חלבון נגיף אפשטיין-בר מגביר את פעילות גן הסרטן בתאי צוואר הרחם החיוביים ל-HPV

מדענים הראו כי האנטיגן הגרעיני EBNA1 של נגיף אפשטיין-בר מסוגל להגביר את הביטוי של שני גנים תאיים הקשורים להתקדמות הגידול בו זמנית - Derlin1 (DERL1) ו-PSMD10 ( gankyrin ) - בקו סרטן צוואר הרחם במודל HeLa. בניסוי הושוו שלוש קבוצות של תאים: עם ביטוי EBNA1, עם פלסמיד בקרה "ריק" וללא טרנספקציה. לאחר בידוד RNA, נמדדה רמת ה-mRNA על ידי RT-qPCR וההבדלים הוערכו (Mann-Whitney, p < 0.05). תוצאה: על רקע EBNA1, DERL1 גדל פי 3 בקירוב (p ≈ 0.028), PSMD10 - פי 2 בקירוב (p ≈ 0.02-0.03); שינויים ב-ZEB1 ו-CNN3 היו חסרי משמעות סטטיסטית. המחברים הציעו כי "פיתול" תעתוק כזה עשוי לתמוך בהישרדות תאי הגידול ולהאיץ את התקדמות סרטן צוואר הרחם, במיוחד בהקשר של זיהום משותף אפשרי של HPV ו-EBV.

רקע המחקר

סרטן צוואר הרחם כמעט תמיד קשור להימשכותם של סוגי HPV אונקוגניים גבוהים, אך ראיות הולכות וגדלות מצביעות על תפקידם של זיהומים נלווים בהאצת ממאירות והתקדמות. נגיף אפשטיין-בר (EBV) נמצא לעתים קרובות ברקמות צוואר הרחם בקשר עם HPV; מטא-סקירות וסדרות מקרים קישרו "דואט" זה לדרגות גבוהות יותר של דיספלזיה ומאפיינים מולקולריים שליליים. הוצע כי EBV עשוי לשפר את אותות הטרנספורמציה של HPV, להגביר את עמידות התאים לאפופטוזיס ולעצב מחדש את המיקרו-סביבה הגידולית.

חלבון הלטנסיה המרכזי של EBV, EBNA1, קיים כמעט בכל הגידולים הקשורים ל-EBV. הוא שומר על מספר עותקי האפיזומים, מווסת מקדמי נגיף, ומסוגל להשפיע על שעתוק גנים תאיים, ובכך לכוונן את רשתות ביטוי המארח. תכונות אלו הופכות את EBNA1 לקופקטור סביר בקרצינוגנזה ולמטרה מועמדת להתערבויות בגידולי אפיתל חיוביים ל-EBV.

גנים הקשורים לבקרת איכות ופירוק חלבונים נחשבים כ"צמתים" פוטנציאליים של השפעה כזו. Derlin1 (DERL1) הוא מרכיב במסלול ERAD (הסרת חלבונים מקופלים בצורה שגויה ב-ER), אשר, כאשר הוא מופעל יתר על המידה, תומך בהישרדות של תאי סרטן לחוצים; PSMD10 (gankyrin) היא תת-יחידה רגולטורית של הפרוטאזום, הידועה כמדכאת את מסלול p53/RB ומגבירה את התפשטות התאים. שני הגנים תוארו שוב ושוב כפרו-אונקוגניים במודלים שונים ולכן הם מעניינים כקוראים של השפעת EBV על הסביבה התאית.

על רקע זה, מחקר חדש בכתב העת Genes & Cancer בוחן האם EBNA1 יכול "לכוון" ישירות את הביטוי של DERL1 ו-PSMD10 בתאי סרטן צוואר הרחם (מודל HeLa) ובכך לתרום לפנוטיפ ההישרדות/עמידות. המחברים מעריכים את רמות ה-mRNA של גני המטרה בהשוואה לקבוצת הביקורת ודנים בדפוס האיתות המתקבל כחתימה מולקולרית אפשרית של EBV במהלך זיהום משותף עם HPV.

למה זה חשוב?

HPV הוא הגורם האטיולוגי העיקרי לסרטן צוואר הרחם, אך לעיתים קרובות נדרשים "קופקטורים" נוספים לצורך טרנספורמציה ממאירה. EBV ידוע כאונקובירוס בגידולים אפיתליאליים ולימפואידים, ולעתים קרובות נמצא ברקמות צוואר הרחם יחד עם HPV. בכך שהוכחנו שאחד מהחלבונים הסמויים המרכזיים של EBV משנה ישירות את הביטוי של גנים המעורבים בעקה ER (DERL1) ובוויסות מסלול הפרוטאזום/p53-RB (גנקירין, PSMD10), עבודתנו מעלה שאלה מעשית: האם EBV יכול לשפר את עמידותם של תאי צוואר הרחם לאפופטוזיס ולטיפול, ולהפוך את הגידול ל"בר-קיימא" יותר?

במי בדיוק "נוגע" EBNA1?

• DERL1 (Derlin1) הוא חלבון ממברנה של הרשתית האנדופלסמית, משתתף במערכת ERAD (הסרת חלבונים מקופלים בצורה שגויה); ביטוי יתר שלו קשור לגדילה/נדידת תאים ועמידות לאפופטוזיס.
• PSMD10 (גנקירין) היא תת-יחידה רגולטורית של הפרוטאזום 26S; היא משפיעה לרעה על p53 ו-RB1 דרך ציר MDM2/CDK4, ותומכת בהתפשטות ובהישרדות הגידול.
• ZEB1 הוא מווסת תעתוק של מעבר אפיתל-מזנכימלי (EMT); ביטוי מוגבר מלווה לעיתים קרובות פלישה ועמידות לתרופות.
• CNN3 - קלפונין-3 הקשור לאקטין; קשור לנדידה/גרורות בכמה גידולים מוצקים.

איך לקרוא את הנתונים האלה בלי הימור מיותר

זהו מודל in vitro על קו תאים אחד (HeLa), המדידות הן רק ברמת mRNA ללא אישור על ידי בדיקות חלבון (מערביות, אימונוהיסטוכימיה), השלכות פונקציונליות (התפשטות, פלישה, אפופטוזיס) לא נבדקו. אין השוואה עם אפיתל צווארי תקין ועם סטטוסים אחרים של HPV, מה שאומר שהיכולת להעביר את התוצאות למרפאה מוגבלת. זה הופך את ה"אות" הברור לשני גנים ליקר ערך עוד יותר: הוא מתאר את העקבות המולקולריות של EBNA1, שכדאי לבדוק במודלים של זיהום משותף של HPV/EBV, על חומר ראשוני ובניסויים בבעלי חיים.

מה המשמעות של זה בהמשך - השלכות מעשיות והשערות

• סמנים ביולוגיים לזיהום משותף: השילוב של פרופיל HPV עם ביטוי DERL1/PSMD10 וסמני EBV עשוי לסייע בזיהוי תת-קבוצות סיכון ולחזות עמידות לטיפול.
• נקודות כניסה טיפוליות: אם EBNA1 מעלה באופן עקבי את DERL1/PSMD10, הגיוני לבדוק מעכבים של מסלול ER stress/ERAD ומשתנים של ציר proteasome/p53-MDM2 בהקשר חיובי ל-EBV.
• ריבוד אבחוני. בסדרות קליניות של סרטן צוואר הרחם, כדאי לקשר את סטטוס EBV עם תוצאות הטיפול וביטוי DERL1/PSMD10 כדי להבין למי יש "תרומה ויראלית" נוספת לתוקפנות.

המחברים מכירים במגבלות - וזה יתרון

• קו HeLa אחד; אין פאנלים של קו HPV חיובי/שלילי.
• אין חלבון ואימות פונקציונלי (RT-qPCR בלבד).
• המחקר הוא אסוציאטיבי: לא הוכח מנגנון הרגולציה הישיר של מקדמי EBNA1 עבור גנים אלה, כמו גם התלות של ההשפעות במינון/זמן.
• לא בוצע בדיקה על דגימות צוואר הרחם קליניות.

מַסְקָנָה

העבודה מוסיפה בצורה מסודרת אבן בניין חדשה להבנתנו את שיתוף הפעולה האפשרי בין HPV ל-EBV בסרטן צוואר הרחם: החלבון הסמוי EBNA1 מסוגל לשנות את הביטוי של גנים התומכים בהישרדות ובהתפשטות של תאי גידול. ההשלכות הקליניות עדיין רחוקות, אך DERL1 ו-PSMD10 נראים כמועמדים סבירים לאינדיקטורים ומטרות בהקשר של EBV חיובי - בתנאי שהתוצאות מאושרות ברמת החלבון, בתפקודו וברקמות גידול אמיתיות.

מקור: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Epstein-Barr virus antigen nuclear antigen 1 מגביר ביטוי של Derlin1 ו-PSMD10 בתאי HeLa. Genes & Cancer (התקבל ב-24 ביולי 2025; פורסם ב-6 באוגוסט 2025). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242