מטרות תאי T 'אוניברסליות': כיצד ליצור חיסון עמיד בפני גרסאות חדשות של נגיף הקורונה

מדענים הראו שתאי T אנושיים "רואים" את אותה קבוצה של אזורי חלבון שמורים מאוד בבטא-קורונה-וירוסים שונים, החל מ-SARS-CoV-2 ועד ל"קרובי משפחתו". אזורים אלה מהווים כ-12% מכלל מערך החלבונים של הנגיף ואינם מוגבלים ל-spike. הכללת מקטעים כאלה בחיסונים (יחד עם או מעבר ל-spike) יכולה לספק הגנה רחבה וארוכת טווח יותר, לא רק מפני הגרסה הבאה של SARS-CoV-2, אלא גם באופן פוטנציאלי מפני בטא-קורונה-וירוסים אחרים. המחקר פורסם בכתב העת Cell.

למה אנחנו מגיעים לתקרת זינוק?

רוב החיסונים הקיימים מאמנים את מערכת החיסון בעיקר לחלבון הספייק. זהו חלבון מצוין לייצור נוגדנים מנטרלים, אך לחלבון הספייק יש "חופש מוטציה" גבוה: וריאנטים חדשים לרוב חומקים מנוגדנים. החלבונים הפנימיים של הנגיף משתנים הרבה יותר לאט - המחיר עבור תפקוד הוא יציבות. תאי T מגיבים טוב במיוחד לשברים יציבים כאלה: הם לא "תופסים" את הנגיף עצמו מבחוץ, כמו נוגדנים, אלא מזהים פפטידים קצרים (אפיטופים) בתוך תאים נגועים ומסירים את מקור הזיהום.

הרעיון פשוט: להפסיק לשחק עם הפער עם הזינוק המשתנה ללא הרף ולהוסיף לחיסון מטרות כלל-משפחתיות שכמעט ולא מתפתחות.

מה בדיוק עשו המחברים?

הצוות בנה מפה של אפיטופים של תאי T אנושיים על פני כל מערך החלבונים של SARS-CoV-2 והשווה אותה לשימור האבולוציוני של אזורים אלה בנגיפים אחרים של בטא-קורונה. לאחר מכן הם בדקו את התדירות שבה תאי T אנושיים מגיבים בצורה צולבת לאותם אזורים ב"קרובי משפחה" של SARS-CoV-2 והעריכו עד כמה אפיטופים אלה מוצגים לסוגי HLA שונים (כלומר, האם הם יתאימו "גנטית" לאנשים עם וריאנטים שונים של מולקולות HLA האחראיות על הצגת אפיטופים לתאי T).

התוצאה המרכזית היא קבוצה של מה שנקרא CTERs (אזורי אפיטופ משומרים של תאי T): אלה אותם 12% של פרוטאום SARS-CoV-2 אשר:

• נשמרים בבטא-קורונה-וירוסים שונים;
• מזוהים באופן נרחב על ידי תאי T אנושיים;
• לספק כיסוי HLA טוב יותר מאשר אם היו מוגבלים לאפיטופים של ספייק בלבד.

חשוב לציין, חלק משמעותי מ-CTERs נמצאים מחוץ לשיא: בחלבון הנוקלאוקפסיד, בקומפלקס השכפול ובחלבונים פנימיים אחרים.

מדוע זהו טיעון חזק בעד "חיסון פן-קורונה"?

1. רוחב ההגנה. תאי T שאומנו על CTERs מזהים שברים לא רק מווריאציות נוכחיות של SARS-CoV-2, אלא גם מוירוסי בטא-קורונה אחרים, מה שאומר שהסיכוי להגנה צולבת עולה אם מופיע "קרוב משפחה" חדש.

2. עמידות למוטציות. אזורים שמרניים משתנים מעט - הנגיף "מפחד" לשבור את מה שקריטי לחייו. משמעות הדבר היא שההגנה צריכה "להזדקן" בצורה גרועה יותר.

3. כיסוי גנטי. הגישה עם אפיטופים מרובים מחלבונים שונים מגדילה את הסבירות שלפחות חלק מהם יוצגו בצורה נכונה אצל אנשים עם סוגי HLA שונים ברחבי העולם. זוהי נקודת תורפה של חיסוני ספייק-מונו.

4. שילוב עם נוגדנים. איש אינו מציע לזנוח את ה"ספייק": האופטימום הוא עיצוב היברידי. ה"ספייק" מיועד לנטרול (נוגדנים), תאי CTER מיועדים ל"דרג השני" (תאי T), אשר מנקים תאים נגועים ומעכבים התקדמות חמורה.

איך זה יכול להיראות בחיסון?

• קוקטייל רב-אנטיגני. יחד עם ה-spike, יש לכלול פאנל של אפיטופים של CTER מחלבונים שאינם spikes (בחיסוני RNA - כתוספת נוספת; בחיסוני פפטיד/וקטור - כקסטה של אפיטופ).
• אופטימיזציה של HLA. בחירת קבוצת מקטעים המכסים את רוב גרסאות ה-HLA באוכלוסייה העולמית.
• איזון חיסוני. כוונון מדויק של המינונים והפורמט לייצור בו זמנית נוגדנים חזקים ותאי T רבי עוצמה (CD4⁺ ל"תזמור" ו-CD8⁺ ל"חיסול" מוקדים).

מה זה עדיין לא אומר?

• זה לא חיסון גמור, אלא מפת מטרה ועקרון עיצוב.
• יש צורך בבדיקות פרה-קליניות ובניסויים קליניים כדי לקבוע האם הוספת CTERs אכן תפחית את הזיהום/חומרה וכמה זמן תימשך השפעה זו.
• חשוב לא להעמיס על מערכת החיסון בתערובת "מוגזמת": קסטות ארוכות מדי לפעמים מטשטשות את התגובה (אימונודומיננטיות היא בעיה אמיתית). התכנון יצטרך להיות מאוזן בקפידה.

השלכות מעשיות ו"בונוסים"

• המשך וריאנט. הגל החדש לא יצטרך עוד לחכות ל"עדכון ספייק" - שכבת תאי ה-T תהיה עמידה יותר לווריאנטים כבר מהקופסה.
• גישה עולמית: הודות לכיסוי טוב יותר של HLA, חיסונים כאלה פועלים בצורה שווה יותר באזורים וקבוצות אתניות שונות.
• אורך חיים של הגנה. תאי T זיכרון לרוב חיים יותר מנוגדנים. זוהי הזדמנות לחסן מחדש בתדירות נמוכה יותר.

מילון מונחים קצר (ב-4 ביטויים)

• תאי T הם "הכוחות המיוחדים" של מערכת החיסון: הם מחפשים ומסירים תאים נגועים באמצעות שברים קצרים של חלבונים נגיפיים (אפיטופים).
• אפיטופ הוא פפטיד קצר (בדרך כלל 8-15 חומצות אמינו) ש"מוצג" לתא T על פני התא יחד עם מולקולת ה-HLA.
• HLA הוא "חלון ראווה" לאפיטופים; לאנשים יש וריאציות (אללים) רבות של HLA, כך שאותו אפיטופ מוצג היטב אצל אנשים מסוימים וגרוע יותר אצל אחרים.
• רצף שמור הוא קטע של חלבון שכמעט ולא משתנה בין זנים/מינים שונים של וירוס (מוטציות בו יקרות מדי עבור הווירוס).

שאלות לעתיד

• כמה אפיטופים ואילו מהם? מצא את "הדרך השבילית" בין רוחב התגובה לעוצמתה.
• פורמט מתן: RNA, וקטור, פלטפורמת חלבון/פפטיד - היכן יהיה פרופיל התגובה של תאי T אופטימלי?
• בטיחות. ביטול "חיקוי" עם חלבונים אנושיים (זה חשוב במיוחד עבור הצגת MHC).
• מדדי הצלחה: שינוי מוקד הבדיקה: מדידת רמות נוגדנים בלבד, אלא גם רמות של פאנלים מלאים של תאי T (ציטומטריית זרימה רב-צבעונית, ELISpot, בדיקות פונקציונליות).

תַקצִיר

העבודה מספקת מפה ברורה של מטרות תאי T "עמידים" ומראה שהן אכן מזוהות באופן נרחב בבני אדם - ולא רק ב"ספייק". זהו בסיס איתן לחיסונים מהדור הבא: שילוב של "ספייק" לנוגדנים ואפיטופים שמורים שאינם "ספייק" להגנה חזקה על תאי T. אם תכנון זה יאושר בניסויים, נהיה קרובים יותר לחיסון עמיד לווריאנט ו"כלל-משפחתי" (פאן-בטא).