השתלת כבד: הליך, פרוגנוזה

השתלת כבד היא השתלת האיברים השנייה בשכיחותה. האינדיקציות כוללות שחמת כבד (70% מההשתלות בארצות הברית, 60-70% מהן קשורות להפטיטיס C); נמק כבד פולמיננטי (כ-8%); קרצינומה הפטוצלולרית (כ-7%); אטרזיה בילארית או הפרעות מטבוליות, בעיקר אצל ילדים (כ-3%) והפרעות כולסטטיות אחרות (למשל, דלקת כולנגיטיס טרשתית ראשונית) ולא כולסטטיות (הפטיטיס אוטואימונית) (כ-8%). עבור חולים עם קרצינומה הפטוצלולרית, השתלה מסומנת עבור גידול אחד קטן מ-5 ס"מ או עד 3 גידולים קטנים מ-3 ס"מ (קריטריון מילאן) ועבור סוגים מסוימים של גידולים פיברולמלריים. בחולים עם גרורות בכבד, השתלה מסומנת רק עבור גידולים נוירואנדוקריניים בהיעדר צמיחה חוץ-כבדית לאחר הסרת הגידול הראשוני.

התוויות נגד מוחלטות כוללות לחץ תוך גולגולתי מוגבר (>40 מ"מ כספית) או לחץ פרפוזיה מוחי נמוך (<60 מ"מ כספית), אלח דם, קרצינומה הפטוצלולרית מתקדמת או גרורתית; כל המצבים הללו קשורים לתוצאות גרועות במהלך או אחרי השתלה.

כמעט כל איברי התורמים מתקבלים מתורמי גופות בעלי פעימות לב, תואמים לגודל ABO ולגודל כבד. כ-500 השתלות בשנה מגיעות מתורמים חיים, שעשויים לשרוד ללא אונה ימנית (בהשתלות ממבוגר למבוגר) או ללא מקטע רוחבי של האונה השמאלית (בהשתלות ממבוגר לילד). היתרונות של תורם חי עבור המקבל כוללים זמני המתנה קצרים יותר, תקופות איסכמיה קרה קצרות יותר עבור איברים שהוצאו מהגוף, ויכולת לתזמן את ההשתלה בהתאם למצבו הטוב ביותר של המטופל. החסרונות עבור התורם כוללים סיכון תמותה של 1:300-1:400 (בהשוואה ל-1:3,300 עבור תרומות כליה חיות) וסיבוכים (במיוחד דליפת מרה) ברבע מהמקרים כאשר מבוצעת כריתה אונתית ולא כריתה מקטעית. תורמים חיים נמצאים בסיכון לפגיעה נפשית. מספר קטן של איברים מתקבלים מתורמים שלא מתו ממחלת לב.

גורמי סיכון הקשורים להשתלת כבד (מתורמים חיים או מתים) כוללים גיל התורם מעל 50; סטיאטוזיס כבדי; רמות גבוהות של תפקודי כבד, בילירובין, או שניהם; אשפוז ממושך ביחידה לטיפול נמרץ; לחץ דם נמוך הדורש טיפול בווזופרסורים; והיפר-נתרמיה. השתלה מתורמת לתורם זכר גם מגבירה את הסיכון. עם זאת, מכיוון שחוסר האיזון בין הביקוש למשאבים בהשתלת כבד הוא גדול (והולך וגובר עקב שכיחות שחמת הכבד הקשורה לדלקת כבד), נעשה שימוש גובר והולך באיברים מתורמים מעל גיל 50, איברים עם זמן איסכמיה קרה קצר, איברים עם הסננה שומנית ואיברים עם דלקת כבד נגיפית (להשתלה לנמענים עם שחמת הכבד הנגרמת על ידי דלקת כבד נגיפית). טכנולוגיות נוספות להגדלת משאבי איברים כוללות השתלת כבד מפוצלת, שבה כבד מתורם שנפטר מחולק לאונות ימין ושמאל או מקטע צדדי של אונה ימנית ושמאל (מבוצע in situ או ex situ) ומחולק בין שני נמענים; והשתלת דומינו, טכניקה נדירה שבה כבד מתורם שנפטר מושתל לנמען עם מחלה מסתננת (למשל, עמילואידוזיס) והכבד החולה שהוצא מושתל לחולה מבוגר שיכול לחיות עם כבד חולה אך לא צפוי לשרוד מספיק זמן כדי לחוות את ההשפעות השליליות של תפקוד לקוי של השתל.

למרות חידושים אלה, חולים רבים מתים בזמן שהם ממתינים להשתלות. טכניקות לשימור כבד (זילוח חוץ-גופי עם תרחיפים של הפטוציטים בתרבית או שורות תאי הפטומה ארוכות טווח) משמשות במרכזים מסוימים כדי לשמור על חולים בחיים עד למציאת כבד מתאים או עד לפתרון תפקוד לקוי חריף. כדי לייעל את הקצאת האיברים הזמינים לחולים ברשימה לאומית, מחושב מדד פרוגנוסטי על סמך קריאטינין, בילירובין ו-INR (למבוגרים) ועל סמך גיל, אלבומין בסרום, בילירובין, INR ואי ספיקת גדילה (לילדים). עבור חולים עם קרצינומה הפטוצלולרית, מדד זה כולל את גודל הגידול וזמן ההמתנה (הוא עולה עם כל רכיב). חולים עם מדדים גבוהים יותר נוטים יותר למות ויש להם יתרון בקבלת איברים מתורמים תואמים למשקל ול-ABO.

[ 1 ], [ 2 ]

הליך השתלת כבד

כבד מתורמי גופות מוסר לאחר ניתוח לפרוטומיה של חלל הבטן, המאשר את היעדר מחלות בטן שעלולות להפריע להשתלה. בתורמים חיים מבוצעת כריתה אונתית או סגמנטלית. הכבד שנלקח מהגוף עובר זרימת דם ומאוחסן בתמיסה משמרת קרה למשך לא יותר מ-24 שעות לפני ההשתלה; עם הגדלת זמן האחסון, עולה שכיחות תפקוד לקוי של השתל ונזק איסכמי למרה.

כריתת כבד אצל מקבל שתל היא החלק הטראומטי ביותר בהליך, שכן הוא מבוצע לעתים קרובות בחולים עם יתר לחץ דם פורטלי והפרעות קרישה. אובדן דם במהלך הניתוח יכול לעלות על 100 יחידות, אך שימוש בציוד לשימור תאים וטכניקות עירוי עצמי יכול להפחית את דרישות העירויים האלוגניים ל-10-15 יחידות. לאחר כריתת כבד, נוצרת אנסטומוזיס מקצה לצד בין הווריד הנבוב הסופרהפטי של שתל התורם לווריד הנבוב התחתון של המקבל (טכניקת פיגי-בק). לאחר מכן נוצרת אנסטומוזיס בין ורידי הפורטל של התורם והמקבל, עורקי הכבד וצינורות המרה. בעזרת טכנולוגיה זו, אין צורך במכונת לב-ריאה כדי לכוון דם ורידי פורטלי למחזור הדם הוורידי הסיסטמי. מיקום הטרוטופי של הכבד מספק כבד "נוסף" ומסייע במניעת קשיים טכניים מסוימים, אך התוצאות אינן משביעות רצון, ולכן טכנולוגיה זו נמצאת בשלב הפיתוח הניסיוני.

מהלכי טיפול מדכאים חיסוניים עשויים להשתנות. בדרך כלל, נוגדנים חד שבטיים לקולטן IL-2 עם מעכבי קלצינורין (ציקלוספורין או טקרולימוס), מיקופנולאט מופטיל וגלוקוקורטיקואידים מתחילים ביום ההשתלה. למעט אצל מקבלי איברים עם דלקת כבד אוטואימונית, הגלוקוקורטיקואידים מפחיתה את עצמם בהדרגה במשך מספר שבועות ברוב החולים ולעתים קרובות מופסקים תוך 3 עד 4 חודשים. בהשוואה להשתלות איברים מוצקות אחרות, השתלת כבד דורשת את המינונים הנמוכים ביותר של מדכאי חיסון.

מסיבות לא ידועות, שתלי כבד נדחים בצורה פחות אגרסיבית מאשר שתלי איברים אחרים; דחייה היפר-אקוטית פחות שכיחה מהצפוי בחולים שהיו רגישים בעבר לאנטיגנים HLA ו-ABO, ולעתים קרובות ניתן להפחית בהדרגה את התרופות המדכאות את מערכת החיסון במהירות יחסית ולעצור אותן ביעילות. רוב מקרי הדחייה החריפה הם קלים וחולפים מעצמם, מתרחשים בתוך 3-6 החודשים הראשונים ואינם מאיימים על הישרדות השתל. גורמי סיכון לדחייה כוללים גיל צעיר של המקבל, גיל מבוגר יותר של התורם, הבדלים משמעותיים ב-HLA, זמן איסכמיה קרה ממושך והפרעות אוטואימוניות; נראה כי מצב תזונתי ירוד (למשל, עקב אלכוהוליזם) מגן על השתל.

תסמינים וסימנים אובייקטיביים של דחייה תלויים בסוגה. תסמינים של דחייה חריפה נצפים בכמעט 50% מהחולים; תסמינים של דחייה כרונית - ב-2%.

האבחנה המבדלת של דחייה חריפה כוללת דלקת כבד נגיפית (למשל, ציטומגלווירוס, נגיף אפשטיין-בר; דלקת כבד חוזרת B, C, או שניהם), הרעלת מעכבי קלצינורין וכולסטזיס. אם קשה לקבוע את האבחנה קלינית, ניתן לאבחן דחייה באמצעות ביופסיה דרך המחט התוך-עורית. חשד לדחייה מטופל באמצעות גלוקוקורטיקואידים תוך ורידיים; גלובולין אנטי-תימוציטים ו-OKTZ הן התרופות המועדפות כאשר גלוקוקורטיקואידים אינם יעילים (ב-10-20%). השתלה חוזרת מבוצעת כאשר הדחייה עמידה לתרופות מדכאות חיסון.

תרופות מדכאות חיסון מעודדות הישנות של דלקת כבד נגיפית בחולים עם שחמת הקשורה לדלקת כבד לפני השתלה. דלקת כבד C חוזרת כמעט בכל החולים; וירמיה וזיהום הם בדרך כלל תת-קליניים אך עלולים לגרום לדלקת כבד ושחמת כבד חריפה. גורמי סיכון להדבקה חוזרת כוללים מאפיינים מסוימים של המקבל (גיל מבוגר, סוג HLA, קרצינומה הפטוצלולרית), התורם (גיל מבוגר, כבד שומני, זמן איסכמי ממושך, תורם חי), הנגיף (עומס נגיפי גבוה, גנוטיפ 1B, תגובה לקויה של אינטרפרון) וגורמים לאחר ההליך (מינונים מדכאי חיסון, טיפול בדחייה חריפה עם גלוקוקורטיקואידים ו-OKTZ, זיהום ציטומגלווירוס). טיפול סטנדרטי (ראה עמוד 204) בעל השפעה מועטה. דלקת כבד B חוזרת בכולם אך מטופלת בהצלחה עם אימונוגלובולין ולמיבודין; נראה כי זיהום משותף עם דלקת כבד D מספק הגנה מפני הישנות.

סיבוכים מוקדמים (בתוך חודשיים) של השתלת כבד כוללים תפקוד לקוי ראשוני ב-5-15% מהמקרים, תפקוד לקוי של מערכת המרה (למשל, היצרות איסכמית של האנסטומוזה, דליפות מרה, חסימות צינוריות, דליפות סביב צינור T) ב-15-20%, טרומבוז בווריד הפורטלי ב-8-10%, טרומבוז בווריד הכבד ב-3-5% (במיוחד בחולים המקבלים סירולימוס), מיקוטי של עורק הכבד או פסאודו-אנוריזמה, וקרע בעורק הכבד. תסמינים אופייניים כוללים חום, לחץ דם נמוך ורמות גבוהות של אנזימי כבד.

הסיבוכים המאוחרים הנפוצים ביותר הם היצרות של צינורות המרה התוך-כבדיים או האנסטומוטיים, אשר מתבטאות בתסמינים של כולסטזיס ודלקת כולנגיטיס. היצרות מטופלות לעיתים באופן אנדוסקופי או על ידי הרחבת כולנגיוגרפיה טרנס-כבדית דרך העור, החדרת תומכן, או שניהם, אך לעיתים קרובות סיבוכים אלה דורשים השתלה חוזרת.

פרוגנוזה של השתלת כבד

לאחר שנה, שיעורי ההישרדות של כבדי תורמים חיים הם 85% לחולים ו-76% לשתלים; עבור כבדי תורמים שנפטרו, השיעורים הם 86% ו-80%, בהתאמה. שיעורי ההישרדות הכוללים של חולים ושתלים הם 78% ו-71% לאחר 3 שנים ו-72% ו-64% לאחר 5 שנים. הישרדות שכיחה יותר באי ספיקת כבד כרונית מאשר באי ספיקת כבד חריפה. מוות של חולים לאחר שנה הוא נדיר וסביר יותר שהוא נובע ממחלה חוזרת (למשל, סרטן, דלקת כבד) מאשר מסיבוכים לאחר השתלה.

דלקת כבד C חוזרת מובילה לשחמת הכבד ב-15-30% מהחולים תוך 5 שנים. נגעים בכבד הקשורים למחלות אוטואימוניות (למשל, שחמת מרה ראשונית, דלקת כולנגיטיס טרשתית ראשונית, דלקת כבד אוטואימונית) חוזרים ב-20-30% מהחולים תוך 5 שנים.