נשאים של אי קולי המייצר קוליבקטין נמצאים בסיכון מוגבר פי שלושה לפתח סרטן המעי הגס

מחקר שנערך על ידי אונקולוגים וגסטרואנטרולוגים יפנים פורסם ב- eGastroenterology: בקרב אנשים עם פוליפוזיס אדנומטוטי משפחתי (FAP), חיפשו בדגימות פוליפים חיידקי E. coli הנושאים את אי ה-pks ומייצרים את הגנוטוקסין קוליבקטין. התברר שבחולים שכבר אובחנו כחולי סרטן המעי הגס, נוכחותם של חיידקים כאלה בפוליפים הייתה שכיחה פי שלושה מאשר בחולים ללא היסטוריה של סרטן. ממצא זה תומך ברעיון שמיקרואורגניזמים בודדים של המיקרוביום יכולים להאיץ את התפתחות הסרטן במעי הגס הפגיע גנטית.

רקע המחקר

פוליפוזיס אדנומטוטית משפחתית (FAP) היא תסמונת תורשתית עקב מוטציות APC, שבה המעי הגס זרוע באדנומות והסיכון לסרטן המעי הגס (CRC) גבוה ביותר כבר בגיל צעיר. אפילו עם ניטור אנדוסקופי פעיל ומניעה תרופתית, חלק מהחולים מתקדמים במהירות, מה שמוביל לחיפוש אחר "מאיצי" נוספים של התפתחות סרטן, כולל בקרב מרכיבי המיקרוביום של המעי.

מועמד אחד כזה נחשב זה מכבר לקוליבקטין, גנוטוקסין של זני E. coli הנושאים את אי ה-pks. במודלים ובסדרות קליניות, הוא גורם נזק ל-DNA, עיכובים אופייניים במחזור התא, ויוצר חתימה מוטציונית ניתנת לזיהוי SBS88/ID18 באפיתל המעי הגס; אצל חלק מהחולים עם סרטן המעי הגס והצינור המעי הגס הספורדי, נוכחות חתימה זו מבדילה תת-סוג מולקולרי ספציפי של הגידול. זה הופך את pks+ E. coli לגורם פוטנציאלי לשינוי סיכון, במיוחד כאשר הרקע הגנטי כבר "מוכן" לצמיחת הגידול.

עם זאת, הנתונים על תסמונות תורשתיות היו מקוטעים: רוב המחקרים בחנו סרטן המעי הגס והציפורניים הספורדיים (CRC) ולא מצבים טרום סרטניים כמו FAP; לעתים קרובות הם השתמשו בדגימות צואה או ברקמות "מעורבות", מה שמקשה על קישור ספציפי של החיידקים לפוליפים; וסמני רקמה של נזק ל-DNA (למשל, γ-H2AX) ודלקת כמעט ולא הוערכו במקביל כדי להתקרב למנגנון. לכן, השאלה נותרת בעינה האם pks+ E. coli שכיח יותר בפוליפים מחולים עם FAP והאם הוא קשור למאפיינים קליניים של סיכון אונקולוגי גבוה יותר.

מחקר חדש בגסטרואנטרולוגיה אלקטרונית מטפל בפער זה: בקבוצת חולים עם FAP, רובם ללא ניתוח קודם של המעי הגס, החוקרים חיפשו E. coli מסוג pks+ בפוליפים וקיבלו קשר בין נוכחותו להיסטוריה של סרטן המעי הגס וסמני רקמה של נזק/דלקת ב-DNA. תכנון זה מאפשר לנו להעריך לא רק את שכיחותו של גורם סיכון משוער, אלא גם את טביעת הרגל הביולוגית שלו במטרה עצמה של קרצינוגנזה - אדנומות במעי הגס ב-FAP.

הקשר: מדוע קוליבקטין ו-FAP

חיידקי אי קולי (pks+ E. coli ) המייצרים קוליבקטין כבר נמצאו בכ-67% מהחולים עם סרטן המעי הגס והרקטום הספורדי וכ-21% מהאנשים הבריאים; בניסויים, הרעלן גורם נזק ל-DNA (γ-H2AX), לעצירת מחזור התא ולהאצת התפתחות גידולים. ב-FAP, מצב תורשתי הקשור למוטציה APC, המעי זרוע אדנומות, וכל "תוספת" לסיכון היא קריטית במיוחד. העבודה החדשה חוקרת לא לאחר הסרת המעי, אלא בחולים עם מעי גס שמור - כלומר, בסביבה "הטבעית" ביותר עבור המיקרוביוטה.

איך זה בוצע

מינואר 2018 עד אוגוסט 2019, נאספו דגימות פוליפים וריריות מ-75 חולים עם FAP במהלך אנדוסקופיה ונבדקו עבור pks+ E. coli. במקביל, הוערכו גורמים קליניים ובוצעה אימונוהיסטוכימיה עבור נזק ל-DNA (γ-H2AX) וסמני דלקת (IL-6, IL-1β). חולים שלא עברו ניתוח מעי גס הושוו בנפרד כדי לשלול את השפעות הניתוח על המיקרוביוטה.

תוצאות עיקריות

בחולים שלא נותחו עם FAP, נשאות של חיידקי E. coli מסוג pks+ בפוליפים הייתה שכיחה יותר באופן משמעותי בקרב אלו שחלו בעבר בסרטן המעי הגס: יחס סיכויים 3.25 (רווח בר-סמך 95% 1.34-7.91). בפוליפים עם חיידקי Pks+, γ-H2AX (סימן לנזק ל-DNA) היה צבוע בצורה חזקה יותר, ו-IL-6 נטה לעלות; IL-1β לא השתנה באופן משמעותי. במעשנים, חיידקי E. coli מסוג pks+ היו שכיחים יותר, בעוד שמגדר, גיל ואלכוהול לא הראו קשר משמעותי. ראוי לציין כי בחולים לאחר ניתוח מעי גס, לא זוהו חיידקי Pks+ בפוליפים - רמז עקיף עד כמה הניתוח משנה את ה"שדה" המיקרוביאלי.

מה שחשוב לזכור (בשני שלבים)

• יש קשר, אך סיבתיות לא הוכחה: המחקר אסוציאטיבי ונועד לייצר השערה. יש צורך בקבוצות גדולות רב-מרכזיות ובתצפיות אורכיות.
• הביומרקרים של "טביעת הרגל" של קוליבקטין ברורים: γ-H2AX והאות הדלקתי (IL-6) היו מוגברים בפוליפים עם pks+ - מבחינה מכניסטית, זה משתלב בתמונה של חוסר יציבות גנומית הנגרמת על ידי קוליבקטין.

למה זה חשוב לחולים עם סיכון תורשתי

FAP הוא מצב נדיר אך חמור: אדנומות מופיעות בעשרות ומאות, והסיכון לסרטן גבוה כבר בגיל צעיר. אם חלק מהסיכון הזה "מונע" על ידי חיידק ספציפי, מופיעים מנופי מניעה חדשים. במחקר, המחברים מדגישים כי pks+ E. coli לא היה קשור ל"צפיפות" הפוליפים (חומרת ה-FAP) - כלומר, סביר יותר שמדובר במאיץ איכותי של קרצינוגנזה, ולא רק ב"לוויין" של אדנומות מרובות.

מה זה יכול להעיד בפועל (באופן היפותטי לעת עתה)

• סקר לסיכון מיקרוביאלי: חיפוש אחר pks+ E. coli בביופסיות/צואה כחלק ממעקב אחר חולים עם FAP.
• מניעה נקודתית של המיקרוביוטה: התמקדות בקוליבקטין (בקטריופאג'ים, אנטיביוטיקה סלקטיבית, פרוביוטיקה/פוסטביוטיקה) - רק לאחר ניסויים קליניים.
• סמני תגובה: ניטור γ-H2AX, IL-6 כאינדיקטורים ללחץ המושרה על ידי מיקרוביאלים במהלך התערבויות.
• גורמים התנהגותיים: הפסקת עישון נראית רלוונטית במיוחד לאור השכיחות הגבוהה יותר של pks+ בקרב מעשנים.

מגבלות שהמחברים עצמם ציינו בכנות

מדגם קטן ומרכז יחיד מגבילים את העוצמה הסטטיסטית; לא כל גורמי אורח החיים (למשל תזונה) נלקחים בחשבון; בחירה מוטה של פוליפים אפשרית; לחלק מהחולים לא היה אימות גנטי עקב מגבלות חוקיות. המחברים מציינים בנפרד כי יש צורך באישור בקבוצות חיצוניות ובחיפוש אחר "חתימת" הקולבקטין בפרופיל המוטציוני (SBS88) - זה יעזור לעבור מהקשר למסקנות בטוחות יותר לגבי תרומת הרעלן.

מה הלאה?

צעד הגיוני הבא הוא מחקרים רב-מרכזיים לפני/אחרי התערבויות (פוליפקטומיה, חיטוי מיקרוביוטה), שילוב של בדיקות מיקרוביום עם סמנים קליניים ומולקולריים, ובדיקה האם מיגור pks+ E. coli מפחית את הסיכון האמיתי לסרטן אצל אנשים עם FAP. אם ההשערה תאושר, תהיה לנו דוגמה נדירה לאופן שבו ניתן למקד גורם מיקרוביאלי ספציפי למניעת סרטן בתסמונת תורשתית.

מקור: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. תרומה של Escherichia coliהמייצר קוליבקטין לקרצינוגנזה של המעי הגס. eGastroenterology. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177