דלקת כבד כרונית B

דלקת כבד כרונית B לא תמיד קדמה לצורה חריפה ניתנת לזיהוי של הפטיטיס B. עם זאת, כרוניזציה מתרחשת לעיתים מיד לאחר אפיזודה חריפה. במקרים אחרים, למרות ההופעה הפתאומית הדומה למחלה החריפה, דלקת כבד כרונית כבר קיימת. בכ-10% מהחולים הבוגרים עם הפטיטיס B חריפה, HBsAg אינו נעלם מהסרום תוך 12 שבועות, והם הופכים לנשאים כרוניים. יילודים עם הפטיטיס B הופכים לנשאים כרוניים ב-90% מהמקרים.

דרכי ההעברה העיקריות של נגיף הפטיטיס B הן פרנטרליות (זריקות שונות, במיוחד תוך ורידיות, עירויי דם, תחליפיו ומרכיביו), מיניות ומהאם לעובר.

דלקת כבד נגיפית B חריפה מתבטאת בצורות אניקטריות, איקטריות או פולמיננטיות. לאחר היעלמותה של דלקת כבד נגיפית B חריפה, HBsAg נעלם מהסרום תוך 4-6 שבועות מתחילת המחלה.

המעבר של התהליך להפטיטיס נגיפית כרונית מלווה באגימיה של HBs. הפטיטיס נגיפית כרונית B (CHVH-B) יכולה להתפתח לשחמת הכבד (LC), שכנגדה יכול להתפתח סרטן הכבד.

הפטיטיס B כרונית היא תוצאה של הפטיטיס B חריפה הנגרמת על ידי הישארות נגיף הפטיטיס B בגוף. הפטיטיס B כרונית מחולקת בדרך כלל לשני וריאנטים עיקריים המבוססים על זיהום בגרסה "פראית" (נגיף הפטיטיס B כרוני חיובי ל-HBe) או מוטנטית (נגיף הפטיטיס B שלילי ל-HBe נגד HBe חיובי - וריאנטים מוטנטיים של טרום-ליבה/פרומוטר ליבה). לכל אחד מהוריאנטים הללו יש פיזור לא אחיד באזורים שונים, והוא מאופיין בפרופיל ביוכימי ופרופיל שכפול מסוים של פעילות HBV ותגובה לטיפול הן באינטרפרון והן באנלוגים נוקלאוזידים. בשלבים המוקדמים של הפטיטיס B כרונית, לחולה עשוי להיות גם הזן "הפראי" של HBV וגם הזן המוטנטי השלילי ל-HBeAg. ככל שמשך ההדבקה עולה, הזן "הפראי" של הנגיף מתפתח תחת השפעת מערכת החיסון של הגוף ואחוז הצורות המוטנטיות מתחיל בהדרגה לשלוט, ובהמשך הווריאנט המוטנטי דוחק את הסוג "הפראי" של הנגיף. בהקשר זה, ההערכה היא כי דלקת כבד נגיפית כרונית B שלילית ל-HBeAg היא שלב במהלך הטבעי של זיהום כרוני ב-HBV, ולא צורה נוזולוגית נפרדת. מוצע גם להבחין בין דלקת כבד נגיפית B כרונית בעלת פעילות שכפול גבוהה ונמוכה. השימוש ב-PCR אפשר לזהות חולים עם וירמיה נמוכה ולקבוע קשר בין עומס נגיפי גבוה באופן קבוע לבין תוצאות מחלה שליליות - שחמת הכבד וקרצינומה הפטוצלולרית. עומס נגיפי גבוה באופן קבוע מוצע כיום להיחשב כאחד הקריטריונים למתן טיפול אנטי-ויראלי לחולה עם זיהום כרוני ב-HBV.

עם זאת, רק תוצאות של מחקר מורפולוגי של הכבד יכולות לאבחן דלקת כבד בפעילות ובשלב מסוימים, בהתבסס על הערכת אינדיקטורים כגון חומרת הדלקת והפיברוזיס. לפיכך, כל חולה עם רמה ניתנת לגילוי של HBV צריך להיחשב כחולה עם דלקת כבד B כרונית, ומידת פעילות הפטיטיס שאובחנה מורפולוגית ושלב הפיברוזיס בשילוב עם הדינמיקה של פעילות ALT ורמת העומס הנגיפי מאפשרים לרופא לבצע אבחנה מדויקת ולהחליט על התאמת או חוסר התאמת התחלת טיפול אנטי-ויראלי בנקודת זמן זו.

הקריטריונים לנשיאות HBV אסימפטומטית הם שילוב של מספר מאפיינים: הימשכות רמות HBsAg למשך 6 חודשים או יותר בהיעדר סמנים סרולוגיים של שכפול HBV (HBeAg, anti-HBcIgM), רמות טרנסאמינאז תקינות בכבד, היעדר שינויים היסטולוגיים בכבד או תמונה של דלקת כבד כרונית עם פעילות נקרו-דלקתית מינימלית [מדד פעילות היסטולוגית (HAI) 0-4] ורמת DNA HBV <105 ^עותקים /מ"ל.

מבחינת מורפולוגיה של הכבד, ניתן להגדיר "נשיאת HBsAg לא פעילה" כזיהום HBV מתמשך ללא תהליך דלקתי-נקרוטי מובהק בכבד ופיברוזיס. למרות הפרוגנוזה החיובית בדרך כלל עבור רוב החולים הללו, מצב של "נשא נגיף לא פעיל" אינו יכול להיחשב כמצב קבוע, שכן בחולים שהיו בשלב של "נשיאת HBsAg לא פעילה", הפעלה מחדש של זיהום HBV והתפתחות חוזרת ונשנית של תהליך דלקתי-נקרוטי מובהק בכבד אפשריים. בקטגוריה זו של אנשים, היווצרות שחמת והתפתחות של קרצינומה הפטוצלולרית אפשרית גם כן, דבר המצדיק את הצורך בניטור דינמי לכל החיים של קבוצת חולים זו. במקביל, חיסול ספונטני של HBsAg מתרחש מדי שנה ב-0.5% מ"נשאי HBsAg לא פעילים", ולאחר מכן נרשמים נוגדי HBsAg בדם של רוב החולים הללו.

זיהום כרוני ב-HBV מאופיין במגוון רחב של וריאנטים קליניים של מהלך המחלה ותוצאותיה. ישנם 4 שלבים של מהלך טבעי של זיהום כרוני ב-HBV, התלויים בנוכחות HBeAg בדם המטופל, מידת העלייה ב-ALT ורמת הווירמיה: שלב הסבילות החיסונית, שלב ניקוי החיסון, שלב הבקרה החיסונית ושלב ההפעלה מחדש.

גורמי סיכון בלתי תלויים להתפתחות קרצינומה הפטוצלולרית הם המין הגברי של המטופל, עישון, שימוש לרעה באלכוהול, רמות ALT גבוהות, נוכחות HBeAg ורמות גבוהות באופן מתמשך של DNA HBV (מעל 105 ^עותקים /מ"ל, או 20,000 יחב"ל).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

דלקת כבד B כרונית חיובית ל-HBe

דלקת כבד כרונית הנגרמת על ידי זיהום HBV הנגרמת על ידי הסוג "הפראי" של נגיף HBV נפוצה בעיקר באירופה ובצפון אמריקה, אך מתרחשת גם באזורים עם רמה גבוהה של נשאות HBsAg. היא מאופיינת בפעילות מוגברת מתמדת של טרנספראזות בכבד ורמות גבוהות של וירמיה. בהתאם לגיל בזמן ההדבקה, וריאנט זה של דלקת כבד B נגיפית מתקדם בצורה שונה. אצל ילדים שנדבקו ברחם או סביב לידה עד גיל 18-20, נצפה שלב של סבילות חיסונית - רמות ALT תקינות, ללא סימנים קליניים של המחלה, שינויים היסטולוגיים מינימליים בכבד, אך נוכחות של רמה גבוהה של שכפול DNA של HBV ו-HBeAgemia. עם ההגעה לבגרות, מתרחשת סילוק ספונטני של HBeAg אצל חלק מהחולים הללו. סילוק חיסוני של HBeAg עשוי להיות אסימפטומטי או מלווה בסימנים קליניים של דלקת כבד B חריפה. לאחר מכן, עשויה להתרחש הפוגה של המחלה ומעבר לשלב של זיהום HBV כרוני עם רמה בלתי ניתנת לגילוי של DNA HBV על רקע HBsAgemia מתמשכת.

עם זאת, חלק ניכר מהנדבקים ברחם או סביב הלידה מפתחים לאחר מכן דלקת כבד נגיפית B כרונית חיובית ל-HBeAg עם רמות ALT גבוהות בסרום הדם, המרה של HBeAg/אנטי-HBe לעולם לא מתרחשת, והפטיטיס מתקדמת מתפתחת עם תוצאה אפשרית בשחמת הכבד. אם ההדבקה מתרחשת בילדות, לרוב הילדים החיוביים ל-HB Ag יש רמות ALT גבוהות בסרום הדם, והמרה של HBeAg לאנטי-HBe מתרחשת בדרך כלל בגיל 13-16 שנים. בחולים שנדבקו בבגרות (אופייני לאירופה ולצפון אמריקה), המחלה מאופיינת בנוכחות תסמינים קליניים, פעילות ALT מוגברת באופן מתמשך, נוכחות של HBeAg ו-HBV DNA בדם, ותמונה היסטולוגית של דלקת כבד כרונית. בקרב חולים בכל קבוצות הגיל עם זיהום HBeV שנרכש בילדות או בבגרות, שיעור הסילוק הספונטני של HBeAg מהגוף נע בין 8 ל-12% בשנה. שיעור הסילוק הספונטני של HBsAg הוא 0.5-2% בשנה. בסך הכל, 70-80% מהחולים עם זיהום כרוני של HBV הופכים נשאים אסימפטומטיים עם הזמן, ו-20-50% מהחולים עם זיהום כרוני של HBV מפתחים מחלה פרוגרסיבית ועשויים לפתח שחמת כבד וקרצינומה הפטוצלולרית תוך 10-50 שנים.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

דלקת כבד B כרונית שלילית ל-HBeAg

דלקת כבד כרונית הנגרמת על ידי וריאנט מוטנטי של HBV מאופיינת בנוכחות של נוגדנים נגד HBe בדם, היעדר HBeAg, וריכוזים נמוכים יותר של HBV בהשוואה לדלקת כבד נגיפית B חיובית ל-HBcAg. דלקת כבד נגיפית B שלילית כרונית ל-HBeAg היא הצורה הנפוצה ביותר בדרום אירופה ובאסיה, בצפון אירופה ובארה"ב היא מופיעה ב-10-40% מהאנשים עם זיהום כרוני ב-HBV. באזור הים התיכון, זיהום בוריאנט זה של דלקת כבד נגיפית B מתרחש בדרך כלל בילדות, הוא אסימפטומטי במשך 3-4 עשורים, ומוביל לשחמת הכבד בממוצע עד גיל 45. מהלך דלקת כבד נגיפית B כרונית שלילית ל-HBeAg מאופיין בפעילות AST ו-ALT מוגברת באופן מתמשך (פי 3-4 מהרגיל), הנצפית ב-3-40% מהחולים, או בפעילות AST ו-ALT משתנה (45-65%) ובהפוגות ספונטניות נדירות לטווח ארוך (6-15%) מהמקרים. המעבר של הפטיטיס B כרונית שלילית ל-HBeAg לשלב לא פעיל ולא משכפל של נשיאת הנגיף או החלמה ספונטנית כמעט ולא נצפה.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

טיפול בהפטיטיס B כרונית

המרכיבים המרכיבים את המושג "תגובה לטיפול" מוגדרים ותוקננים כעת.

• תגובה ביוכימית (כלומר, אצל המטופל הייתה רמת ALT גבוהה לפני הטיפול) - נורמליזציה של רמות ALT במהלך הטיפול.
• תגובה היסטולוגית - שיפור במדדי הפעילות ההיסטולוגית ב-2 נקודות (על פי סולם IGA - מדד פעילות היסטולוגית - 0-18 נקודות) ללא החמרה במדדי הפיברוזיס או עם שיפור במדד זה בעת השוואת תוצאות ביופסיה של הכבד לפני ואחרי סיום הטיפול.
• תגובה וירולוגית - ירידה ברמת העומס הנגיפי בדם לרמה בלתי ניתנת לגילוי (בהתאם לרגישות השיטה ומערכת הבדיקה בה נעשה שימוש) והיעלמות HBeAg אצל חולה עם נוכחות HBeAg בדם לפני תחילת הטיפול.
• תגובה מלאה - נוכחות קריטריונים לתגובה ביוכימית ווירולוגית והיעלמות HBeAg.

כמו כן נבדלים המושגים הבאים: תגובה לטיפול במהלך הטיפול, תגובה מתמשכת במהלך הטיפול (לאורך כל מהלך הטיפול), תגובה בסוף הטיפול (בסוף מהלך הטיפול המתוכנן), תגובה מתמשכת לאחר סיום הטיפול בחודש השישי, ותגובה מתמשכת לאחר סיום הטיפול בחודש ה-12.

המונחים הבאים משמשים גם לתיאור החמרות:

• פריצת דרך וירולוגית - הופעה או עלייה בעומס הנגיפי של ה-DNA של HBV ביותר מ-1xIg10 (עלייה פי עשרה) לאחר השגת תגובה וירולוגית על רקע טיפול אנטי-ויראלי;
• פריצת דרך וירולוגית (ריבאונד) - עלייה ברמת העומס הנגיפי של DNA HBV ביותר מ-20,000 יחידות בינלאומיות/מ"ל או עלייה ברמת העומס הנגיפי של DNA HBV גדולה מזו שנרשמה לפני הטיפול תוך המשך טיפול אנטי-ויראלי. משך הטיפול, כולל לאחר השגת יעד הטיפול הסופי (איחוד התוצאה, טיפול קונסולידציה), תלוי בסוג דלקת כבד נגיפית B כרונית ובסוג התרופה המשמשת לטיפול.

טיפול בהפטיטיס B כרונית מתבצע באמצעות תכשירים של אינטרפרון או אנלוגים של נוקלאוזידים.

באוקראינה, רשומים שני סוגים של תרופות אינטרפרון (אינטרפרון אלפא סטנדרטי, אינטרפרון אלפא-2 פגילטי) ו-3 אנלוגים נוקלאוזידים לטיפול בהפטיטיס B כרונית: למיבודין, אנטקביר וטלביבודין.

טיפול באינטרפרון

טיפול באינטרפרון סטנדרטי מומלץ לחולים עם הפטיטיס B כרונית עם עומס נגיפי נמוך ורמות גבוהות של אמינוטרנספראז בסרום (יותר מ-2 ערכים תקינים), מכיוון שהטיפול אינו יעיל עם עומס נגיפי גבוה ורמות ALT תקינות. טיפול באינטרפרון סטנדרטי בחולים עם הפטיטיס B כרונית חיובית ל-HBe מאפשר השגת סרוקונברסיה HBeAg/אנטי-HBe ב-18-20% מהחולים, תגובה ביוכימית יציבה נרשמת ב-23-25% מהחולים, ותגובה וירולוגית לטיפול ב-37% מהחולים. ב-8% מהחולים שהגיבו לטיפול, ניתן להשיג תגובה מלאה לטיפול (היעלמות HBsAg). בהפטיטיס B כרונית שלילית ל-HBeg, למרות אחוז גבוה יותר של חולים המגיבים לטיפול, במהלך הטיפול (60-70% תגובה וירולוגית וביוכימית), נרשמת תגובה יציבה רק ב-20% מהחולים, וברוב המקרים נרשמת החמרה לאחר הפסקת הטיפול. הטיפול מתבצע במשך 16 שבועות במינון של 5 מיליון יחידות בינלאומיות ביום או 10 מיליון יחידות בינלאומיות שלוש פעמים בשבוע באופן תת עורי.

לאינטרפרון פגילטי אלפא-2 יש אותן התוויות כמו לאינטרפרון סטנדרטי, אך יעילות הטיפול גבוהה יותר מבחינת סרוקונברסיה (27-32%). הטיפול ניתן במשך 48 שבועות במינון של 180 מק"ג פעם בשבוע באופן תת עורי.

טיפול בלמיבודין

בחולים עם הפטיטיס B כרונית חיובית ל-HBe, מושגת הסרו-המרה ל-HBeAg/אנטי-HBe ב-16-18% מהמקרים בעת שימוש ב-100 מ"ג של התרופה דרך הפה פעם ביום במשך שנה וב-27% מהמקרים בעת שימוש בתרופה זו במשך שנתיים. שיפור בתמונה ההיסטולוגית של הכבד נרשם ללא קשר לסרו-המרה בכ-50% מהחולים. בחולים עם הפטיטיס B כרונית שלילית ל-HBeAg, במהלך טיפול בלמיבודין במשך 48-52 שבועות, נצפית תגובה וירולוגית וביוכימית ב-70% מהחולים, אך לאחר הפסקת הטיפול, נרשמות חזרה לווירמיה ועלייה בפעילות ALT ב-90% מהחולים. שיפור בתמונה ההיסטולוגית של הכבד נרשם גם ביותר ממחצית החולים לאחר טיפול של שנה. תגובה וירולוגית מלאה, ככלל, אינה נרשמת. טיפול משולב עם אינטרפרון ולמיבודין לא הראה יתרון על פני טיפול יחיד עם אינטרפרונים פגילטים.

חיסרון משמעותי של טיפול בלמיבודין הוא הסבירות הגבוהה לפתח עמידות לתרופה (17-30% לאחר שנתיים) עקב מוטציה בנגיף. ניתן להפסיק את הטיפול 6 חודשים לאחר השגת סרוקונברסיה (6 חודשי טיפול משולב). הטיפול מתבצע במינון של 100 מ"ג ביום, פעם אחת בגוף. למיבודין מאופיין בפרופיל בטיחות טוב.

טיפול עם אנטקביר

אנטקביר מדכא בצורה היעילה והמהירה ביותר את שכפול HBV תוך 48 שבועות של טיפול (יעילות של 67% ו-90% בהפטיטיס B כרונית חיובית ל-HBe ושלילית, בהתאמה) ועם יעילות של יותר מ-70% ביצירת רמיסיה ביוכימית בשתי צורות הפטיטיס B כרונית. ההשפעה של הפחתה מהירה של רמת העומס הנגיפי נרשמה, כולל בחולים עם פעילות שכפול גבוהה בתחילה. תגובה היסטולוגית נרשמה ב-70-72% מהחולים עם הפטיטיס B כרונית חיובית ל-HBe ושלילית ל-HBe לאחר 48 שבועות של טיפול. תדירות הסרוקונברסיה HBe/אנטי-HBe לאחר שנה של טיפול אינה עולה על 21%, אך עולה עם הגדלת משך הטיפול (ב-11% מהחולים שהמשיכו את הטיפול שנה נוספת). יתרון משמעותי של אנטקביר הוא ההסתברות הנמוכה לפתח עמידות לטיפול (פחות מ-1% לאחר 5 שנות טיפול). משך הטיפול האופטימלי לא נקבע. אנטקביר מנוהל במינון של 0.5 מ"ג מדי יום דרך הפה. משך טיפול הקונסולידציה עבור זיהום בנגיף הפטיטיס B חיובי ל-HBe מומלץ להיות לפחות 6 חודשים. עבור חולים עם עמידות מפותחת או עקשנות ללמיבודין, הטיפול ניתן במינון של 1.0 מ"ג מדי יום למשך לפחות 6 חודשים. לאנטקביר פרופיל בטיחות טוב.

טיפול עם טלביוודין

טלביבודין מאופיין בדיכוי יעיל של שכפול HBV תוך 48 שבועות של טיפול (יעילות של 60% ו-88% בהפטיטיס B כרונית חיובית ל-HBe ושלילית, בהתאמה, ויעילות של יותר מ-70% ביצירת רמיסיה ביוכימית בשתי צורות הפטיטיס B נגיפית כרונית). תגובה היסטולוגית נרשמה ב-65-67% מהחולים עם הפטיטיס B כרונית חיובית ל-HBe ושלילית ל-HBe. שכיחות הסרוקונברסיה נגד HBe לאחר שנה של טיפול אינה עולה על 23%. הסיכון לפתח עמידות לטלביבודין נמוך משמעותית מאשר ללמיבודין, אך גבוה יותר מאשר בטיפול באנטקביר (8-17% לאחר שנתיים של טיפול). טלביבודין מאופיין בפרופיל בטיחות טוב. הטיפול בטלביבודין מתבצע במינון של 600 מ"ג ביום ל-os. משך טיפול הקונסולידציה עבור הפטיטיס B נגיפית חיובית ל-HBe מומלץ לפחות 6 חודשים.

חולים עם דלקת כבד כרונית B מסוגלים לעבוד. מומלץ להיות במעקב של מומחה למחלות זיהומיות; מרפאה, מומחה במרכז הפטולוגיה. במקרה של אנזימטיקה: החמרה של המחלה, מומלץ לעזוב את העבודה, עם עלייה בפעילות ALT של יותר מ-10 נורמות, מומלץ אשפוז. לחולים עם שחמת הכבד יש יכולת מוגבלת לעבוד בהיעדר פירוק והם אינם כשירים בנוכחות תסמינים של פירוק של המחלה.

אנטקביר (Baraclude) הוא אנלוג של גואנוזין נוקלאוזידים בעל פעילות חזקה וסלקטיבית כנגד DNA פולימראז של נגיף הפטיטיס B. הוא מעכב במהירות ובעוצמה את שכפול הנגיף לרמות בלתי ניתנות לגילוי ומאופיין גם ברמת עמידות נמוכה.

אינדיקציות לשימוש. התרופה מיועדת לטיפול בחולים בוגרים עם דלקת כבד B כרונית, המלווה בתפקוד כבד מפוצה, סימנים של שכפול נגיפי פעיל ודלקת בכבד.

נכון לעכשיו, היעילות הקלינית של אנטקביר נקבעה בשישה ניסויים קליניים בשלב II-III, ועוד שנים עשר ניסויים בשלב II-IV מתוכננים לחקור את יעילות האנטקביר בקטגוריות מסוימות של חולים, וכן לקבוע יעילות השוואתית עם תרופות אנטי-ויראליות אחרות. יש לציין כי רוב הניסויים הקליניים של אנטקביר נערכו בהשתתפות מרכזי מחקר רוסיים.

בהתבסס על תוצאות מחקרים קליניים רישום, שכללו כ-1,700 חולים עם הפטיטיס B כרונית, אנטקביר הראה יכולת מקסימלית לדכא את שכפול נגיף הפטיטיס B וסיכון מינימלי להתפתחות עמידות, במיוחד בחולים שלא קיבלו בעבר אנלוגים נוקלאוזידיים.

ברקלוד נסבלת היטב, בעלת פרופיל בטיחות גבוה, כמו למיבודין, והיא קלה לשימוש (טבליה אחת ביום). בהתבסס על כך, התרופה נכללת בהמלצות מודרניות לטיפול בחולים עם הפטיטיס B כרונית כתרופת קו ראשון (למשל, המלצות האגודה האמריקאית לחקר מחלות כבד, 2007; המלצות האגודה האירופית למחלות כבד, 2008).

אופן מתן ומינון. יש ליטול את Baraclude דרך הפה על קיבה ריקה (כלומר, לפחות שעתיים לאחר הארוחה ולא יאוחר משעתיים לפני הארוחה הבאה). המינון המומלץ של Baraclude הוא 0.5 מ"ג פעם ביום. בחולים עמידים ללמיבודין (כלומר, חולים עם היסטוריה של וירמיה של נגיף הפטיטיס B שנמשכת במהלך טיפול בלמיבודין או חולים עם עמידות מאומתת ללמיבודין), המינון המומלץ הוא 1 מ"ג של אנטקביר פעם ביום.