חסר באלפא 1-אנטיטריפסין.

חסר באלפא-1 אנטיטריפסין הוא חסר מולד של האנטי-פרוטאז הריאתי אלפא-1 אנטיטריפסין, המוביל להרס מוגבר של רקמת פרוטאז ולאמפיזמה אצל מבוגרים. הצטברות של אלפא-1 אנטיטריפסין חריגה בכבד עלולה לגרום למחלת כבד אצל ילדים ומבוגרים כאחד. רמת אנטיטריפסין בסרום נמוכה מ-11 מילימול/ליטר (80 מ"ג/ד"ל) מאשרת את האבחנה. טיפול בחסר באלפא-1 אנטיטריפסין כרוך בהפסקת עישון, מרחיבי סימפונות, טיפול מוקדם בזיהום, ובמקרים מסוימים, טיפול חלופי באלפא-1 אנטיטריפסין. מחלת כבד חמורה עשויה לדרוש השתלה.

[ 1 ], [ 2 ]

אפידמיולוגיה של מחסור באלפא 1-אנטיטריפסין

יותר מ-95% מהאנשים עם חסר חמור ב-alpha-1 אנטיטריפסין ואמפיזמה הם הומוזיגוטים לאלל Z (PI*ZZ) ורמות אלפא-1 אנטיטריפסין הן כ-30-40 מ"ג/ד"ל (5-6 מיקרומול/ליטר). השכיחות באוכלוסייה הכללית היא 1 ל-1,500-5,000. אנשים לבנים מצפון אירופה מושפעים ביותר; אלל Z נדיר אצל אסייתים ושחורים. למרות שאמפיזמה שכיחה בחולי PI*ZZ, הומוזיגוטים רבים שאינם מעשנים אינם מפתחים אמפיזמה; אלו שכן מפתחים בדרך כלל יש היסטוריה משפחתית של COPD. מעשני PI*ZZ בעלי תוחלת חיים קצרה יותר מאשר לא מעשני PI*ZZ, ולשניהם תוחלת חיים קצרה יותר מאשר לא מעשנים ומעשני PI*MM. הטרוזיגוטים שאינם מעשנים של PI*MM עשויים להיות בסיכון מוגבר לפתח ירידה מהירה יותר ב-FEV1 לאורך זמן בהשוואה לאנשים רגילים.

פנוטיפים נדירים אחרים כוללים PI*SZ ו-2 סוגים עם אללים לא מבוטאים, PI*Z-null ו-Pl*null-null. פנוטיפ ה-null גורם לרמות אלפא 1-אנטיטריפסין בלתי ניתנות לגילוי בסרום. ניתן לזהות רמות תקינות בסרום של אלפא 1-אנטיטריפסין בעל תפקוד נמוך עם מוטציות נדירות.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

מה גורם לחסר באלפא 1 אנטיטריפסין?

אלפא 1-אנטיטריפסין הוא מעכב אלסטאז נויטרופילי (אנטי-פרוטאז) שתפקידו העיקרי הוא להגן על הריאות מפני הרס רקמות בתיווך פרוטאז. רוב אלפא 1-אנטיטריפסין מסונתז על ידי תאי כבד ומונוציטים ומופץ באופן פסיבי דרך זרם הדם לריאות; חלקו מיוצר באופן משני על ידי מקרופאגים אלוואולריים ותאי אפיתל. מבנה החלבון (ומכאן הפונקציונליות) וכמות אלפא 1-אנטיטריפסין במחזור הדם נקבעים על ידי הביטוי הקודומיננטי של האללים ההוריים; יותר מ-90 אללים שונים זוהו ואופיינו על ידי הפנוטיפ של מעכב פרוטאז (PI*).

תורשה של גרסאות אלל מסוימות גורמת לשינויים במבנה מולקולת אלפא 1-אנטיטריפסין, מה שמוביל לפולימריזציה שלה ולשימור שלה בתאי כבד. הצטברות כבדית של מולקולות אלפא 1-אנטיטריפסין חריגות גורמת לצהבת כולסטטית בילודים ב-10-20% מהחולים; בשאר, החלבון החריג כנראה נהרס, אם כי מנגנון ההגנה המדויק אינו מובן במלואו. כ-20% מהנגעים בכבד בילודים מתקדמים לשחמת הכבד בילדות. כ-10% מהחולים ללא מחלת כבד בילדות מפתחים שחמת כבד בבגרות. מעורבות בכבד מגבירה את הסיכון לסרטן הכבד.

בריאה, מחסור ב-alpha1-antitrypsin מגביר את פעילות אלסטאז נויטרופילים, מה שתורם להרס רקמת הריאה המוביל לאמפיזמה (במיוחד אצל מעשנים, שכן גם עשן סיגריות מגביר את פעילות הפרוטאז). מחסור ב-alpha1-antitrypsin נחשב כאחראי ל-1-2% מכלל מקרי COPD.

הפרעות נוספות שקשורות אולי לווריאנטים של אלפא 1-אנטיטריפסין כוללות פאניקוליטיס, דימום מסכן חיים (עקב מוטציה המנתבת את ההשפעה המעכבת של אלפא 1-אנטיטריפסין מאלסטאז נויטרופילים לגורם קרישה), מפרצות, קוליטיס כיבית וגלומרולונפריטיס.

תסמינים של מחסור באנטיטריפסין אלפא-1

תינוקות עם מחלת כבד סובלים מצהבת כולסטטית והפטומגליה במהלך השבוע הראשון לחייהם; הצהבת חולפת בדרך כלל עד גיל חודשיים עד ארבעה חודשים. שחמת הכבד עלולה להתפתח בילדות או בבגרות.

מחסור ב-Alpha-1 אנטיטריפסין גורם בדרך כלל לאמפיזמה מוקדמת; תסמיני מחסור ב-Alpha-1 אנטיטריפסין זהים לאלה של COPD. מעורבות ריאתית מתרחשת מוקדם יותר אצל מעשנים מאשר אצל לא מעשנים, אך בשני המקרים היא לעיתים רחוקות מתפתחת לפני גיל 25. חומרת מעורבות הריאות משתנה מאוד; תפקוד הריאות נשמר היטב אצל חלק מהמעשנים ב-PI*ZZ ועשוי להיות פגום קשות אצל חלק מהלא מעשנים ב-PI*ZZ. לאנשים עם PI*ZZ שזוהו במחקרי אוכלוסייה (כלומר, אלו ללא תסמינים או מחלת ריאות) יש תפקוד ריאות טוב יותר, בין אם הם מעשנים ובין אם לאו, בהשוואה לחולים מזוהים (שזוהו מכיוון שיש להם מחלת ריאות). לאנשים בקבוצה הלא זוהתה עם מחסור חמור ב-Antitrypsin שמעולם לא עישנו יש תוחלת חיים תקינה ורק ירידה קטנה בתפקוד הריאות. חסימת זרימת אוויר שכיחה יותר אצל גברים ואצל אנשים עם אסתמה, זיהומים חוזרים בדרכי הנשימה, חשיפה תעסוקתית לאבק והיסטוריה משפחתית של מחלת ריאות. סיבת המוות השכיחה ביותר בחסר ב-Alpha-1 אנטיטריפסין היא אמפיזמה, ואחריה שחמת הכבד, לעתים קרובות עם סרטן הכבד.

פאניקוליטיס, מחלה דלקתית של הרקמות הרכות מתחת לעור, מופיעה ככתמים או גושים עקושים, רכים ודהויים, בדרך כלל על דופן הבטן התחתונה, הישבן והירכיים.

[ 7 ]

אבחון של חסר באלפא 1-אנטיטריפסין

חסר באלפא-1 אנטיטריפסין חשוד במעשנים המפתחים אמפיזמה לפני גיל 45; בקרב אנשים שאינם מעשנים ועוסקים במקצועות המפתחים אמפיזמה בכל גיל; בחולים עם אמפיזמה בעיקר באונה התחתונה (בהתבסס על צילום חזה); בחולים עם היסטוריה משפחתית של אמפיזמה או שחמת בלתי מוסברת; בחולים עם פאניקוליטיס; בילודים עם צהבת או רמות גבוהות של אנזימי כבד; ובכל חולה עם מחלת כבד בלתי מוסברת. האבחנה מאושרת על ידי מדידת רמות אלפא-1 אנטיטריפסין בסרום (< 80 מ"ג/ד"ל או < 11 מיקרומול/ליטר).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

טיפול בחסר באלפא 1-אנטיטריפסין

הטיפול בצורה הריאתית של המחלה הוא באמצעות אלפא 1-אנטיטריפסין אנושי מטוהר (60 מ"ג/ק"ג תוך ורידי במשך 45-60 דקות הניתן פעם בשבוע או 250 מ"ג/ק"ג במשך 4-6 שעות הניתנים פעם בחודש), שיכול לשמור על רמות אלפא 1-אנטיטריפסין בסרום מעל לרמת היעד המגנה של 80 מ"ג/ד"ל (35% מהנורמה). מכיוון שאמפיזמה גורמת לשינויים מבניים קבועים, הטיפול אינו יכול לשפר את מבנה או תפקוד הריאה הפגועים, אך משמש לעצירת התקדמות המחלה. טיפול בחסר באלפא 1-אנטיטריפסין הוא יקר ביותר ולכן שמור לחולים שאינם מעשנים, בעלי הפרעות קלות עד בינוניות בתפקוד הריאה, ורמות אלפא 1-אנטיטריפסין בסרום <80 מ"ג/ד"ל (< 11 מיקרומול/ליטר). טיפול בחסר באלפא 1-אנטיטריפסין אינו מומלץ לחולים עם מחלה קשה או עם פנוטיפ תקין או הטרוזיגוטי.

הפסקת עישון, שימוש במרחיבי סימפונות וטיפול מוקדם בזיהומים בדרכי הנשימה חשובים במיוחד עבור חולים הסובלים מחסר באלפא-1-אנטיטריפסין עם אמפיזמה. תרופות ניסיוניות כמו חומצה פנילבוטירית, שיכולות להפוך את חילוף החומרים של חלבוני אנטיטריפסין לא תקינים בהפטוציטים, ובכך לעורר את שחרור החלבונים, נמצאות במחקר. עבור אנשים עם מחסור חמור מתחת לגיל 60, יש לשקול השתלת ריאות. הפחתת נפח ריאות לטיפול באמפיזמה בחסר אנטיטריפסין היא שנויה במחלוקת. ריפוי גנטי נמצא במחקר.

טיפול במחלת כבד יעיל. טיפול אנזימים חלופי אינו יעיל מכיוון שחסר באלפא 1-אנטיטריפסין נגרם עקב חילוף חומרים לא תקין, ולא מחסר אנזים. השתלת כבד עשויה להתבצע בחולים עם אי ספיקת כבד.

הטיפול בפאניקוליטיס אינו מפותח היטב. משתמשים בגלוקוקורטיקואידים, תרופות נגד מלריה וטטרציקלינים.

מהי הפרוגנוזה לחסר באלפא 1 אנטיטריפסין?

לחסר באלפא-1 אנטיטריפסין יש פרוגנוזה משתנה, הקשורה בעיקר למידת הנזק הריאה.