'ניתוק אסטרוגן': כיצד דיאטות עתירות קלוריות מגבירות את הסיכון לסוכרת נעורים בבנות של אמהות עם סוכרת הריון

נתונים חדשים ממחקר Nutrients מראים כי אצל עכברים, סוכרת הריונית (GDM) סוללת את הדרך לפגיעה במטבוליזם הגלוקוז אצל בנות במהלך גיל ההתבגרות - ודיאטות עתירות קלוריות בגיל ההתבגרות מחמירות את הבעיה. המפתח לכך הוא שלצאצאים יש רמות אסטרדיול נמוכות יותר ופירוק בקשר העדין בין אותות אסטרוגן ואינסולין בכבד. העבודה מדגישה את הפגיעות של נשים לסוכרת מסוג 2 המתחלה בילדות ומנגנון ביולוגי שמסביר חלקית נטייה זו.

רקע המחקר

סוכרת מסוג 2 בגיל נעורים (YOT2D) נמצאת במגמה גוברת ברחבי העולם ולעתים קרובות מתבטאת במהלך גיל ההתבגרות, כאשר הפרעות מטבוליות שכיחות במיוחד בקרב בנות. זוהי מגמה מדאיגה: התחלה מוקדמת קשורה לירידה מהירה יותר בתפקוד תאי β ולתחלואה נלווית גבוהה בבגרות המוקדמת. בהקשר של מגפת הסוכרת העולמית, נושא גורמי הפגיעות המוקדמים בקרב מתבגרים הופך למרכזי במניעה ובאסטרטגיות קליניות.

גורם אחד כזה הוא סוכרת הריון אימהית (GDM): היא לא רק מסבכת את ההריון, אלא גם "מתכנתת" את הסיכון המטבולי אצל הצאצאים באמצעות מנגנונים שליה והורמונליים. באוכלוסיות שונות, סוכרת הריון מאובחנת בחלק משמעותי מההריונות, ונשים שחלו בה נמצאות בסיכון מוגבר משמעותית לפתח סוכרת מסוג 2 בהמשך החיים, דבר המדגיש את האופי הבין-דורי של הבעיה. מודלים של עכברים מראים שסוכרת הריון משנה את התפתחות האיברים ואת הצירים האנדוקריניים אצל הצאצאים, אך ה"מטרות" הספציפיות וחלונות הפגיעות הגדולים ביותר לא הוגדרו במלואם.

מעניין במיוחד הוא תפקידם של האסטרוגנים: הם בדרך כלל מגבירים את הרגישות לאינסולין ושומרים על הומאוסטזיס של גלוקוז, ותקופת ההתבגרות אצל בנות היא תקופה של כוונון עדין של ציר זה. שיבושים באיתות אסטרוגן (למשל, דרך קולטן ERα) עלולים להוביל לשיבוש באיתות אינסולין בכבד ועמידות לאינסולין, מה שהופך את רמות ההורמונים למתווך מרכזי בין חשיפות מוקדמות לתוצאות מטבוליות בגיל ההתבגרות.

על רקע זה, שתי שאלות נותרות פתוחות: האם תזונה עתירת קלוריות "מערבית" במהלך גיל ההתבגרות מחריפה את השפעות סוכרת הריון האימהית אצל בנות, והאם ההשפעה המשוערת קשורה להפרעה בוויסות האסטרוגן של איתות אינסולין בכבד. העבודה ב- Nutrients עונה על פער זה על ידי שילוב מודל עכבר של סוכרת הריון עם מניפולציה תזונתית במהלך גיל ההתבגרות והערכת בלוטות ERα-IRS-1-Akt כדי להבהיר את מנגנוני הפגיעות הנשית ל-YOT2D.

ממצאים מרכזיים

• 85% מעכברות בהריון הנמצאות בדיאטה "מערבית" (WD) מפתחות מודל של GDM; בנותיהן נוטות יותר לפתח אי סבילות לגלוקוז, עמידות לאינסולין ואפילו סוכרת בגיל ההתבגרות.
• בשחלות של הצאצאים, הביטוי של CYP19A1 (ארומטאז) פוחת, שטח הזקיקים המשניים פוחת, ומספר הזקיקים האטרטיים עולה - זה מוביל לירידה באסטרדיול בסרום.
• בכבד, מסלול ERα → IRS-1 → Akt נחלש; WD עצמו בצאצאים מגביר את כל השינויים הללו.
• בתרבית תאים, אסטרדיול "מעלה" ERα/IRS-1/Akt, וחוסם ה-ER (BHPI) מדכא את ההשפעה - אישור ישיר לתפקיד האיתות של האסטרוגן.

חוקרים מדגישים כי סוכרת נעורים מסוג 2 (YOT2D) נמצאת בעלייה ברחבי העולם ושכיחה יותר בקרב בנות, בעוד שאסטרוגנים בדרך כלל מגבירים את הרגישות לאינסולין. כשל ברמות האסטרדיול ובתפקוד קולטן ERα בכבד עשוי להוות גשר בין סוכרת הריון אצל האם לבין הפרעות מטבוליות אצל הבת.

כיצד זה נבדק (תכנון)

• נקבות C57BL/6 ניזונו מ-WD (כ-41% אנרגיה משומן, 42.5% מפחמימות) לפני ההזדווגות ועד להמליטה; קבוצת הביקורת הייתה תזונה סטנדרטית. ביום ה-16.5 להריון, בוצעה בדיקת OGTT כדי לאמת סוכרת הריונית.
• בנות נגמלות ניזונו מתזונה רגילה או מהידרדרות מינית (WD) מגיל 3 עד 8 שבועות (תקופת ההתבגרות המינית בעכברים).
• בוצעו הבדיקות הבאות: בדיקות OGTT/אינסולין, בדיקת ELISA של אסטרדיול, היסטולוגיה של השחלות (זקיקים, אטרזיה), qPCR/Western blot של ERα ובלוטות מסלול האינסולין בכבד; טיפול במבחנה בתאי LO2 באמצעות אסטרדיול ו-BHPI.

התמונה המכניסטית היא כדלקמן: סוכרת הריון אימהית משבשת את התבגרות השחלות בבנות, ומפחיתה את ייצור האסטרדיול; על רקע חוסר אות ERα, יציבות IRS-1 ופעילות Akt יורדות, מה שמחמיר את תגובת הכבד לאינסולין. תזונה עתירת קלוריות בגיל ההתבגרות "לוחצת" על המערכת, והופכת פגיעות סמויה להפרעות אי סבילות גלויות לגלוקוז.

למה זה חשוב לאנשים?

• סוכרת נעורים מסוג 2 חמורה יותר מסוכרת "מבוגרים": תפקוד תאי β אובד מהר יותר ונדרשים לעתים קרובות יותר משטרי טיפול משולבים.
• בנות של נשים עם סוכרת הריון הן קבוצת סיכון, ואיכות התזונה במהלך גיל ההתבגרות עשויה להיות בעלת השפעה מטבולית גדולה באופן לא פרופורציונלי אצלן.
• מטרת המניעה היא לא רק שליטה במשקל ובסוכר אצל נשים בהריון, אלא גם תמיכה בתזונה בריאה אצל נערות מתבגרות ממשפחות עם היסטוריה של סוכרת הריון.

המחברים מדגישים, עם זאת, שמדובר במחקר בבעלי חיים, ותרגום הממצאים ישירות להמלצות קליניות דורש זהירות ואישור בתצפיות עוקבות ובניסויי התערבות בבני אדם. המגבלות כוללות את מין/זן החיה, ההרכב הספציפי של התזונה וההתמקדות בכבד ובשחלות (ללא ניתוח מפורט של רקמות אחרות).

מה הלאה (רעיונות למחקר)

• תצפיות פרוספקטיביות על בנות של נשים עם סוכרת הריון, תוך התחשבות בתזונה במהלך גיל ההתבגרות ובפרופיל הורמונלי.
• חפשו התערבויות התומכות באיתות ERα (תזונה, פעילות גופנית, מווסתים תרופתיים) ומפחיתות את הסיכון לעמידות לאינסולין.
• סימון "חלון הפגיעות" - מתי בדיוק בגיל ההתבגרות לתזונה יש את ההשפעה המקסימלית שלה על ציר האסטרוגן-אינסולין.

מקור: ג'יה ש' ואחרים. תזונה עתירת קלוריות מחריפה את ההצטלבות בין סוכרת הריונית לסוכרת בגיל צעיר אצל צאצאיות באמצעות שיבוש באיתות אסטרוגן. חומרים מזינים. התקבל ב-16 ביוני 2025, פורסם ב-26 ביוני 2025. https://doi.org/10.3390/nu17132128