וירוס הפטיטיס B

הפטיטיס B היא מחלה זיהומית של אדם המאופיין בנזק סלקטיבי של הכבד על ידי וירוס. זה סוג של הפטיטיס הוא המסוכן ביותר בתוצאותיה בין כל צורות ידועות של הפטיטיס ויראלי. הסוכן הסיבתי שלה הוא וירוס הפטיטיס B (HBV).

אנטיגן קודם הנגיף הפטיטיס B. זוהה ב בלומברג 1964 ב היליד האוסטרלי בסרום, ואת הפתוגן נמצא 1970, ד דיין (et al.), וקיבל את שמו של חלקיקים דיין, משום שאין ודאות כי , כי זה באמת וירוס, לא מרכיביו. לאחר מכן, כל הספקות נעלמו, שכן בחלקיקים דיין, DNA גנומי פולימראז DNA דנ"א תלויות DNA. הויריון מכיל שלושה אנטיגנים עיקריים, שעבורם הונהגו הכינויים הבאים בשנת 1974:

• HBsAg הוא אנטיגן שטחי, או מסיס, או אוסטרלי.
• HBcAg הוא אנטיגן הליבה (אנטיגן משותף).
• HBeAg - אנטיגן e, הוא מקומי הליבה של virion, ובניגוד HBcAg, לא רק נוכח virion, אלא גם מסתובב בדם בצורה חופשית או כמתחם עם-HBeAg אנטי. זה מופרש לדם מן hepatocytes עם שכפול פעיל של HBV.

אנטיגן פני השטח - HBsAg - קיים בצורה של שלוש גרסאות שונות מבחינה מורפולוגית: 1) מייצג את supercapsid של virion כולו; 2) בכמויות גדולות מתרחשת בצורה של חלקיקים עם קוטר של 20 ננומטר, בעל צורה כדורית; 3) בצורה של נימים עם אורך של 230 ננומטר. מבחינה כימית הם זהים. הרכב יש אנטיגן הכולל HBsAg ושני זוגות של גורמים ספציפיים לסוג סותר: D / Y ו- w / r, ולכן ישנם ארבעה מרכזים תת HBsAg (ובכך HBV): ADW, ADR, ayw ו Aur. אנטיגן מספק את היווצרות של חסינות צלב משותף לכל תת סוגים של הנגיף.

למעשה, את virion, את החלקיקים Dain, יש צורה כדורית בקוטר של 42 ננומטר. Supercapsid של virion מורכב משלושה חלבונים: הראשי (הראשי), גדול ובינוני. הגנום מוקף בקפסיד ומיוצג על ידי דנ"א חנקתי כפול עם מסה של 1.6 MD. ה- DNA מכיל כ -3200 נוקליאוטידים, אך ה"פלוס "שלו הוא 20-50% קצר יותר מהסימן המינוס. עם קצה 5 'של נימה ארוכה, חלבון ספציפי וירוס קשורה קוולנטית. קצוות 5 'של שני גדילי הם משלימים טופס "דביק" רצפים 300 נוקליאוטידים באורך, כך החוטים סגורים בזירה. התוכן של G + C ב DNA virion הוא 48-49 מול%. בליבה של virion יש מלבד גנומי DNA- ויראלי DNA תלוי פולימראז. ה"מינוס "- DNA של HBV מכיל רק ארבעה גנים (S, C, P ו- X), אבל הם מאורגנים בצורה מאוד קומפקטית. הגנים S, C, P, X חופפים בחוזקה את הסינתזה של המוצרים הבאים. ג 'ין S קודים לסינתזה של חלבון המעיל הראשי מכיל את כל המידע על אנטיגן פני השטח של HBsAg. בנוסף, הוא מקודד את הסינתזה של חלבונים המעטפה בינונית וגדולה. חלבונים מכילים מסוף משותף COOH, אבל התרגום שלהם מתחיל עם שלושה קודונים יוזם שונים. ג 'ין C קודי סינתזה של חלבונים capsid (HBcAg ו HBeAg); למרות שחלבונים אלה מקודדים על ידי גן אחד, דרכי התרגום שלהם שונות. ג'ין P הוא הגדול ביותר. הוא כולל חלק מכל שלושת הגנים האחרים ומקודד את האנזימים הדרושים לשכפול הנגיף. בפרט, הוא מקודד את transcriptase הפוכה, את התחום של האנזים RNA-ase H, חלבון 5'5'מסוף של שרשרת "מינוס". גנים X קודים חלבונים המווסתים את הביטוי (ביטוי) של כל הגנים ויראלי, בפרט חלבון עם מסה של 17 kD, שהוא transactivator שעתוק הגן.

חלבונים היוצרים אנטיגן פני השטח קיימים בצורת glycosylated (gp) ולא glycosylated. Glycosylated הם gp27, gp33, gp36 ו gp42 (המספרים מסומנים על ידי מ ב kD). Supercapsid HBV מורכב הראשי, או בסיסי, S- חלבון (92%); ממוצע חלבון (4%) גדול, או ארוך, L- חלבון (1%).

• החלבון הראשי, p24 / gp27, או החלבונים העיקריים (חלבון S), הוא המרכיב העיקרי במעטפת HBV. בהיעדר חלבונים פגז אחרים, זה polymerizes ויוצר חלקיקים כדוריים עם קוטר של 20 ננומטר, אשר מורכב של 100 מולקולות פוליפפטיד.
• חלבון גדול, p39 / gp42, או חלבון ארוך (חלבון L), נמצא בכל שלוש צורות של HBsAg. זה משחק תפקיד חשוב מורפוגנזה של virions ביציאתם מן התא. חלבון ה- L מכיל רצף של חלבון M אשר משלים ב- N-Termus על-ידי רצפים של 108 (ayw) או 119 (adw, adr, ayr) של שאריות חומצות אמינו המקודדות על-ידי אזור ה- npe-sl של הגן S.
• חלבון הביניים - gp33 / gp36, או חלבון M, הוא גם נוכח בכל שלוש צורות מורפולוגיות של HBsAg. חלבון M מכיל, ב N- מסוף, אזור של 55 שאריות חומצות אמינו מקודד על ידי 52 מראש של הגן S. ההנחה היא כי אתר זה ממלא תפקיד חשוב בהכרה של וירוס הפטיטיס B על ידי תאי הכבד של טווח מארח מוגבל (אדם, קוף שימפנזה). רצפי החלבון המקודדים על-ידי אזורי ה- npe-s של הגן S יש אימונוגניות גבוהה, והגורמים שלהם ממוקמים על פני השטח של virion. לכן, נוגדנים נגד אנטיגנים אלה ממלאים תפקיד חשוב ביצירת חסינות נגד הפטיטיס B.

סינתזה של חלבונים נגיפיים היא נשלטת היטב ברמה של שעתוק ותרגום. בתעתיק של הגנום ויראלי, שני סוגים של mRNA מסונתזים:

• קטן יותר - 2100 נוקליאוטידים - מקודד את החלבונים העיקריים והאמצעיים של הממברנה;
• גדול - 3,500 נוקליאוטידים, כלומר ארוך יותר מהדנ"א הגנומי עצמו; הוא מכיל חזרה מסוף של 100 נוקליאוטידים באורך.

סוג זה של mRNA מקודד את חלבון הקפסיד ואת המוצרים של הגן P. זה גם תבנית שכפול DNA נגיפי. במסגרת הגנום, ישנם משפרי (שיפורים transcription) - אלמנטים רגולטוריים המפעילים את הביטוי של כל הגנים ויראלי לפעול בעיקר בתאי הכבד. בפרט, הגן S מבוטא ברמה גבוהה מאוד רק בתאי הכבד תחת השפעת הורמונים סטרואידים. נסיבות אלה מסבירות מדוע הפטיטיס B וסרטן הכבד (hepatoma) נצפים אצל גברים לעיתים קרובות יותר מאשר בנשים עם רמה נמוכה יותר של הורמונים סטרואידים.

אלמנטים רגולטוריים אחרים של וירוס הפטיטיס B מווסתים (שליטה) את רמות הסינתזה של חלבונים בודדים. לדוגמה, חלבון גדול מסונתז רק בכמויות קטנות. רוב זה על פני השטח של virions זיהומיות. והחלבון העיקרי, ובמידה פחותה יותר, החלבון האמצעי מסונתזים בכמויות עצומות ומשאירים את התאים בחלקיקים של אנטיגן פני השטח, אשר בסרום מכילים הרבה פעמים יותר מאשר את הווריונים הבוגרים. מספר חלקיקי אנטיגן פני השטח יכול להיות 1011 -1013 לכל 1 מ"ל של דם (כמה מאות מיקרוגרם).

וירוס הפטיטיס B הוא מבודד במשפחה חדשה של וירוסים - Hepadnaviridae, סוג Orthohepadnavirus. כמו כן נמצאו בהפדנווירוסים דומים אצל בעלי חיים שונים (חלבוני אדמה, מרמוטים, שבבים, ברווזים פקין).

רפרודוקציה של הפדנווירוסים מתרחשת בצורה יוצאת דופן. בפרט, שכפול של DNA גנומי מתרחשת דרך הקישור ביניים - RNA, כלומר, עם מנגנון של שעתוק לאחור.

מחזור החיים של נגיף הפטיטיס B.

• ספיחה על התא.
• חדירה לתוך התא באמצעות מנגנון אנדוציטוזה קולטן בתיווך (בורה גובל -> בקבוקון גובל -> הליזוזום -> יציאת nucleocapsid וכניסה של הגנום הויראלי לתוך הגרעין הפטוציט).
• שכפול תוך תאיים.

במהלך החדירה לתוך התא, קצר ("פלוס") שרשרת DNA מאריך (משלים). בגרעין, הפולימרז התאי הדנ"א התלת-ממדי מסנתז רנ"א של 3,500 נוקליאוטידים (pregenes) ו- mRNAs קטנים יותר עבור הסינתזה של חלבונים נגיפיים. לאחר מכן, את pregene ואת פולימראז DNA נגיפי הם ארוזים לתוך קפסיד מסונתז החדש, אשר מועבר הציטופלסמה. כאן, את שעתוק לאחור של pregenoma מתרחשת. זה synthesizes חדש "מינוס" -Define DNA. לאחר סינתזה של ה- DNA מינוס הושלמה, הרנ"א pregenomic נהרס. פולימראז DNA של virion על "מינוס" שרשרת מסנתזת "פלוס" -chain. דנ"א ויראלי, עכשיו כפול תקועים, יכול להתקיים בתא במשך זמן רב למדי ולחזור לגרעין למחזור השכפול הבא. אם חלקיק הווירוס החדש אינו נתון שכפול נוסף, nucleocapsid נוצר על ידי עובר דרך קרום התא, מכוסה superkapsidom, ניצן מהתא, וזה מייד נעצר הארכה קצרה של -chain DNA "פלוס". לכן אורך חוט זה משתנה. דבר נובע מסוג חריף אופייני סמני סרולוגיים הפטיטיס B הבאים ברצף להופיע בדם: HBsAg, HBeAg ונוגדנים (IgM, IgG): אנטי-HBcAg. אנטי HBeAg ו אנטי HBsAg.

רכב נגיף הפטיטיס B. יש אונקוגן, אך נמצא כי, החודר לתוך כרומוזום הסלולר (בחלקים השונים שלה), את ה- DNA הנגיפי עלול להיגרם להם התאמה גנטית שונה - מחיק, טרנסלוקציה, הגברה, אשר יכול לגרום להתפתחות של סרטן כבד - אחד של ההשלכות החמורות ביותר של הפטיטיס ויראלית ב.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

ההתנגדות של וירוס הפטיטיס B

וירוס הפטיטיס B עמיד מאוד. בטמפרטורת החדר זה נשאר קיימא במשך 3 חודשים, במצב קפוא - במשך כמה שנים. הנגיף מומת לחלוטין על ידי מעוקר (120 מעלות צלזיוס) בשעה ריפלוקס עבור 30 דקות, עם חום יבש בטמפרטורה של 180 "C עבור 60 דקות, ב 60 מעלות צלזיוס -. במשך 10 שעות עמידות במדיום חומצה, אך הוא נהרס ב אלקליין. הווירוס מת כאשר מטופלים עם H202, chloramine, פורמלין, פנול ועם קרינה UV.

פתוגנזה ותסמיני הפטיטיס B

הנגיף מזריק ישירות לתוך הכבד. בפתוגנזה של הפטיטיס, תגובות אוטואימוניות הומוראליות וסלולריות ממלאות תפקיד חשוב. הנחה היא כי ההפסד הפטוציט נובע בהכרח לפעולה הישירה של הנגיף עצמו, אבל עם התגובות החיסוניות המארח המתרחשות בקשר עם השינוי של קרום התא של חלבונים נגיפיים אשר לגרום להופעת נוגדנים עצמיות לתאים כבדים. לכן, פיתוח הפטיטיס כרונית שחמת הכבד יכול להיחשב מחלה אוטואימונית.

תגובות אוטואימוניות נייד ל חלבונים נגיפיים הכלולים בקרום hepatocyte מתווכות על ידי לימפוציטים T-cytotoxic ותאי הרוצח אחרים hepatic. לכן, דיסטרופה חריפה של הכבד יכולה להיחשב כתגובה של דחייה של הטרוגרפט מוזר.

תקופת הדגירה נמשכת בין 45 ל 180 יום, ממוצע של 60 עד 90 ימים. הקורס הקליני של הפטיטיס B מאופיין בגיוון רב; המחלה יכולה להתרחש: בצורה סמויה, שזוהתה רק בשיטות מעבדה, בצורה איקטרית טיפוסית ובצורה ממאירה המסתיימת קטלנית. משך הטרום שלב טרום צהבת נע בין יום אחד עד כמה שבועות. תקופת Icteric הוא בדרך כלל ארוך מאופיינת בתסמינים מוגדרים היטב (צהבת, היפרבילירובינמיה, שתן כהה, בלובן העין צהבת). טופס וממושך אינו שנצפה 15-20% מחולים ו 90% מהם לפתח חולי הפטיטיס B. הכרוני עם תהליכי אוטואימוניות טופס כרוני נצפו לעתים קרובות מלווים תכול גבוהה של נוגדני protivopechenochnyh אשר זוהו על ידי enzyme-linked immunosorbent assay (IPM). אצל ילדים, הפטיטיס B הוא קל ולעתים קרובות ללא צהבת, אצל ילדים צעירים - לרוב לא סימפטומטיים.

חסינות לאחר המוות (הומוראלית וסלולארית) היא ארוכה, לכל החיים, בשל נוגדנים המנטרלים את הווירוס (אנטי-HBsAg) בהעדר אנטיגן פני השטח בדם. לעתים קרובות נצפתה חיסון סמוי עקב קשר חוזר עם HBV, אשר הוא הגורם לחסינות נרחבת לנגיף בקרב האוכלוסייה. בדרך כלל חולים עם צורה חריפה של הפטיטיס B לשחזר לחלוטין כמו נוגדנים לצבור אליו. עם זאת, במקרים מסוימים, למרות רמה גבוהה של אנטיגן ויראלי בדם (נסיבות להסביר מדוע זיהום parenteral מתרחשת בתדירות הגבוהה ביותר), נוגדנים זה לא מיוצרים. הנגיף נשאר בכבד, ואדם במשך זמן רב, לפעמים לכל החיים, הופך נושאת כרונית. נסיבות אלה קשורות ללא ספק לתגובה חיסונית חלשה. אחת התוצאות הנפוצות ביותר של הפטיטיס B כרונית היא שחמת הכבד וסרטן הכבד, אשר מתפתח לאחר תקופה סמויה של עד 30-50 שנים.

אפידמיולוגיה של הפטיטיס B

מקור הזיהום עם וירוס הפטיטיס B הוא רק אדם. בניגוד ייצוגים קודמים כי זיהום עם נגיף הפטיטיס B מתרחש באופן בלעדי על ידי תוואי parenteral, הוכח עכשיו כי הוא נמצא פרשות שונות פרשות :. רוק, פרשות אף ולוע, צואה, נוזל דמעות, זרע, דם וסת, וכו 'לכן, הדבקה מתרחשת לא רק באמצעות תוואי parenteral, אלא גם מיני ואנכי (מאם לעובר), t. ה. כמעט זיהום בנגיף הפטיטיס B הרשאי בדרכים רבות.

הפטיטיס B בעולם נהרג כמו אנשים רבים כמו כל שנות מלחמת העולם השנייה. מספר נשאים של HBV, על פי ארגון הבריאות העולמי, הוא בין 0.1 ל 20% מכלל האוכלוסייה של מדינות או אזורים שונים.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

אבחון הפטיטיס B

נכון לעכשיו, השיטה העיקרית לאבחון של הפטיטיס B היא השימוש בתגובה הפוכה הפוכה hemglglutination (ROSGA) כדי לזהות וירוס או אנטיגן פני השטח שלו, HBsAg. כפי שכבר צוין, הדם של אנטיגן פני השטח מכיל פעמים רבות יותר מאשר הנגיף עצמו (100-1000 פעמים). עבור התגובה של ROPGA, אריתרוציטים הם רגישים עם נוגדנים נגד וירוס הפטיטיס B. אם יש אנטיגן בדם, מתרחשת תגובה hemagglutination. ROPGA הוא פשוט, נוח, מאוד ספציפי. כדי לזהות נוגדנים אנטיגן וירוס HBsAg, שיטות שונות החיסונית (DSC, RPGA, IFM, RIM, וכו ') משמשים. בנוסף, גרסאות PCR משמשים לזיהוי HBV ואנטיגנים.

שיטות שונות החיסונית ניתן להשתמש כדי לזהות נוגדנים אנטיגן ויראלי (HBsAg) בסרום של המטופל (DSC, RPGA, משקעים תגובה, IFM, RIM, וכו ').

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

מניעה ספציפית של הפטיטיס B

בהתחשב בשכיחות גבוהה של הפטיטיס B, וכן כי יש הרבה נושאות HBV בעולם, החיסונים של WHO נגד הפטיטיס B הם חובה חייב להתבצע בשנה הראשונה של החיים. שני סוגים של חיסונים מוצעים לחיסון. כדי להכין אחד מהם, פלזמה של נושאות וירוסים משמש כחומר גלם, שכן אנטיגן הנגיף בו הוא הכיל בכמויות מספיק להכנת החיסון. התנאי העיקרי להכנת סוג זה של חיסון הוא בטיחותם המלאה, כלומר הפסקת פעילות מלאה של הנגיף, הניתנת על ידי טכנולוגיית הכנת החיסון. כדי לייצר חיסון מסוג אחר, שיטות הנדסה גנטית משמשות, במיוחד, שיבוט רקומביננטי של שמרים המייצר את האנטיגן פני השטח של וירוס הפטיטיס B משמש להכנת החומר האנטיגני.

שני החיסונים הם יעילים ביותר (להגן על 95% של חיסון). משך החסינות הפוסט-פסינלית אינו עולה על 5-6 שנים. חיסונים נוצרו עבור מבוגרים ותינוקות וילדים צעירים כאחד - המרכיב החשוב ביותר במאבק העולמי נגד הפטיטיס B. כל מהלך החיסון מורכב משלוש זריקות:

מינון - מיד לאחר הלידה; מנה 2 - לאחר 1-2 חודשים; מינון III - עד סוף שנת החיים הראשונה.

חיסונים אלה הכלולות בתוכנית של חיסון מורחבת, WHO ומיושר עם לוח השנה של יישומו (על פי המלצות ארגון הבריאות העולמי על שנת החיים -1 מתבצע חיסון נגד שחפת, שיתוק ילדים, הפטיטיס B, חצבת, טטנוס, דיפטריה, שעלת).

Gammaglobulin, המכיל נוגדנים נגד HBV, משמש אימונופרופילקסס פסיבי חירום לאנשים שיש להם קשר עם חולה הפטיטיס B.

כדי לטפל הפטיטיס B (אקוטי וכרוני צורות) להשתמש אינטרפרון ו amixin (עבור אינדוקציה של סינתזה אנדוגני שלה). בטיפול הפטיטיס B כרונית, lamivudine סמים חדש (נוקלאוזיד סינתטי) יעיל.