחנת שחמת קריפטוגנית תהפוך לפחות שכיחה ככל שיהיו זמינות בדיקות אבחון ספציפיות. פיתוח שיטות לגילוי HBsAg ונוגדנים לנגיף הפטיטיס C אפשר לקבוע שמקרים רבים של שחמת שנחשבו בעבר קריפטוגניים נגרמים על ידי הפטיטיס נגיפית. גילוי נוגדנים למיטוכונדריה ולשרירים חלקים, כמו גם ניתוח מעמיק יותר של שינויים היסטולוגיים בכבד, מאפשרים לייחס חלק ממקרים של שחמת קריפטוגנית לדלקת כבד כרונית אוטואימונית ול-PBC. אצל חלק מהחולים, שחמת כבד קריפטוגנית עשויה להיות מוסברת על ידי אלכוהוליזם, אותו הם מכחישים או שכחו לאורך השנים. עם זאת, אצל חלק מהחולים, יש לזהות את שחמת הכבד כקריפטוגנית.
פתוגנזה
ישנם הבדלים אינדיבידואליים בקצב התקדמות הפיברוזיס עם המעבר לשחמת, התמונה המורפולוגית של שחמת, למרות אותו גורם מזיק. הסיבות להבדלים אלה אינן ידועות.
בתגובה לפגיעה, מווסתי גדילה גורמים להיפרפלזיה הפטוצלולרית (התפתחות של בלוטות גדילה רגנרטיביות) וגדילה עורקית (אנגיוגנזה). בין מווסתי הגדילה, נבדלים ציטוקינים וגורמי גדילה בכבד (למשל, גורם גדילה אפיתליאלי, גורם גדילה הפטוציטים, גורם גדילה מתמיר אלפא, גורם נמק הגידול). אינסולין, גלוקגון ומאפייני זרימת הדם התוך-כבדיים הם גם גורמים המשפיעים על היווצרות בלוטות.
אנגיוגנזה גורמת להיווצרות כלי דם חדשים בתוך הרקמה הסיבית המקיפה את הצמתים; "גשרים" בין-וסקולריים אלה מחברים את כלי הדם של עורק הכבד ווריד הפורטלי לוורידים הכבדיים, ומשקמים את זרימת הדם התוך-כבדית. חיבורים וסקולריים אלה מספקים זרימת דם חוזרת בנפח נמוך יחסית ובלחץ גבוה, שאינה מסוגלת להכיל נפח דם כה גדול, ובכך מגדילה את לחץ הוריד הפורטלי. שינויים אלה בזרימת הדם בתוך הצמתים, יחד עם דחיסה של ורידי הכבד והצמתים הרגנרטיביים, תורמים להתפתחות יתר לחץ דם פורטלי.
שחמת הכבד עלולה לגרום לשאנט תוך-ריאתי מימין לשמאל וכשל אוורור/פרפוזיה, וכתוצאה מכך להיפוקסיה. אובדן הדרגתי של תפקודי כבד מוביל לאי ספיקת כבד ומיימת. קרצינומה הפטוצלולרית מסבכת לעיתים קרובות את שחמת הכבד, במיוחד שחמת הכבד עקב הפטיטיס B ו-C נגיפית כרונית, המוכרומטוזיס, מחלת כבד אלכוהולית, חסר באלפא-1-אנטיטריפסין ומחלת אגירת גליקוגן.
[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]
היסטופתולוגיה
במחלה זו, מתרחשות בו זמנית גם התחדשות נודולרית וגם פיברוזיס. נודולים לא מעוצבים לחלוטין, נודולים ללא פיברוזיס (היפרפלזיה רגנרטיבית נודולרית) ופיברוזיס מולד (כלומר, פיברוזיס נרחב ללא נודולים רגנרטיביים) אינם צירוזיס אמיתית. המחלה עשויה להיות מיקרונודולרית או מקרונודולרית. הגרסה המיקרונודולרית מאופיינת בגושים קטנים באופן אחיד (פחות מ-3 מ"מ קוטר) ובצרורות עבים וסדירות של רקמת חיבור. ככלל, לגושים חסרה מבנה אונתי; ורידי הכבד הסופיים (מרכזיים) ושלישיות הפורטל אינם מאורגנים. עם הזמן, מתפתח לעיתים קרובות גרסה מקרונודולרית, שבה הגושים בגדלים משתנים (מ-3 מ"מ עד 5 ס"מ קוטר) ומכילים מבנה אונתי תקין למדי של שלישיות הפורטל והוורידים המרכזיים. צרורות סיביים רחבים בעובי משתנה מקיפים את הגושים הגדולים. הרס הארכיטקטורה התקינה של הכבד מצביע על ריכוז של שלישיות פורטליות בתוך מיתרים סיביים. הגרסה המעורבת (שחמת כבד ביניים לא שלמה) משלבת אלמנטים של הווריאנטים המיקרונודולריים והמקרונודולריים.
הפתוגנזה של שחמת הכבד נקבעת על ידי מאפיינים אטיולוגיים, כמו גם על ידי מנגנון ההתקדמות העצמית של שחמת הכבד, המשותף לכל צורות המחלה.
שחמת כבד נגיפית מתפתחת כתוצאה מזיהום נגיפי מתמשך ומהתהליך החיסוני-דלקתי שנוצר כתוצאה מכך, מההשפעה הציטופתית (הפטוטוקסית) של נגיף הפטיטיס D ונגיף הפטיטיס C, והתפתחות תגובות אוטואימוניות.
בהתפתחות שחמת הכבד האוטואימונית, התפקיד העיקרי ממלאות תגובות אוטואימוניות, הגורמות לתהליך דלקתי חיסוני בולט עם נמק של רקמת הכבד.
בפתוגנזה של שחמת כבד אלכוהולית, התפקידים המובילים ממלאים נזק להפטוציטים על ידי אלכוהול ותוצר המטבולי שלו אצטאלדהיד, התפתחות של תהליך דלקתי אוטואימוני (בתגובה לשקיעת היאלין אלכוהולי בכבד) וגירוי של פיברוזיס בכבד תחת השפעת אלכוהול.
במקור של שחמת כבד (גודשת) של הכבד, חשובים הדברים הבאים: ירידה בתפוקת הלב, גודש ורידי רטרוגרדי, ירידה בלחץ הפרפוזיה של הדם הנכנס לכבד, התפתחות היפוקסיה של הפטוציטים, מה שמוביל לאטרופיה ונמק של הפטוציטים, בעיקר בחלק המרכזי של אונות הכבד.
בכל מקרי שחמת הכבד, המנגנון המרכזי בפתוגנזה הוא התקדמות עצמית של שחמת הכבד וגירוי היווצרות רקמת חיבור.
מנגנון ההתקדמות העצמית של שחמת הכבד הוא כדלקמן. הגורם המפעיל במורפוגנזה של שחמת הכבד הוא מוות של פרנכימה של הכבד. בשחמת כבד פוסט-נקרטית, מתרחש נמק מסיבי או תת-מסיבי של הפרנכימה. באתר של הפטוציטים המתים, שלד הרטיקולין קורס, נוצרת צלקת אורגנית. כלי הדם של מערכת הפורטל מתקרבים לווריד המרכזי. נוצרים תנאים למעבר דם מעורק הכבד ווריד הפורטל לווריד המרכזי, תוך עקיפת הסינוסואידים של אזורים סמוכים שלא פגועים בכבד. בתנאים רגילים, וריד הפורטל ועורק הכבד מזרים את דמם דרך הצלחת הטרמינלית לסינוסואידים הממוקמים בין קורות ההפטוציטים באונה, ולאחר מכן הדם נכנס לסינוסואידים לווריד המרכזי (הכבדי).
זרימת דם העוקפת את הסינוסואידים של אזורים לא פגועים בכבד מובילה לאיסכמיה שלהם ולאחר מכן לנמק. במהלך הנמק משתחררים חומרים המעוררים התחדשות כבד, ומתפתחים בלוטות התחדשות, אשר דוחסות את כלי הדם ותורמות לשיבוש נוסף של זרימת הדם בכבד.
תוצרי הפירוק של הפטוציטים מעוררים תגובה דלקתית, נוצרים חדירות דלקתיות, המתפשטות משדות הפורטל לחלקים המרכזיים של האונות ותורמות להתפתחות בלוק פוסט-סינוסואידי.
התהליך הדלקתי בשחמת הכבד מאופיין בפיברוזיס אינטנסיבי. נוצרות מחיצות של רקמת חיבור. הן מכילות אנסטומוזות כלי דם, מחברות את הוורידים המרכזיים ודרכי הפורטל, האונה מקוטעת לפסאודו-אונולות. בפסאודו-אונולות, היחס בין כלי הדם הפורטליים לווריד המרכזי משתנה, במרכז הפסאודו-אונולות, הווריד המרכזי אינו נמצא, ואין טריאדות פורטל לאורך הפריפריה. הפסאודו-אונולות מוקפות במחיצות של רקמת חיבור המכילות כלי דם המחברים את הוורידים המרכזיים לענפי הווריד הכבדי (שאנטים פורטו-קבאליים תוך-כבדיים). הדם נכנס ישירות למערכת הוורידים הכבדיים, עוקף את הפרנכימה של הפסאודו-אונולות, דבר הגורם לאיסכמיה ולנמק. זה מתאפשר גם על ידי דחיסה מכנית של כלי הדם הוורידיים של הכבד על ידי רקמת חיבור.
לצמתים ההתחדשות יש מערכת פורטלית חדשה משלהם, אנסטומוזות מתפתחות בין וריד הפורטל לעורק הכבד ווריד הכבד.
בפתוגנזה של כל סוגי שחמת הכבד, יש חשיבות רבה גם להפעלת חמצון שומנים, היווצרות רדיקלים חופשיים ופרוקסידים, אשר פוגעים בתאי כבד ותורמים לנמק שלהם.
בשנים האחרונות דווח על תפקידם של קילונים בפתוגנזה של שחמת הכבד. קילונים הם מעכבי מיטוזה ספציפיים לרקמה אך לא ספציפיים למין, השולטים בגדילת רקמות על ידי דיכוי חלוקת תאים. הם נמצאים בתאים של כל הרקמות. קילונים הם פפטידים או גליקופפטידים, ופעולתם מתבצעת על פי עקרון המשוב השלילי. ישנם שני סוגים של קילונים:
- כלונים מסוג I מונעים את המעבר של תאים המתכוננים להתחלק משלב G של מחזור התא לשלב S;
- כלונים מסוג II חוסמים את המעבר של תאים משלב G2 למיטוזה.
מחקרים מדעיים קבעו כי תמצית כבד של חולים עם שחמת כבד פעילה לא רק שאין לה השפעה מעכבת, אלא אף גורמת לגירוי משמעותי של הפעילות המיטוטית של הפטוציטים בכבד המתחדש. ממצא זה מצביע על כך ששאלונים מקדמים התפתחות של בלוטות התחדשות בשחמת הכבד.
[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ], [ 89 ], [ 90 ]
התפתחות שחמת הכבד
נמק גורם לשינויים מסוימים בכבד; החשובים שבהם הם קריסת אונות הכבד, היווצרות מפושטת של מחיצות סיביות והופעת קשרים רגנרטיביים. ללא קשר לאטיולוגיה של הנמק, התמונה ההיסטולוגית בבדיקת הכבד תמיד זהה. ייתכן שהנמק עצמו לא יתגלה עוד בנתיחה שלאחר המוות.
פיברוזיס מתפתח לאחר נמק הפטוציטים. לכן, לאחר דלקת כבד פורטלית, מופיעות מחיצות סיביות פורטופורטליות באזור 1. נמק מצטבר באזור 3 מוביל להתפתחות פיברוזיס פורטוסנטרל. פיברוזיס מוקדי מתפתח לאחר נמק מוקדי. צמתים רגנרטיביים נוצרים באזורים של מוות תאי, אשר משבשים את הארכיטקטורה התקינה של הכבד ומובילים להתפתחות שחמת.
הסינוסואידים נשמרים לאורך פריפריית קשרי ההתחדשות באזור המחיצות הפורטו-צנטרליות. אספקת הדם מווריד הפורטלי לרקמת הכבד המתפקדת, ובפרט לחלק המרכזי של קשרי הכבד (אזור 3), מופרעת, דבר שיכול לתרום להתקדמות שחמת הכבד גם לאחר ביטול הגורם לה. מטריצת קולגן פתולוגית נוצרת בחלל הדיסה, המונעת מטבוליזם תקין בין דם הסינוסואידים להפטוציטים.
פיברובלסטים מופיעים סביב תאי כבד מתים וצינורות תאים מתרבים. פיברוזיס (קולגניזציה) היא בתחילה הפיכה, אך לאחר היווצרות מחיצות באזור 1 ובאוניות שאינן מכילות תאים, היא הופכת לבלתי הפיכה. מיקום המחיצות הסיביות תלוי בסיבת שחמת הכבד. לדוגמה, בהמוכרומטוזיס, שקיעת ברזל גורמת לפיברוזיס של האזור הפורטלי, בעוד שבאלכוהוליזם, פיברוזיס של אזור 3 שולט.
בדרך כלל, מטריצת רקמת החיבור של הכבד מכילה קולגן מסוג IV, למינין, הפרן סולפט, פרוטאוגליקן ופיברונקטין. כל אלה נמצאים בקרום הבסיס. נזק לכבד גורם לעלייה במטריצה החוץ-תאית, המכילה קולגן מסוג I ו-III, היוצרים סיבים, כמו גם פרוטאוגליקנים, פיברונקטין, חומצה היאלורונית וגליקוקונג'וגטים אחרים של המטריצה.
היווצרות צלקת סיבית היא תוצאה של שכיחותם של תהליכי יצירת מטריצה חוץ-תאית על פני הרס שלה. אלו תהליכים מורכבים ורב-מרכיביים.
ייתכן שבעתיד, הבנה טובה יותר שלהם תאפשר פיתוח שיטות טיפול חדשות. פיברוזיס בשלבים המוקדמים של ההתפתחות היא תהליך הפיך; שחמת הכבד, המאופיינת בקשרים צולבים בין סיבי קולגן לבלוטות התחדשות, היא בלתי הפיכה.
תא הכוכבי הכבד (הנקרא גם ליפוציט, תא אוגר שומן, תא איטו או פריציט) הוא שחקן מפתח בפיברוגנזה. הוא ממוקם בחלל הדיסה בין תאי האנדותל לבין המשטח הפונה לסינוסואידים של הפטוציטים. תאים סביב כלי הדם דומים נמצאים בכליות וברקמות אחרות. במנוחה, תאי הכוכבי הכבד מכילים טיפות שומן המכילות ויטמין A; הן מכילות את עתודות הרטינואידים העיקריות של הגוף. התאים מבטאים דסמין, חלבון יוצר פילמנט המצוי ברקמת שריר.
נזק לכבד מפעיל תאי כוכב. הם מתרבים וגדלים, טיפות שומן המכילות רטינואידים נעלמות מהם, הרשת האנדופלסמית המחוספסת גדלה, וחלבון שריר חלק ספציפי, α-אקטין, מופיע. מספר הקולטנים לציטוקינים המגרים התפשטות ופיברוגנזה עולה. נכון לעכשיו, הגורמים המפעילים תאי כוכב נחקרו בצורה מועטה. ייתכן, לגורם גדילה טרנספורמטיבי-בטא (TGF-בטא), המופרש על ידי תאי קופפר, יש חשיבות מסוימת. בנוסף, גורמי הפעלה של תאי כוכב יכולים להיות מופרשים גם על ידי הפטוציטים, טרומבוציטים ולימפוציטים.
ציטוקינים הפועלים על תאים מופעלים יכולים לגרום להתרבות (למשל, גורם גדילה שמקורו בטסיות דם) ולעודד פיברוגנזה (למשל, TGF-beta). מספר גורמי גדילה וציטוקינים אחרים פועלים גם הם על תאי כוכב, כולל גורם גדילה פיברובלסטי, אינטרלוקין-1 (IL-1), גורם גדילה אפידרמלי (EGF) וגורם נמק גידולי-α (TNF-α). חלקם מופרשים על ידי תאי קופפר וכן על ידי תאי כוכב עצמם, ומספקים ויסות אוטוקריני. בנוסף, תאי כוכב מושפעים מאצטאלדהיד, הנוצר במהלך חילוף החומרים של אלכוהול, ומתוצרי חמצון שומנים הנוצרים כתוצאה מההשפעות המזיקות של אלכוהול או עודף ברזל. תרומבין מגרה את התפשטות תאי כוכב. נזק למטריצה החוץ-תאית על ידי תאי כוכב מקדם את הפעלתם.
תאי כוכב מופעלים (מיופיברובלסטים) רוכשים תכונות דמויות תאי שריר חלק ומסוגלים להתכווץ. הם מסנתזים אנדותלין-1, שיכול לגרום להתכווצותם. לפיכך, תאים אלה יכולים גם להשתתף בוויסות זרימת הדם.
גורם מוביל נוסף ביצירת רקמה סיבית הוא הרס חלבוני מטריצה. הוא מסופק על ידי מספר אנזימים הנקראים מטלופרוטאינאזות. ישנן 3 קבוצות עיקריות של אנזימים אלה: קולגנאזות, ג'לטינאזות וסטרומליזינים. קולגנאזות הורסות קולגן אינטרסטיציאלי (סוגים I, II ו-III), ג'לטינאזות - קולגן של קרומי הבסיס (סוג IV) וג'לטין. סטרומליזינים מסוגלים להרוס חלבונים רבים אחרים, כולל פרוטאוגליקנים, למינין, ג'לטינים ופיברונקטין. אנזימים אלה מסונתזים בעיקר בתאי קופפר ובתאי סטלטה מופעלים. פעילות המטלופרוטאינאזות מדוכאת על ידי מעכבי רקמות של מטלופרוטאינאזות (TIMPs). תאי סטלטה מופעלים מפרישים TIMP-1 ולכן ממלאים תפקיד מרכזי לא רק בסינתזה של רקמה סיבית, אלא גם בהרס המטריצה. נקבע כי במחלת כבד אלכוהולית בשלבים הפרה-ארוטיים והצירוטיים, תכולת ה-TIMP בדם עולה.
לאחר נזק לכבד, שינויים מוקדמים במטריצה בחלל Disse הופכים לחשובים מאוד - שקיעת קולגן מסוג I, III ו-V, המרכיבים את הסיבים, ופיברונקטין. סינוסואידים הופכים לנימים ("קפילריזציה"), חלונות האנדותל נעלמים, מה שמשבש את חילוף החומרים בין הפטוציטים לדם. הניסוי הראה כי היצרות של סינוסואידים מגבירה את ההתנגדות כלי הדם בכבד וגורמת ליתר לחץ דם פורטלי. התקדמות הפיברוזיס משבשת את ארכיטקטורת הכבד וגורמת להתפתחות שחמת ויתר לחץ דם פורטלי.
[ 91 ], [ 92 ], [ 93 ], [ 94 ]
ציטוקינים וגורמי גדילה בכבד
בנוסף למעורבותם בפיברוגנזה, ציטוקינים מבצעים פונקציות רבות נוספות. חלבונים אלה פועלים כמו הורמונים, מתאמים התמיינות תאים ושומרים או משחזרים הומאוסטזיס תקין. הם מספקים לא רק אינטראקציות בין-תאיות תוך-כבדיות, אלא גם את הקשר של הכבד עם איברים אחרים. ציטוקינים משתתפים בוויסות חילוף החומרים של חומצות אמינו, חלבונים, פחמימות, ליפידים ומינרלים. הם גם מקיימים אינטראקציה עם הורמונים קלאסיים כמו גלוקוקורטיקואידים. מכיוון שציטוקינים רבים, בנוסף להשפעות פרו-דלקתיות ספציפיות, פועלים כמו גורמי גדילה, ניסיונות להפריד בין ציטוקינים לגורמי גדילה נראים מלאכותיים במידה מסוימת.
בכבד, בעיקר בתאי קופפר, מיוצרים ציטוקינים מעודדי דלקת כגון TNF-α, IL-1 ו-IL-6. בנוסף, ציטוקינים בדם מושבתים בכבד, דבר שמחליש את פעולתם המערכתית. ייתכן שהפרעה בהפעלה זו בשחמת הכבד היא הגורם לחלק מההפרעות החיסוניות הנצפות במצב זה.
ציטוקינים נוצרים בהשתתפות מונוציטים ומקרופאגים המופעלים על ידי אנדוטוקסין המשתחרר במעי. אנדוטוקסמיה בשחמת הכבד נגרמת על ידי חדירות מוגברת של דופן המעי ודיכוי פעילותם של תאי קופפר, אשר סופגים אנדוטוקסין, מנטרלים ומסירים אותו. זה מוביל לייצור עודפי מונוקינים.
ציטוקינים אחראים לחלק מהביטויים הסיסטמיים של שחמת הכבד, כגון חום ואנורקסיה. TNF-α, IL-1 ואינטרפרון-α מגבירים את סינתזת חומצות השומן, וכתוצאה מכך מתפתחת מחלת כבד שומני.
ציטוקינים מדכאים התחדשות כבד. תחת השפעת IL-6, IL-1 ו-TNF-α, הכבד מתחיל לסנתז חלבונים בשלב אקוטי, כולל C-reactive protein, A-amyloid, הפטוגלובין, complement factor B ו-alpha1-antitrypsin.
ידוע שלכבד יש יכולת התחדשות גבוהה במיוחד גם לאחר נזק משמעותי, כמו דלקת כבד נגיפית או כתוצאה מכריתה שלו. התחדשות מתחילה באינטראקציה של גורמי גדילה עם קולטנים ספציפיים של קרומי התא.
גורם גדילה של הפטוציטים הוא הממריץ החזק ביותר של סינתזת DNA על ידי הפטוציטים בוגרים, והוא מתחיל את התחדשות הכבד לאחר פגיעה. עם זאת, ניתן לסנתז אותו לא רק על ידי תאי כבד (כולל תאי כוכב), אלא גם על ידי תאים של רקמות אחרות, כמו גם תאי גידול. הסינתזה שלו מווסתת על ידי גורמים רבים, כולל IL-1a, IL-1beta, TGF-beta וגלוקוקורטיקואידים. תחת השפעת TGF, גם הצמיחה של סוגים אחרים של תאים, כגון מלנוציטים ותאים המטופויאטיים, משופרת.
גורם גדילה אפידרמלי (EGF) נוצר בהפטוציטים במהלך התחדשות. קיים מספר רב של קולטני EGF על קרום ההפטוציטים; בנוסף, קולטנים נמצאים בגרעין ההפטוציטים. EGF נספג באופן הפעיל ביותר באזור 1, שם התחדשות מתרחשת באופן אינטנסיבי במיוחד.
לגורם גדילה טרנספורמטיבי a. (TGF-alpha) יש אזור שרשרת המהווה 30-40% מאורך המולקולה שלו שהוא הומולוגי ל-EGF ויכול להיקשר לקולטני EGF, ובכך לעודד התפשטות הפטוציטים.
גורם הגדילה המתמיר בטא 1 (TGF-beta1) הוא כנראה המעכב העיקרי של התפשטות תאי כבד; במהלך התחדשות הכבד, הוא מופרש בכמויות גדולות על ידי תאים שאינם פרנכימטיים. בניסויים על תרביות תאים, TGF-beta1 הפעיל השפעות ממריצות ומעכבות כאחד, שהיו תלויות באופי התאים ובתנאי הגידול שלהם.
ספיגת חומצות האמינו על ידי תרבית הפטוציטים עולה תחת השפעת EGF, ויורדת תחת השפעת TGF-beta.
השפעתם של כל גורמי הגדילה והציטוקינים מתממשת רק באינטראקציה זה עם זה; מנגנון האינטראקציה הזה מורכב, ונפח המידע אודותיו גדל במהירות.
[ 95 ]
ניטור פיברוגנזה
חלבונים ותוצרים מטבוליים ספציפיים משתתפים בחילוף החומרים של רקמת החיבור, אשר ניתן לקבוע את תכולתם עם כניסתם לפלזמה. למרבה הצער, הנתונים המתקבלים בדרך זו משקפים את פעילות הפיברוגנזה בגוף בכללותו, ולא בכבד.
במהלך הסינתזה של סיבי קולגן מסוג III ממולקולת הפרוקולגן, משתחרר פפטיד אמינו-טרמינלי של פרוקולגן מסוג III (P-III-P). לתכולתו בסרום אין ערך אבחוני, אך מאפשר ניטור של פיברוגנזה בכבד, בפרט בחולים עם אלכוהוליזם. במחלות כבד כרוניות, שחמת מרה ראשונית (PBC) והמוכרומטוזיס, רמה גבוהה של P-III-P עשויה לשקף דלקת ונמק ולא פיברוזיס. רמת פפטיד זה גבוהה אצל ילדים, נשים בהריון וחולים עם אי ספיקת כליות.
חומרים נוספים נחקרו גם הם: פרופפטיד של פרוקולגן מסוג IV, למינין, אונדולין, חומצה היאלורונית, TIMP-1 ואינטגרין-בטא 1. באופן כללי, גורמים אלה הם בעלי עניין מדעי ואין להם משמעות קלינית. באבחון פיברוזיס כבד ושחמת, מחקרים סרולוגיים אינם יכולים להחליף ביופסיה של הכבד.
[ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ]
פתוגנזה של יתר לחץ דם פורטלי
יתר לחץ דם פורטלי הוא התסמונת החשובה ביותר של שחמת הכבד ויש לה גזע מורכב.
המנגנונים העיקריים הבאים חשובים בהתפתחות יתר לחץ דם פורטלי:
- חסימה פוסט-סינוסואידלית של זרימת הדם בכבד (דחיסה של ענפי וריד הפורטל על ידי צמתים של הפטוציטים מתחדשים או גידולים של רקמה סיבית);
- פיברוזיס פריסינוסואידלי;
- נוכחות של אנסטומוזות עורקיות-ורידיות במחיצות רקמת החיבור התוך-אונתיות (העברת לחץ עורקי הכבד לווריד הפורטלי);
- חדירת פורטל ופיברוזיס;
- הגברת זרימת הדם לכבד.
שלושת הגורמים הראשונים מובילים לעלייה בלחץ התוך-סינוסואידלי ותורמים להתפתחות מיימת ואי ספיקת כבד.
שני המנגנונים האחרונים של יתר לחץ דם פורטלי אחראים לעלייה בלחץ הפרה-סינוסואידלי ולהתפתחות ביטויים חוץ-כבדיים של יתר לחץ דם פורטלי.
כתוצאה מיתר לחץ דם פורטלי, מתפתחים הביטויים הקליניים החשובים ביותר של שחמת הכבד - אנסטומוזות פורטו-קבאליות, מיימת, ספלנומגליה.
תוצאה משמעותית של התפתחות אנסטומוזות פורטו-קבאליות ועקיפת פרנכימה של הכבד היא כיבוי תפקודי חלקי שלה. בתורו, הדבר תורם להתפתחות בקטרמיה (תוצאה של כיבוי המערכת הרטיקולוהיסטיוציטית של הכבד, דיסבקטריוזיס ותפקוד לקוי של המעי), אנדוטוקסינמיה; חוסר פעילות מספקת של אלדוסטרון, אסטרוגנים והיסטמין; ירידה באספקה של חומרים הפטוטרופיים ( אינסולין, גלוקגון ) לכבד ותפקוד לקוי של הפטוציטים.
התוצאה החמורה והלא טובה ביותר מבחינה פרוגנוסטית של שאנטינג פורטו-קבאלי היא תרדמת אקסוגנית (פורטו-קבאלית).
[ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ]
פתוגנזה של אי ספיקה הפטוצלולרית
יחד עם יתר לחץ דם פורטלי, תסמונת אי ספיקה הפטוצלולרית היא הביטוי החשוב ביותר של שחמת הכבד והיא נגרמת מהסיבות הבאות:
- פעולה מתמשכת של הגורם הפתוגני (האטיולוגי) העיקרי ותהליכים אוטואימוניים;
- הפרעות המודינמיות בכבד (ניקוז דם מהכבד דרך אנסטומוזות פורטו-קבאליות, שאנטינג דם תוך-כבדי וירידה באספקת הדם לפרנכימה של הכבד, פגיעה במיקרו-סירקולציה התוך-אונית).
כתוצאה מהגורמים הנ"ל, מסת ההפטוציטים המתפקדים ופעילותם התפקודית יורדת, מה שמוביל להתפתחות של אי ספיקה הפטוצלולרית, שהביטוי החמור ביותר שלה הוא תרדמת כבד.
[ 110 ], [ 111 ], [ 112 ], [ 113 ], [ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ]
תסמינים שחמת הכבד
שחמת הכבד עשויה להיות אסימפטומטית במשך שנים רבות. לעתים קרובות, התסמינים הראשונים של שחמת הכבד אינם טיפוסיים (חולשה כללית, אנורקסיה, חולשה וירידה במשקל). הכבד בדרך כלל מוחש ויציב, עם קצה קהה, אך לעיתים הוא קטן וקשה למישוש. בלוטות הכבד בדרך כלל אינן ניתנות למישוש.
ככלל, תת תזונה יחד עם אנורקסיה ותזונה לקויה, והפרשה לא מספקת של מרה גורמות לספיגה לקויה של שומנים וויטמינים מסיסים בשומן. בדרך כלל, לחולים עם שחמת הכבד עקב מחלת כבד אלכוהולית יש מחסור באנזימי לבלב, התורם לספיגה לקויה.
אם קיימת כולסטזיס (למשל, בשחמת מרה ראשונית), עלולים להופיע צהבת, גירוד וקסנתלסמה. יתר לחץ דם פורטלי מסתבך מדימום במערכת העיכול מדליות בוושט ובקיבה, גסטרופתיה או טחורים דליות; ספלנומגליה והיפרספלנום; אנצפלופתיה פורטוסיסטמית ומיימת. בשלב הסופי של המחלה, עלולה להתפתח אי ספיקת כבד, מה שמוביל לקואגולופתיה, אולי תסמונת הפטורנלית, ולהתפתחות צהבת ואנצפלופתיה בכבד.
מאפיינים קליניים אחרים עשויים להצביע על מחלת כבד כרונית או שימוש לרעה כרונית באלכוהול, אך אינם אופייניים לשחמת הכבד: דלדול שרירים, אדמומיות כף היד, הגדלה של בלוטת הפרוטידס, ציפורניים לבנות, חוזה דופויטרן, אנגיומות עכביש (תקינות < 10), גינקומסטיה, נשירת שיער בבית השחי, ניוון אשכים ונוירופתיה פריפרית.
[ 118 ]
איפה זה כואב?
טפסים
הסיווג הבינלאומי של מחלות כבד כרוניות מפושטות (האגודה העולמית לחקר מחלות כבד, אקפולקו, 1974; ארגון הבריאות העולמי, 1978) מבחין בין הצורות המורפולוגיות הבאות של שחמת כבד: מיקרונודולרית, מקרונודולרית, מעורבת (מקרו-מיקרונודולרית) ומחיצה לא שלמה.
הקריטריון העיקרי לחלוקת שחמת הכבד הוא גודל הגושים.
בשחמת מיקרונודולרית, פני השטח של הכבד מיוצגים על ידי צמתים קטנים, בקוטר של כ-1-3 מ"מ, הממוקמים באופן קבוע ובעלי כמעט אותו גודל, מופרדים על ידי רשת דקה (כ-2 מ"מ רוחב) סדירה של רקמת צלקת. מבחינה מיקרוסקופית, אופיינית נוכחות של מחיצות רקמת חיבור דקות, ברוחב שווה בערך, החותכות את אונת הכבד לפסאודו-אונתיים נפרדים, כאשר פסאודו-אונתיים בגודל שווה בערך, ככלל, אינם מכילים דרכי פורטל וורידים בכבד.
הכבד בשחמת מיקרונודולר אינו מוגדל באופן משמעותי או בעל ממדים תקינים. צורה זו של שחמת אופיינית ביותר לאלכוהוליזם כרוני, חסימה של צינורות המרה, המוכרומטוזיס וגודש ורידי ממושך בכבד.
בשחמת מקרונודולרית, הכבד בדרך כלל מעוות בחדות. פני השטח שלו מיוצגים על ידי צמתים הממוקמים באופן לא סדיר בגדלים שונים (הרבה יותר מ-3 מ"מ, לפעמים עד 5 ס"מ בקוטר), המופרדים על ידי גדילים לא סדירים של רקמת חיבור ברוחב שונה. מבחינה מיקרוסקופית, שחמת מקרונודולרית של הכבד מאופיינת בפסאודו-אונולות בגדלים שונים; רשת לא סדירה של רקמת חיבור בצורת גדילים ברוחבים שונים, שלעתים קרובות מכילה שלוש או יותר שלשות פורטליות וורידים מרכזיים הממוקמים זה בזה.
שחמת מקרו-מיקרונודולרית מעורבת של הכבד משלבת מאפיינים של שחמת מיקרו ומקרונודולרית וברוב המקרים מייצגת שלב ביניים במעבר משחמת מיקרונודולרית לשחמת מקרונודולרית.
בדרך כלל, עם צורה מעורבת, מספר הצמתים הקטנים והגדולים כמעט שווה.
שחמת מחיצה לא שלמה מאופיינת בנוכחות מחיצות רקמת חיבור המנתחות את הפרנכימה ולעתים קרובות מסתיימות באופן עיוור, מבלי לחבר את שדה הפורטל לווריד המרכזי. קיימת התחדשות, אך היא מפושטת ולא נודולרית. מבחינה היסטולוגית, הדבר מתבטא בלוחות כבד דו-שכבתיים וריבוי פסאודו-דוקטולר של הפטוציטים ("היווצרות שושנה").
בנוסף, מבחינה מיקרוסקופית, נבדלות צורות מונו-לובולריות, רב-לובולריות ומונו-מולטי-לובולריות של שחמת כבד.
בדרך כלל, שחמת מיקרונודולרית של הכבד היא מונו-אונתית (גושים מיקרונודולריים מורכבים מחלק מאונה אחת); מקרונודולרית היא רב-אונתית (אונות שווא כוללות את שרידין של אונות רבות); מקרומיקרונודולרית היא מונו-מולטי-אונתית (מספר האונות החד-אונתיות והרב-אונתיות שווה בקירוב).
סיווג שחמת הכבד
אין סיווג אחד של שחמת הכבד. רוב המומחים סבורים כי ראוי לסווג את שחמת הכבד בהתאם לאטיולוגיה, מאפיינים מורפולוגיים, שלב יתר לחץ הדם הפורטלי ואי ספיקה הפטוצלולרית, פעילות התהליך הדלקתי ושינוי מהלך המחלה.
אבחון שחמת הכבד
שחמת כבד מאובחנת כאשר מתגלים מספר בלוטות בכבד בשילוב עם פיברוזיס. ניתן לעשות זאת באמצעות הדמיה ישירה, למשל, באמצעות לפרוטומיה או לפרוסקופיה. עם זאת, לא מומלץ לבצע לפרוטומיה במיוחד לאבחון שחמת, מכיוון שהיא עלולה לגרום לאי ספיקת כבד גם עם תפקוד כבד מפוצה.
במהלך לפרוסקופיה, נראים גושים על פני הכבד, אשר ניתן לבצע מהם ביופסיה ממוקדת.
סינטיגרפיה מגלה ספיגה מופחתת של חומרים רדיותרפיים, פיזור לא אחיד וספיגה על ידי הטחול ומח העצם. בלוטות העצם אינן נראות.
בבדיקת אולטרסאונד (אולטרסאונד של הכבד), סימני שחמת הכבד הם צפיפות לא אחידה של רקמת הכבד ואזורים עם אקוגניות מוגברת. האונה הזנבית מוגדלת. עם זאת, נתוני אולטרסאונד אינם מאפשרים אבחון שחמת הכבד עד להופעת מיימת. בלוטות התחדשות עשויות להידמות לנגעים מוקדיים בכבד. יש צורך בתצפית דינמית או בקביעת רמת אלפא-פטופרוטאין כדי לשלול את אופיים הממאיר.
אבחון שחמת הכבד וסיבוכיה באמצעות טומוגרפיה ממוחשבת (CT) הוא חסכוני. CT בטני מאפשר להעריך את גודל הכבד ולחשוף את חוסר האחידות של פני השטח שלו הנגרמת על ידי בלוטות. סריקות CT אינן יכולות להבחין בין בלוטות רגנרטיביות לשאר רקמת הכבד. סריקות CT יכולות לזהות חדירת שומן, צפיפות מוגברת של רקמת הכבד הנגרמת על ידי שקיעת ברזל, ונגעים תופסים מקום. לאחר מתן תוך ורידי של חומר ניגוד, ניתן לראות את ורידי הפורטל והכבד, כמו גם כלי דם צדדיים וטחול מוגדל - סימנים אמינים ליתר לחץ דם פורטלי. זיהוי כלי דם צדדיים גדולים, הממוקמים בדרך כלל סביב הטחול או הוושט, משמש כמידע נוסף לסימנים הקליניים של אנצפלופתיה פורטוסיסטמית כרונית. ניתן לזהות מיימת. אם יש אבנים בכיס המרה או בצינור המרה המשותף, ניתן לראות את צלליהם בסריקות CT. סריקות CT הן שיטה יעילה לניטור מהלך שחמת הכבד. ניתן לבצע ביופסיה ממוקדת של כבד מונחית CT עם סיכון מינימלי.
אבחון שחמת הכבד מביופסיה עשוי להיות קשה. צביעת רטיוקולין וקולגן עשויה לחשוף שוליים של רקמה סיבית סביב הגושים.
היעדר דרכי פורטל, שיבוש דפוס כלי הדם, גילוי ענפים של עורק הכבד שאינם מלווים בענפים של וריד הפורטל, נוכחות של בלוטות עם מחיצות סיביות, הטרוגניות בגודל ובמראה של הפטוציטים באזורים שונים, ועיבוי של קורות הכבד הן בעלות משמעות אבחנתית.
[ 124 ]
הערכת תפקודי כבד
אי ספיקת כבד מתבטאת בצהבת, מיימת, אנצפלופתיה, רמות נמוכותשל אלבומין בסרום וחסר בפרותרומבין שלא ניתן לתקן על ידי מתן ויטמין K.
יתר לחץ דם פורטלי מאובחן על סמך טחול ודליות של הוושט, כמו גם לחץ מוגבר בווריד הפורטלי, אשר ניתן לאתר בשיטות מחקר מודרניות.
ניטור דינמי של התמונה הקלינית וההיסטולוגית, כמו גם אינדיקטורים ביוכימיים של תפקודי כבד, מאפשר לנו להעריך את מהלך שחמת הכבד, שיכולה להיות פרוגרסיבית, רגרסיבית או יציבה.
[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ]
דוגמאות לניסוח אבחון של שחמת כבד
יש לנסח את האבחנה עבור כל מטופל תוך ציון האטיולוגיה, השינויים המורפולוגיים ותפקודי הכבד. דוגמאות לאבחנות קליניות מפורטות ניתנות להלן.
- שחמת נודולרית גדולה ומתקדמת כתוצאה מהפטיטיס B עם אי ספיקה הפטוצלולרית ויתר לחץ דם פורטלי.
- צירוזיס אלכוהולית רגרסיבית קטנה-נודולרית עם אי ספיקה הפטוצלולרית וסימנים מינימליים של יתר לחץ דם פורטלי.
- צירוזיס פרוגרסיבית מעורבת של נודולרים קטנים וגדולים עקב היצרות בילארית עם אי ספיקה קלה של תאי כבד ויתר לחץ דם פורטלי.
[ 129 ], [ 130 ], [ 131 ], [ 132 ], [ 133 ]
נתונים מעבדתיים ואינסטרומנטליים על שחמת הכבד
- ספירת דם מלאה: אנמיה (בדרך כלל עם שחמת כבד לא מפוצה), עם התפתחות תסמונת היפרספלניזם - פנציטופניה; בתקופת החמרה של שחמת - לויקוציטוזיס (ייתכן שינוי בנוסחת הלויקוציטים שמאלה), עלייה ב- ESR.
- ניתוח שתן כללי: בשלב הפעיל של המחלה, כמו גם עם התפתחות תסמונת הכבד - חלבון בשתן, גליל בשתן, מיקרוהמטוריה.
- ביוכימיה של הדם: שינויים בולטים יותר בשלבים הפעילים והלא מפוצים של שחמת הכבד, כמו גם עם התפתחות אי ספיקה הפטוצלולרית. היפרבילירובינמיה עם עלייה בשברים מצומדים ולא מצומדים של בילירובין; היפואלבומינמיה, היפר אלפא2 ו-y-גלובולינמיה; ערכי תימול גבוהים וערכי סובלימט נמוכים בבדיקת תימול; היפופרותרומבינמיה; ירידה ברמותאוריאה וכולסטרול; פעילות גבוהה של אלנין אמינוטרנספראז, y-גלוטמיל טרנספפטידאז ואנזימי כבד ספציפיים לאיברים: אלדולאז פרוקטוז-1-פוספט, ארגינאז, נוקלאוטידאז, אורניתין קרבמוילטרנספראז; עם שחמת כבד פעילה, ביטויים ביוכימיים של התהליך הדלקתי בולטים - תכולת ההפטוגלובין, הפיברין, חומצות סיאליות, סרומוקואידים בדם עולה; תכולת הפפטיד פרוקולגן-III, חומר מקדים לקולגן, עולה, דבר המצביע על חומרת היווצרות רקמת החיבור בכבד (בדרך כלל, תכולת הפפטיד פרוקולגן-III האמינוטרמינלי נעה בין 5 ל-12 ננוגרם/מ"ל).
- בדיקת דם אימונולוגית: ירידה בכמות ובפעילות של מדכאי לימפוציטים מסוג T, עלייה ברמות אימונוגלובולינים, רגישות יתר של לימפוציטים מסוג T לליפופרוטאין ספציפי לכבד. שינויים אלה בולטים יותר בשלב הפעיל של שחמת הכבד.
- אולטרסאונד של הכבד: בשלבים המוקדמים של שחמת הכבד, מתגלה הפטומגליה, פרנכימה של הכבד הומוגנית, לעיתים היפר-אקואית. ככל שהמחלה מתקדמת, עם שחמת כבד מיקרונודולארית, מופיעה עלייה הומוגנית באקוגניות של הפרנכימה. עם שחמת מקרונודולארית, פרנכימה של הכבד הטרוגנית, מתגלים צמתים התחדשותיים בעלי צפיפות מוגברת, בדרך כלל בקוטר של פחות מ-2 ס"מ, אי סדירות של קווי המתאר של הכבד אפשרית עקב צמתים התחדשותיים. AI Shatikhin ו-IV Makolkin (1983) מציעים שתכלילים של הד בקוטר של עד 1 ס"מ יסווגו כקטנים-מוקדיים, ויותר מ-1 ס"מ - כהטרוגניות אקוסטית גדול-מוקדית. במקרה זה, אי פוריות קטנה-מוקדית מתאימה לעתים קרובות יותר לשחמת מיקרונודולארית של הכבד, גדול-מוקדי - לשחמת מקרונודולארית, ונוכחות הטרוגניות של שני הגדלים - לשחמת מקרו-מיקרונודולארית מעורבת של הכבד. ככל שהפיברוזיס מתקדם, גודל האונה הימנית של הכבד יורד, והאונות השמאלית והקאודטית גדלות. בשלב הסופי של שחמת הכבד, גודל הכבד יכול להיות מופחת משמעותית. כמו כן מתגלים טחול מוגדל וביטויים של יתר לחץ דם פורטלי.
- לפרוסקופיה. שחמת מקרונודולרית של הכבד מתאפיינת בתמונה האופיינית הבאה - נקבעים צמתים גדולים (בקוטר של יותר מ-3 מ"מ) בעלי צורה עגולה או לא סדירה; נסיגות עמוקות של רקמת חיבור צלקתית בצבע אפור-לבן בין הצמתים; צמתים חדשים שנוצרו הם אדומים בוהקים, ואלו שנוצרו קודם לכן הם חומים. שחמת מיקרונודולרית של הכבד מאופיינת בעיוות קל של הכבד. לכבד יש צבע אדום בוהק או אפרפר-ורוד, נקבעים גושים בקוטר של לא יותר מ-0.3 ס"מ. במקרים מסוימים, גושים של התחדשות אינם נראים, רק עיבוי של קפסולת הכבד מתרחש.
- ביופסיה של כבד. שחמת כבד מיקרונודולרית מאופיינת במחיצות רקמת חיבור דקות ברוחב שווה, המחלקות את אונת הכבד לפסאודו-אונתיים נפרדים בגודל שווה בקירוב. הפסאודו-אונתיים מכילים רק לעיתים רחוקות דרכי פורטל וורידים כבדיים. כל אונה או רובם מעורבים בתהליך. גושים של התחדשות אינם עולים על 3 מ"מ. שחמת כבד מקרונודולרית מאופיינת בפסאודו-אונתיים בגדלים משתנים, רשת לא סדירה של רקמת חיבור בצורת גדילים ברוחב משתנה, אשר לעתים קרובות מכילים שלישיות פורטליות וורידים מרכזיים הממוקמים זה בזה. שחמת כבד מקרומיקרונודולרית מעורבת משלבת מאפיינים של שחמת מיקרו ומקרונודולרית.
שחמת מחיצת לא שלמה מאופיינת בביטויים הבאים:
- מחיצות רקמת חיבור המנתחות את הפרנכימה (לעתים קרובות מסתיימות בעיוורון, מבלי לחבר את שדה הפורטל לווריד המרכזי);
- גושים רגנרטיביים אינם נראים לעין;
- התחדשות הופכת מפושטת באופייה ומתבטאת בצורה של לוחות כבד דו-שוריים והתפשטות פסאודו-דוקטולרית של הפטוציטים.
- סריקת רדיואיזוטופית מגלה הפטומגליה, שינויים מפושטים בכבד, ספלנומגליה. הפטוגרפיה רדיואיזוטופית מגלה ירידה בתפקוד ההפרשה-הפרשה של הכבד.
- בשחמת הכבד הנגיפית, נמצאים סמנים של נגיפי הפטיטיס B, C ו-D בסרום הדם.
- בדיקת FEGDS וצילום רנטגן של הוושט והקיבה מגלים דליות של הוושט והקיבה, דלקת קיבה כרונית, ובחלק מהחולים, כיב קיבה או כיב תריסריון.
[ 134 ], [ 135 ], [ 136 ], [ 137 ]
קשרים קליניים ומורפולוגיים
- מאפיינים תזונתיים. בשחמת הכבד, עתודות השומן ומסת השריר פוחתות לעיתים קרובות, במיוחד אצל אלכוהוליסטים ואצל חולים השייכים לקבוצת הילד C. ניוון שרירים נגרם על ידי ירידה בסינתזת החלבון בשרירים, הקשורה להפרה של חילוף החומרים של החלבון בגוף בכללותו. ככל שהמחלה מתקדמת, הוצאות האנרגיה של הגוף במנוחה עולות. דפוס זה נמשך גם לאחר השתלת כבד אם לחולה יש תזונה לקויה.
חולים עם שחמת הכבד עלולים לסבול מפגיעה בטעם ובריח. חוסר תשומת לב מספקת מצד חולים (במיוחד אלו הסובלים מאלכוהוליזם) למצב חלל הפה ולהיגיינה שלו מוביל לנזק תכוף לשיניים ולפריודונטיום, אם כי שחמת הכבד עצמה אינה גורמת למחלות כאלה.
- תסמיני עיניים: לחולים עם שחמת כבד יש שכיחות גבוהה יותר של נסיגת עפעפיים ופיגור עפעף עליון בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.
אין סימנים למחלת בלוטת התריס. רמת התירוקסין החופשי בסרום תקינה.
- הגדלה של בלוטות הרוק הפרוטידיות וחוטך דופויטרן עלולים להתרחש גם בשחמת אלכוהולית.
- מועדונים ואוסטאוארתרופתיה היפרטרופית עלולות לסבך את שחמת הכבד, במיוחד שחמת המרה. הן עלולות להיגרם על ידי קרישי טסיות דם שעוברים בקלות דרך שאנטים עורקיים-ורידיים ריאתיים אל מחזור הדם ההיקפי וסותמים נימים, תוך שחרור גורם גדילה שמקורו בטסיות דם.
- התכווצויות שרירים מתפתחות בתדירות גבוהה משמעותית בשחמת הכבד מאשר אצל אנשים עם כבד בריא. שכיחותן מתואמת עם נוכחות מיימת, לחץ דם ממוצע נמוך ופעילות רנין בפלזמה. התכווצויות שרירים מטופלות לעיתים קרובות בהצלחה באמצעות כינין סולפט דרך הפה. ניתן להשיג עלייה בנפח הדם האפקטיבי במחזור הדם על ידי עירויים שבועיים של אלבומין אנושי.
- סטיאטוריאה שכיחה גם בהיעדר דלקת לבלב או אלכוהוליזם. היא עלולה להיגרם כתוצאה מהפרשה מופחתת של חומצות מרה על ידי הכבד.
- ספלנומגליה ותאי ורידים מורחבים בדופן הבטן הקדמית מצביעים בדרך כלל על נוכחות של יתר לחץ דם פורטלי.
- בקעים בדופן הבטן עם מיימת שכיחים. אין לטפל בהם באופן רדיקלי אלא אם כן הם מסכני חיים או אם המיימת אינה מפוצה כראוי.
- תסמינים במערכת העיכול. דליות ורידים מתגלות באנדוסקופיה. במחקר שנערך על 324 חולים עם שחמת כבד, נמצאו כיבים פפטיים ב-11%. כיבים התפתחו בתדירות גבוהה אף יותר אצל נשאים של HBsAg. ב-70% מהמקרים, הם היו אסימפטומטיים. כיבים התפתחו בתדירות גבוהה יותר בתריסריון מאשר בקיבה, החלימו לאט יותר וחזרו בתדירות גבוהה יותר מאשר אצל חולים ללא שחמת.
דיסבקטריוזיס של המעי הדק בשחמת אלכוהולית מתפתחת ב-30% מהמקרים, לעתים קרובות יותר בנוכחות מאשר בהיעדר מיימת (37% לעומת 5%).
- סרטן ראשוני בכבד הוא סיבוך שכיח של כל צורות שחמת הכבד, למעט שחמת מרה וקרדיוגנית. נהוג לחשוב שגרורות של גידולים לכבד הן נדירות, מכיוון שגידולים חוץ-כבדיים מתפתחים לעיתים רחוקות בשחמת הכבד. עם זאת, כאשר משווים את שכיחות גידולי הכבד הגרורתיים בחולים עם ובלי שחמת הכבד, נמצא כי נוכחות שחמת הכבד אינה משפיעה עליה.
- אבני מרה. בדיקת אולטרסאונד של חולים עם מחלת כבד כרונית גילתה אבני מרה (בדרך כלל פיגמנטיות) ב-18.59% מהגברים וב-31.2% מהנשים, נתון שכיח פי 4-5 מאשר באוכלוסייה. נוכחות אבנים אינה משפיעה על ההישרדות. יחס נמוך של חומצות מרה לבילירובין לא מצומד ורמה גבוהה מאוד של בילירובין חד-מצומד במרה גורמים להתפתחות אבני פיגמנט. במחלת אבני מרה לא מסובכת, יש להימנע מטיפול כירורגי, שכן הסיכון לניתוח גבוה מאוד.
- דלקת לבלב כרונית חוזרת והסתיידות הלבלב שכיחים במחלת כבד אלכוהולית.
- נזק למערכת הלב וכלי הדם. בחולים עם שחמת הכבד, טרשת עורקים של העורקים הכליליים ואבי העורקים מתפתחת בתדירות נמוכה יותר מאשר באוכלוסייה הכללית. אוטם שריר הלב מתרחש כמעט פי 4 פחות בתדירות בחולים עם שחמת הכבד מאשר באנשים ללא שחמת. בשחמת הכבד, תפוקת הלב וקצב הלב עולים, בעוד שהתנגדות כלי הדם ההיקפיים הכוללת ולחץ הדם העורקי יורדים. במהלך מבחן מאמץ, הערכים המקסימליים של קצב הלב ותפוקת הלב אינם מגיעים לערכים הצפויים, ונצפו סימנים של תפקוד לקוי של מערכת העצבים האוטונומית. עקב ירידה בטונוס כלי הדם, תגובת מערכת הדם והכליות לעלייה בנפח הדם במחזור הדם אינה באה לידי ביטוי מספיק. זה נובע בין היתר מירידה ברגישות לקטכולאמינים ועלייה בסינתזה של תחמוצת החנקן בדופן כלי הדם. בחולים עם שחמת הכבד, השייכים לקבוצת C של הילד, תכולת תחמוצת החנקן באוויר הננשף גבוהה פי 2 מאשר באנשים בריאים.
- נזק לכליות. בכל צורות שחמת הכבד, זרימת הדם בכליות נפגעת. בפרט, אספקת הדם לקליפת המוח נפגעת, מה שתורם להתפתחות תסמונת הכבד. לחץ דם עורקי והלם הנצפים בשלב הסופי של שחמת הכבד גורמים לאי ספיקת כליות חריפה.
בפקעיות הגלומרוליות, יש עיבוי של המזנגיום, ובמידה פחותה, של דפנות הנימים (גלומרולוסקלרוזיס שחמתית). משקעי IgA נמצאים לעיתים קרובות במזנגיום, במיוחד באלכוהוליזם. שינויים אלה מתרחשים בדרך כלל באופן סמוי, אך לעיתים יכולים להיות מלווים בתגובה פרוליפרטיבית ובביטויים קליניים של אי ספיקת גלומרולורול. קריוגלובולינמיה וגלומרולונפריטיס ממברנופרוליפרטיבית מתפתחות על רקע הפטיטיס C כרונית.
- סיבוכים זיהומיים. בשחמת הכבד, הפעילות הפגוציטית של תאי המערכת הרטיקולואנדותלית פוחתת, הנובעת בין היתר משאנטינג פורטוסיסטמי של דם. כתוצאה מכך, מתפתחים לעיתים קרובות זיהומים חיידקיים (בדרך כלל הנגרמים על ידי מיקרופלורת מעיים). סיבוכים אלה נצפים מדי שנה ב-4.5% מהחולים עם שחמת הכבד.
אלח דם נצפית לעיתים קרובות בשלב הסופי של שחמת הכבד; יש לשלול אותה בכל המקרים של חום והידרדרות במצבו של המטופל. לעיתים קרובות לא ניתן לאבחן אלח דם בזמן. אין לשכוח את האפשרות של דלקת הצפק חיידקית ספונטנית. אינדיקטור רגיש לזיהום במהלך אשפוז של חולים עם שחמת כבד לא מפוצה יכול להיות רמת IL-6 בפלזמה (מעל 200 פיקוגרם/מ"ל).
שכיחות שחפת בחולים עם שחמת הכבד ירדה, אך דלקת הצפק השחפתית עדיין מתרחשת ולעתים קרובות נותרת בלתי מזוהה. כמו כן, צוין כי זיהומים בדרכי הנשימה בחולים עם שחמת הכבד הפכו קלים יותר.
- מטבוליזם של תרופות. ביופסיה של הכבד מגלה ירידה במטבוליזם של תרופות עקב ירידה במספר ההפטוציטים המתפקדים. הפעילות המטבולית של ההפטוציטים הנותרים אינה מופחתת.
[ 138 ], [ 139 ], [ 140 ], [ 141 ], [ 142 ], [ 143 ], [ 144 ], [ 145 ]
אנטיגנים היסטוקומפטביליים (HLA)
אנטיגן HLA-B8 מזוהה ב-60% מחולות הפטיטיס כרונית שאין להן HBsAg. לרוב מדובר בנשים מתחת לגיל 40, שעבורן טיפול בקורטיקוסטרואידים מאפשר השגת רמיסיה. בדיקות סרולוגיות מגלות נוגדנים לא ספציפיים ורמה גבוהה של y-גלובולינים. בפטיטיס כרונית חיובית ל-HBsAg, אנטיגן HLA-B8 מזוהה בתדירות האופיינית לאוכלוסייה הכללית. לעתים קרובות אף יותר, בחולים עם הפטיטיס כרונית שלילית ל-HBsAg, נמצא אנטיגן Dw3 מסוג II של מערכת HLA.
במחלת כבד אלכוהולית, ישנם הבדלים בתדירות גילוי אנטיגני HLA בהתאם לאזור.
נמצא קשר בין המוכרומטוזיס אידיופטית לבין האנטיגנים A3, B7 ו-B14 של מערכת HLA. נוכחות קשר גנטי עם האנטיגנים A ו-B של HLA מאפשרת לזהות סיכון גבוה למחלה באחיו ואחיותיו של החולה.
נתונים על הקשר בין שחמת מרה ראשונית של הכבד לאנטיגנים מסוג II של מערכת HLA סותרים.
[ 146 ], [ 147 ], [ 148 ], [ 149 ], [ 150 ], [ 151 ], [ 152 ], [ 153 ], [ 154 ], [ 155 ], [ 156 ]
היפרגלובולינמיה
מחלת כבד כרונית מלווה בעלייה ברמת הגלובולינים, במיוחד y-גלובולינים, בסרום. אלקטרופורזה מגלה בדרך כלל אופי רב-שבטי של היפר-y-גלובולינמיה, אם כי במקרים נדירים היא עשויה להיות חד-שבטית. העלייה ברמת y-גלובולינים מוסברת בחלקה על ידי עלייה ברמת נוגדנים עצמיים ברקמות, למשל, לשרירים חלקים. הסיבה העיקרית היא שיבוש בסילוק אנטיגנים במעיים על ידי הכבד הפגוע. בשחמת הכבד, רמת הנוגדנים לאנטיגנים המיוצרים במערכת העיכול, במיוחד לאנטיגנים של אשריכיה קולי, עולה בסרום. אנטיגנים אלה עוקפים את הכבד, עוברים דרך אנסטומוזות פורטו-סיסטמיות או דרך שאנטים תוך-כבדיים הנוצרים סביב צמתים בכבד. כאשר הם נכנסים למחזור הדם הסיסטמי, הם מגרים את ייצור הנוגדנים, במיוחד בטחול. אנדוטוקסמיה סיסטמית יכולה להתפתח באופן דומה. בנוסף, IgA והקומפלקסים שלהם עם אנטיגנים יכולים להיכנס למחזור הדם הסיסטמי. במחלות כבד כרוניות, פעילותם של מדכאי T, המדכאים לימפוציטים מסוג B, פוחתת, מה שתורם לעלייה בייצור נוגדנים.
[ 157 ], [ 158 ], [ 159 ], [ 160 ], [ 161 ], [ 162 ], [ 163 ], [ 164 ], [ 165 ]
ערך אבחוני של ביופסיה של הכבד
ביופסיה באמצעות ניקוב יכולה למלא תפקיד מפתח בקביעת האטיולוגיה של שחמת הכבד ובקביעת פעילותה. אם ישנן התוויות נגד לביופסיה (לדוגמה, מיימת או הפרעת קרישת דם), יש לבצעה דרך הווריד הגולגולרי. כדי להעריך את התקדמות המחלה, מומלץ לבצע ביופסיה דינמית.
כדי להשיג דגימות גדולות מספיק של רקמת כבד ולמנוע נזק לאיברים אחרים (במיוחד כיס המרה) בשחמת הכבד, מומלץ לבצע ביופסיה ממוקדת באמצעות מחט חדה תחת פיקוח חזותי במהלך אולטרסאונד או CT.
למי לפנות?
יַחַס שחמת הכבד
באופן כללי, הטיפול בשחמת הכבד הוא סימפטומטי וכולל סילוק חומרים מזיקים, תזונה טיפולית (כולל ויטמינים נוספים) וטיפול בביטויים ובסיבוכים העיקריים. יש להימנע מאלכוהול ותרופות הפטוטוקסיות. יש להפחית את מינוני התרופות שעוברות מטבוליזם בכבד.
חולים עם דליות בוושט ובקיבה זקוקים לטיפול מתאים כדי למנוע דימום. תוצאה חיובית של טיפול עשויה להאט את התקדמות הפיברוזיס בכבד. יש לבצע השתלת כבד באי ספיקת כבד בשלב סופי אצל מועמדים מתאימים.
חלק מהחולים ממשיכים לצרוך אלכוהול לרעה. רופאים צריכים להיות מוכנים להתפתחות תסמונת גמילה במהלך אשפוז.
שחמת כבד מפוצה דורשת ניטור דינמי לגילוי בזמן של כשל תאי כבד. טיפול בשחמת כבד יעיל רק אם מקפידים על תזונה מאוזנת והימנעות מצריכת אלכוהול.
אם המטופל אינו מותש, מספיק ליטול 1 גרם חלבון לכל 1 ק"ג משקל גוף. אין לרשום בנוסף מתיונין או מגוון רחב של מגנים על הכבד. סירוב לחמאה ושומנים אחרים, ביצים, קפה ושוקולד אינו בעל ערך טיפולי.
בשחמת יציבה, אין צורך להמליץ על צריכה נוספת של חומצות אמינו מסועפות שרשרת. בדיסטרופיה חמורה, כדאי להשלים את התזונה הרגילה עם צריכה תכופה ולא מתוכננת של מנות קטנות של מזון. הזנה אנטרלית מלאה במשך 3 שבועות מלווה בעלייה ברמת האלבומין ובשיפור במדד הפרוגנוסטי שנקבע על ידי מערכת הקריטריונים של הילד.
בהתפתחות של אי ספיקה הפטוצלולרית, המלווה בבצקת ומיימת, מומלץ להגביל את צריכת הנתרן עם מזון ולרשום תרופות משתנות; אם מתרחשת אנצפלופתיה, יש צורך להגביל את צריכת החלבון ולרשום לקטולוז או לקטיטול.
יתר לחץ דם פורטלי עשוי לדרוש טיפול מיוחד.
תרופות למניעת פיברוזיס בכבד
אחת המטרות בטיפול בשחמת הכבד היא חסימת סינתזת קולגן.
הפרשת פרו-קולגן דורשת פילמור של מיקרוטובולים. תהליך זה יכול להיחסם על ידי תרופות המשבשות קומפלקסים של מיקרוטובולים, כגון קולכיצין. קולכיצין במינון של 1 מ"ג/יום במשך 5 ימים בשבוע הוכח כמגביר את ההישרדות. עם זאת, במחקר זה, לחולים שטופלו בקולכיצין בתחילה היו רמות אלבומין גבוהות יותר בסרום בהשוואה לקבוצת הביקורת; בנוסף, החולים היו פחות היענים לטיפול, ורבים מהם אובדו למעקב במעקב ארוך טווח. המחקר אינו חד משמעי מספיק כדי להמליץ על שימוש ארוך טווח בקולכיצין בשחמת הכבד. עם זאת, התרופה בטוחה יחסית, כאשר שלשול היא תופעת הלוואי היחידה שדווחה.
קורטיקוסטרואידים, יחד עם פעולתם האנטי-דלקתית, מעכבים פרופיל הידרוקסילאז. הם מדכאים סינתזת קולגן, אך גם מעכבים פרוקולגנאז. הם משמשים לטיפול בדלקת כבד כרונית אוטואימונית.
מספר תרופות הוצעו לטיפול בפיברוזיס בכבד, כגון γ-אינטרפרון ומעכבי פרופיל הידרוקסילאז אחרים, כגון HOE 077. לא נערכו מחקרים קליניים על יעילותן.
צפויה הופעתן של תרופות המפעילות פרוטאזות חוץ-תאיות ומבטיחות את פירוק הקולגן. בעתיד, ייתכן שיפותח הטיפול החדש ביותר לשחמת הכבד - ריפוי גנטי, המאפשר חסימה ישירה של הסינתזה של חלבוני רקמת חיבור.
טיפול כירורגי של שחמת הכבד
בשחמת הכבד, כל ניתוח מלווה בסיכון גבוה לסיבוכים ומוות. שיעור התמותה הניתוחית בשחמת ללא דימום הוא 30%, ו-30% מהחולים ששורדים מפתחים סיבוכים. בקבוצות של חולים A, B ו-C לפי Child, שיעור התמותה הניתוחית הוא 10, 31 ו-76%, בהתאמה. הפרוגנוזה שלילית במיוחד לאחר ניתוחים בצינורות המרה, במחלת כיב פפטי ולאחר כריתת המעי הגס. גורמים פרוגנוסטיים שליליים כוללים רמות נמוכות של אלבומין בסרום, זיהומים נלווים ועלייה בזמן פרותרומבין.
אם מטופל מתוכנן לעבור השתלת כבד, הוא לא אמור לעבור ניתוח במערכת העיכול העליונה, מכיוון שזה מקשה על ההשתלה.
מתוארים כריתות סגמנטליות מוצלחות של קרצינומות הפטוצלולריות קטנות הנוצרות בכבד במהלך שחמת הכבד.
[ 175 ], [ 176 ], [ 177 ], [ 178 ], [ 179 ], [ 180 ], [ 181 ]
הנחיות קליניות לטיפול בשחמת הכבד
הטיפול בשחמת הכבד כרוך בהיבטים רבים, ויש להתאים את תוכנית הטיפול למטופל באופן אישי, תוך התחשבות בחומרת השחמת, בגורמים לה ובגורמים הנלווים. להלן הנחיות קליניות כלליות לטיפול בשחמת הכבד:
טיפול במחלה הבסיסית:
- אם שחמת הכבד נגרמת כתוצאה מאלכוהול, חשוב להפסיק לשתות אלכוהול.
- אם שחמת הכבד נגרמת על ידי דלקת כבד נגיפית (הפטיטיס B או C), הטיפול צריך להיות מכוון לדיכוי הנגיף באמצעות תרופות אנטי-ויראליות.
- יש לטפל גם בשיטות מתאימות בגורמים אחרים לשחמת הכבד, כגון מחלת כבד שומני או מחלות אוטואימוניות.
תזונה נכונה:
- מומלץ לחולים עם שחמת הכבד להקפיד על תזונה המקלה על העומס על הכבד. זה כולל הפחתת צריכת מלח, שומן וסוכר.
- חלק מהמטופלים עשויים להזדקק לדיאטות מיוחדות, כגון דיאטות עתירות חלבון, כדי לענות על צרכיהם התזונתיים.
בדיקה ומעקב:
- בדיקות סדירות אצל רופא, גסטרואנטרולוג או הפטולוג נחוצות כדי לנטר את מצב הכבד ואת יעילות הטיפול.
- ביצוע בדיקות תפקודי כבד, כולל בדיקות דם ורמות אנזימי כבד.
מניעת סיבוכים:
- שחמת הכבד יכולה לגרום לסיבוכים שונים, כגון דימום תוך בטני, מיימת (הצטברות נוזלים בחלל הבטן), מקלעת כלי דם בכבד ועוד. טיפול ומניעה של סיבוכים אלה עשויים לדרוש טיפול תרופתי או פרוצדורות.
הימנעות מתרופות וחומרים המזיקים לכבד:
- חולים עם שחמת הכבד צריכים להימנע מתרופות וחומרים שעלולים לפגוע בכבד.
- שימוש בלתי מבוקר בסמים, אלכוהול, ניקוטין וחומרים מזיקים אחרים עלול להחמיר את מצב הכבד.
השתלת כבד:
- במקרים של שחמת כבד חמורה שאינה מגיבה לטיפול שמרני, ייתכן שיהיה צורך בהשתלת כבד. יש להעריך את המטופלים ולהכין אותם להשתלה.
מניעת זיהומים:
- ייתכן ויעוץ לחולים עם שחמת הכבד לקבל חיסונים נגד הפטיטיס A ו-B כדי למנוע נזק נוסף לכבד.
חשוב להדגיש כי הטיפול בשחמת הכבד דורש גישה אישית ויש לבצעה תחת פיקוחו של רופא. חולים עם שחמת הכבד צריכים לפעול לפי כל ההמלצות ולהתייעץ באופן קבוע עם מומחה רפואי כדי לנהל את מצבם ביעילות.
מידע נוסף על הטיפול
תַחֲזִית
לשחמת הכבד יש לעיתים קרובות פרוגנוזה בלתי צפויה. היא תלויה במספר גורמים, כגון אטיולוגיה, חומרת הנזק, נוכחות סיבוכים, מחלות נלוות, מצב הגוף ויעילות הטיפול.
לחולים שממשיכים לשתות אלכוהול, אפילו בכמויות קטנות, יש פרוגנוזה גרועה מאוד. סיווג צ'יילד-טורקוט-פו משמש להערכת חומרת המחלה, הסיכון הניתוחי והפרוגנוזה הכוללת על סמך נתונים קליניים ומעבדתיים.
מקובל לחשוב ששחמת הכבד היא בלתי הפיכה, אך תצפיות בחולים עם המוכרומטוזיס ומחלת וילסון מראות כי ניתן להפוך את הפיברוזיס באמצעות טיפול, ולכן הרעיון של בלתי הפיכות שחמת הכבד לא הוכח.
שחמת הכבד לא תמיד מתקדמת; טיפול יכול לעצור את המשך התפתחותה.
פיתוח שיטות השתלת כבד הגביר את הדרישות לחיזוי מהלך שחמת הכבד: על מנת להפנות מטופל לניתוח בזמן, יש צורך לדעת את הפרוגנוזה המדויקת ביותר האפשרית.
מערכת הקריטריונים הפרוגנוסטיים של צ'יילד (קבוצות A, B ו-C) מתחשבת בנוכחות צהבת, מיימת, אנצפלופתיה, רמת אלבומין בסרום ואיכות התזונה. היא מאפשרת פרוגנוזה מדויקת למדי לטווח קצר. במערכת הפרוגנוסטיות המותאמת של צ'יילד-פו, במקום איכות התזונה, נלקחות בחשבון רמת הפרותרומבין וחומרת הסימנים המפורטים בנקודות. בהתבסס על המספר הכולל של הנקודות, החולים משויכים לאחת מהקבוצות: A, B או C, אולם נתוני הספרות אינם חד משמעיים, מכיוון שהערכת הסימנים בנקודות היא שרירותית.
מדד הפרוגנוזה מחושב על סמך מודל רגרסיית הסיכון היחסי של קוקס. פרוגנוזה שלילית מצביעה על ידי עלייה בזמן פרותרומבין, מיימת משמעותית, דימום במערכת העיכול, גיל מבוגר, צריכת אלכוהול גבוהה מדי יום, פעילות בילירובין גבוהה ופעילות פוספטאז אלקלית גבוהה, אלבומין נמוך ותזונה לקויה.
במחקר גדול שנערך בדרום איטליה, שכיחות הדה-קומפנסציה בחולים עם שחמת כבד הייתה 10% בשנה. הביטוי הראשון של הדה-קומפנסציה היה בדרך כלל מיימת. בשחמת כבד לא מפוצה, שיעור ההישרדות לאחר 6 שנים היה 21%. סימנים משמעותיים לעלייה בסיכון למוות היו גיל מבוגר, מין זכר, אנצפלופתיה, דימום, דליות בוושט, זמן פרותרומבין מוגבר, נשאות HBsAg וכמובן, קרצינומה הפטוצלולרית.
לאחר האירוע הראשון של דלקת הצפק חיידקית ספונטנית, שיעור ההישרדות לאחר שנה של חולים עם שחמת כבד הוא 30-45%. בדיקות תפקודי כבד בדרך כלל אינן מספקות מידע פרוגנוסטי נוסף בהשוואה לקריטריונים של Child, למרות שבדיקת נשיפה של אמינופירין הוכחה כמועילה עבור חולים עם שחמת כבד אלכוהולית השייכים לקבוצות הפרוגנוסטיות של Child A ו-B.
ערך פרוגנוסטי של גורמים אינדיבידואליים:
- אטיולוגיה של שחמת הכבד. בשחמת כבד אלכוהולית, הימנעות מוחלטת מאלכוהול מספקת פרוגנוזה טובה יותר מאשר בשחמת כבד קריפטוגנית.
- אם הגורם לדה-קומפנסציה הוא דימום, זיהום או צריכת אלכוהול, הפרוגנוזה טובה יותר מאשר עם דה-קומפנסציה ספונטנית, משום שניתן לבטל את פעולת הגורם המעורר.
- יעילות הטיפול. אם אין שיפור תוך חודש מיום הטיפול באשפוז, הפרוגנוזה שלילית.
- צהבת, במיוחד מתמשכת, היא סימן פרוגנוסטי שלילי.
- סיבוכים נוירולוגיים. משמעותם של סיבוכים אלה תלויה באופי הופעתם. לפיכך, הפרעות נוירולוגיות המתפתחות על רקע אי ספיקה הפטוצלולרית מתקדמת מצביעות על פרוגנוזה גרועה, בעוד שהפרעות המתפתחות באיטיות וקשורות לשאנטינג פורטוסיסטמי מתוקנות בקלות על ידי הגבלת חלבון בתזונה.
- מיימת מחמירה את הפרוגנוזה, במיוחד אם הטיפול בה דורש מינונים גבוהים של משתנים.
- גודל הכבד: ככל שהכבד גדול יותר, כך הפרוגנוזה טובה יותר, שכן יותר תאים מתפקדים נשמרים.
- דימום מדליות בוושט. יחד עם הערכת תפקוד ההפטוציטים, יש צורך לקבוע את חומרת יתר לחץ הדם הפורטלי. אם תפקוד ההפטוציטים נשמר, המטופל יוכל לסבול דימום באופן משביע רצון; אם התפקוד נפגע, עלולה להתפתח תרדמת כבדית עם תוצאה קטלנית.
- פרמטרים ביוכימיים. אם רמת האלבומין בסרום נמוכה מ-2.5 g%, הפרוגנוזה אינה טובה. היפונתרמיה מתחת ל-120 mmol/l, אם אינה קשורה למתן משתן, מצביעה גם היא על פרוגנוזה גרועה. לפעילות טרנסאמינאז ולרמות גלובולין בסרום אין ערך פרוגנוסטי.
- היפופרותרומבינמיה מתמשכת, מלווה בהיווצרות ספונטנית של המטומות וחבורות, היא סימן פרוגנוסטי גרוע.
- תת לחץ דם עורקי מתמשך (לחץ דם סיסטולי מתחת ל-100 מ"מ כספית) הוא סימן פרוגנוסטי גרוע.
- שינויים היסטולוגיים בכבד. ביופסיה מאפשרת להעריך את חומרת הנמק וההסתננות הדלקתית. במקרה של הסתננות בכבד שומני, הטיפול בדרך כלל יעיל.