שחמת המרה העיקרית של הכבד

שחמת שחמת הוא סוג מיוחד של שחמת הכבד כי מתפתח עקב נזק ממושך דרכי מרה ו cholestasis. שחמת ראשונית של מרה - מחלה כבדה אוטואימונית מתחילה כמו cholangitis ההרסני nonsuppurative הכרוני, ארוך זורמת ללא תסמינים חמורים, שמוביל את הפיתוח של כולסטזיס ארוך ורק בשלבים מאוחר יותר של ההיווצרות של שחמת.

המחלה תוארה לראשונה על ידי אדיסון וגל בשנת 1851, ולאחר מכן על ידי האנו. בגלל רמות גבוהות של כולסטרול בסרום ואת הנוכחות של xanthoma על העור, המחלה נודעה בשם שחמת המרה שחמטית xanthomatous. המונח "שחמת המרה העיקרית" הוצע על ידי Ahrens et al. מונח זה אינו מדויק לחלוטין, כי בשלבים המוקדמים של המחלה, אתרי התחדשות לא מזוהים ואין שחמת עדיין. נכון יותר יהיה שם "כרונית לא ורידים cholangitis הרסנית", אבל זה לא להחליף את המונח המקובל "שחמת המרה העיקרית".

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

שחמת המרה העיקרית (PBC) היא מחלת כבד כרונית כרונית שכיחה ביותר בקרב מבוגרים. יותר מ -90% מהמקרים מתרחשים אצל נשים בגילאי 35-70 שנים. השכיחות של המחלה היא 23-25 חולים לכל 1 מיליון מבוגרים. יש תחלואה קבוצתית במשפחות.

שחמת המרה העיקרית נמצא בכל רחבי העולם. תחלואה במדינות שונות ובאזורים שונים של מדינה אחת משתנה במידה ניכרת. תחלואה מוגברת קשורה עם מודעות מוגברת לרופאים, אבחון משופר, בפרט, עם אפשרות של הגדרת תגובה AMA בסרום, וזיהוי חולים בשלבים המוקדמים של המחלה, המתרחשים עם תסמינים מינימליים. המחלה יכולה להיות בעלת אופי משפחתי; שחמת המרה העיקרית מתואר אחיות, תאומים, אמהות ובנות. בניו יורק, שכיחות של שחמת המרה העיקרית במשפחות היה 1.33%, ו בלונדון - 5.5%. בדרך כלל המחלה מועברת מאמהות לבנות, ובדור השני היא מתפתחת בגיל צעיר יותר. AMA במחזור מתרחשת אצל קרובי משפחה של חולים לעתים קרובות יותר מאשר באוכלוסייה.

במחקר שנערך בשפילד, אנגליה, שחמת הכבד העיקרית הייתה קשורה במקור מסוים של אספקת מים. עם זאת, לא ניתן לזהות גורמים מיוחדים הקשורים למקור זה. במחקר שנערך באונטריו, קנדה, לא הייתה שום נטייה גזעית או גיאוגרפית. כדי להבהיר את התפקיד של גורמים אלה, מחקרים אפידמיולוגיים נוספים נדרשים.

קיים קשר בין שכיחות של שחמת המרה הראשית לבין אנטיגנים histocompatibility. בקרב האוכלוסייה הלבנה של ארה"ב, הסובלים משחמת שחפת ראשונית, האנטיגן HLA-DRw8 נמצא לעיתים קרובות.

C4A-QO אנטיגן ו HLA Class III אלל מזוהים מחלות אוטואימוניות רבות. בהקלדה גנטית, האלל C4A-QO זוהה לעתים קרובות יותר מאשר אצל אנשים בריאים, ואחוז משמעותי מאוד של חולים עם שחמת המרה ראשונית היו גם אללים DRw8 ו- C4A-QO. אצל האם ושתי אחיות, שסבלו משחמת שחפת ראשונית, נראה שהפלוטיפ של אנטיגנים מסוג היסטוקומפטיביליות זהה. אנטיגנים מסוג HLA מסוג III שייכים למערכת המשלימה. זה מאפשר להסביר את החסר החלקי של מרכיב C4A המשלים בחולים עם שחמת שחפת ראשונית. בנוסף, זיהו הגרמנים קשר של שחמת המרה הראשית עם הגנוטיפ DRB1 * 0301 HLA, וביפנית - עם DRB1 * 0803 HLA.

כל התצפיות האלה קשה להתאחד. הם מראים כי הפתוגנזה של שחמת המרה הראשית תפקיד חשוב הוא שיחק על ידי הרקע immunogenetic, אשר קובע את הנטייה תורשתית. אי-אפשר לחרוג מחשיבותם של גורמים סביבתיים, במיוחד זיהומים; גורמים אלה משפיעים בעיקר על אלה הנגועים במחלה.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

גורם ל שחמת שחפת ראשונית

הסיבה לכך אינה ידועה, אך קיים חשד למנגנון אוטואימוני, מאחר שנוגדנים לאנטיגנים הממוקמים על קרומים מיטוכונדריאליים פנימיים מזוהים ביותר מ -95% מהמקרים. נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים אלה אינם ציטוטוקסיים ואינם מעורבים בהרס צינורות המרה.

CD4 nCD8 T- לימפוציטים הם מתווכים אופייניים של דלקת בשכבת אפיתל של צינורות המרה קטנה. יש שגשוג של צינורות המרה. חומצות מרה לשמור על דלקת של parenchyma הכבד, המוביל לפיתוח של fibrosis באזורים periportal. בסופו של דבר, דלקת יורדת, ואת הכבד fibrosis מתקדמת שחמת.

הסיבות שחמת שחמת הראשוני אינם ידועים. גורמים גנטיים עשויים לשחק תפקיד, כפי שמעידים מקרים משפחתיים של המחלה, אם כי התדירות שלהם נמוכה (1-7%).

שחמת המרה העיקרית היא דוגמה לחוסר אימונרגולציה לקויה, שבה סובלנות לרקמות הנושאות מספר גדול של אנטיגנים היסטוקומפטייז אבד. כיצד ומדוע הפרעות אלה מתרחשות בצינורות המרה ומה טבעם של "autoantigens" אלה אינו ידוע. הגורמים ההתחלתיים לתגובה האימונופתולוגית יכולים לשמש נגיפיים, חיידקים, נואונטיגנים אחרים, אולי רק הפרה של החיסון.

במובנים רבים, שחמת הכבד הראשית מזכירה את "השתל לעומת המחלה המארחית", למשל, לאחר השתלת מח עצם, כאשר המערכת החיסונית הופכת לרגישה לחלבונים זרים של מערכת ה- HLA. עם מחלות אלה, שינויים מבניים דומים להתפתח בצינורות המרה. מושפעים על ידי צינורות אחרים, אפיתל אשר מכיל כמויות גדולות של Class II HLA אנטיגנים, למשל, צינוריות של בלוטות דרכי הלבלב. המחלה יכולה להתקדם בהתאם לסוג התסמונת היבשה.

בחולים עם שחמת שחפת ראשונית, HLADR3, DR4, DR2 נמצאים לעיתים קרובות.

[16], [17], [18], [19]

גורמי סיכון

שחמת ראשונית של המרה קשורה במחלות אוטואימוניות אחרות כגון דלקת מפרקים שגרונית, תסמונת סיוגרן, CREST-תסמונת, השימוטו תירואידיטיס, ו חמצת אבובית הכליה, שבו גם שקלה פיתוח מנגנון אוטואימוניות.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

פתוגנזה

הגורמים העיקריים pathogenetic של שחמת המרה העיקרית:

1. פיתוח של תגובות אוטואימוניות המכוונות נגד צינור המרה.

הבסיס של cholangitis ההרסני ספטית שקר שחמת הראשוני של מרה ו cholangioles אוטואימוניות המשויך היווצרות נוגדנים עצמיות לנתיבים מרים intrahepatic (במחיצה ודרך מרת interlobular). אנטיגנים היעד של התוקפנות החיסונית בולטים מורכב histocompatibility גדולות (HLA) צינורות מרה. על ממברנות אפיתל דרכי המרה מושפעת יתר של-y אינטרפרון על ידי לימפוציטים מסוג T ותאי הרג טבעיים מתבטא אנטיגנים HLA שאני ו- Class II. כתוצאה מכך, התאים בצינור המרה הופכים תחת השפעה של T ציטוטוקסיים לימפוציטים ונוגדנים. הנוגדנים הראשוניים שיש הוביל חשיבות פתוגניים הם נוגדנים כנגד מרת הקרום הפנימית - נוגדן antimitochondrial. נוגדנים ל 9 אנטיגנים של הממברנה המיטוכונדריה הפנימית והחיצונית ידועים כיום. נוגדנים לאנטיגן קרום המיטוכונדריה הפנימי M ₂ זוהה כמעט בכל המקרים של שחמת ראשונית של המרה ורואים בהם pathognomonic. Antimitohovdrialnye נוגדן (M המיטוכונדריה אנטיגן ₄ ) זוהה שחמת ראשונית של המרה, הפטיטיס אוטואימונית בשילוב עם, ז המיטוכונדריה אנטיגן ₈ - עם טופס מתקדמת במהירות של שחמת ראשונית של המרה, אנטיגן M ₉ - בשלבים המוקדמים של שחמת ראשונית של המרה.

נוגדנים antimitochondrial מסווגים IgM. מתחמי החיסון נוצרים המכילים hepatobili-arny ו אנטיגנים המיטוכונדריה, נוגדנים antititondondrial ו משלימים חלק C3. מתחמי החיסון בכמויות גדולות מסתובבים בדם ומופקדים בצינורות המרה, דבר הגורם לדלקת החיסונית - cholangitis אוטואימונית לא חיידקית ו cholangiolitis. Stellate retikuloendoteliotsity (תאי Kupffer), שחמת ראשונית של מרה לא מסוגל לחסל מתחמים חיסוניים, אשר יוצרים תנאי התמדה לטווח ארוך של הדלקת החיסונית.

נוגדנים antimitochondrial (AMA) מזוהים בדם של כמעט 100% מהחולים עם שחמת שחמת ראשונית. הם אינם אורגניים או ספציפיים למין. האנטיגנים שמכוונים נגד נוגדנים אלה ממוקמים על הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה. עבור הסרום של חולים עם שחמת שחפת ראשונית, הרכיב האנטיגני של M2 הוא ספציפי. זיהה ארבעה M2 פוליפפטיד אנטיגני, כולם הם חלק פירובט דהידרוגנאז מורכבים (PDH) של אנזימים המיטוכונדריה. קומפלקס El-2-oksokislotodegidrogenazny עם משקל מולקולרי של 50 KD E2 - קומפלקס digidrolipoamidatsiltransferazy עם משקל מולקולרי של 74 kDa, מורכבים E3-2-oksoglutaratny עם משקל מולקולרי של 50 kDa. ב PDH נכנס וחלבון X (52 kDa), אשר חוצה מגיב עם E2. E2 ואת הרכיבים של קומפלקס M2 ניתן לאתר על ידי אנזים immunoassay (ELISA). מחקר זה מאפשר לאבחן שחמת המרה ראשונית ב -88% מהמקרים. הספציפיות שלה היא 96%. בהיעדר נוגדנים ל- M2 בסרום, אבחנה של שחמת המרה העיקרית לא סביר. ביצוע ELISA רגיש מסוים לא תמיד אפשרי; במקרים כאלה בדרך כלל מתבצע מחקר של נוגדנים בסרום למיטוכונדריה ידי immunofluorescence העקיף, באמצעות בתור מצע כלית החולדה. זוהי טכניקה מסובכת, אשר במעבדות כי אין להם מספיק ניסיון יכול לתת תוצאות שליליות שווא.

יש עוד אנטיגנים מיטוכונדריה ונוגדנים. נוגדנים נגד M9 מזוהים בשלבים המוקדמים של שחמת המרה הראשית, הם יכולים גם להימצא אצל קרובי משפחה בריאים של חולים ובעוזרי מעבדה העובדים עם הסרום של חולים עם שחמת שחפת ראשונית. נוגדנים נגד M9 נמצאים 10-15% של אנשים בריאים. בנוכחות M2, M4 ו M8 יכול גם להיות מזוהה; אולי, נוכחותם מצביעה על מהלך מתקדם יותר של המחלה. M3 קשור לתגובות לתרופות, MB - עם צריכת iproniazide ו- M5 - עם מחלות מערכתיות של רקמת חיבור.

נוגדנים אנטי-גרעיניים (AHA) לפוליפפטיד עם מסה מולקולארית של 200 kDa גורמים לפליטת פליטות גרעיניות ב -29% מהחולים עם שחמת שחפת ראשונית. הקשר שלהם עם AMA ב שחמת המרה העיקרית לא ברור.

יחד עם נוגדנים antimitondondrial, נוגדנים אחרים נמצאים שחמת המרה העיקרית: אנטי גרעיני (ב 20-40% מהמקרים); נוגדנים לרכיבים של שרירים חלקים (ב 10-50%); נוגדנים למרכיבי צינור המרה (ב -60%); גורם ראומטי; נוגדנים נגד בלוטת התריס, נוגדנים נוגדי נוגדן, נוגדנים נוגדי טסיות; נוגדנים ל- ribonucleoprotein, לקולטן אצטילכולין. עם זאת, נוגדנים antititondrial הם האופייניים ביותר, הם מזוהים 80-100% מהחולים עם שחמת שחמת ראשונית.

2. ביטוי של תא תא מולקולות הדבקה על תאים אפיתל של tubules מרה.

בשנים האחרונות, תפקיד גדול פתוגנטי של סוג מסוים של חלבונים ממברנה הסלולר - מולקולות הדבקה בין תאיים (MKAM) הוקם. אינדוקציה ותחזוקה של cytotoxicity תא T ב אפיתל של tubules מרה מתבצעת על ידי הידבקות של לימפוציטים לכוון תאים ו immunocytes. בתורו, הידבקות של לימפוציטים הוא הבין באמצעות אינטראקציה של אנטיגן ליקוציט ו מולקולות דבק interkellular MKAM-1 ו MKAM-2.

ביטוי של MKAM-1 על תאים אפיתל של tubules מרה הוא ציין רק בחולים עם שחמת המרה ראשונית cholangitis הראשי sclerosing.

MKAM-1 הוא מתווך מפתח של הידבקות לימפוציטים, ולכן, ביטוי מוגבר של מולקולות אלה בצינורות interlobular מגביר את הנזק שלהם בתיווך של 1 תאים.

3. פיתוח רגישות יתר.

בתגובה אנטיגנים המיטוכונדריה אפיתל דרכי המרה פיתחו תגובת רגישות יתר מתעכב-סוג הגורמת אפיתל דרכי המרה intrahepatic cytolysis (או אנטיגן-נוגדן-תא-K). זה הקל על ידי ביטוי של MKAM-1 על תאי אפיתל של tubules מרה.

4. הפרעה בתת-אוכלוסיות של לימפוציטים מסוג T.

בחולים עם שחמת ראשונית של המרה מפתחת חוסר מולד או נרכש של פונקציה T-מדכא של לימפוציטים עלייה משמעותית בפעילות של תאי T מסייעים לימפוציט שתורם להתפתחות של תגובות אוטואימוניות ביחס למרכיבי tubules המרה.

5. הפרעה בחילוף החומרים.

נזק לאפיתל של צינור המרה מוביל לכניסת חומצות מרה למרחבים periductular, אשר תורמת להתפתחות של תגובות דלקתיות, פיברוזיס, היווצרות שחמת הכבד.

[27], [28], [29], [30]

תסמינים שחמת שחפת ראשונית

כ -30% -50% מהחולים מפתחים את המחלה ללא תופעות קליניות. שחמת המרה העיקרית של הכבד מזוהה בטעות על ידי שינויים במבחני הכבד תפקודית, עם עלייה phosphatase אלקליין נקבע בדרך כלל. סימנים או תסמינים עשויים להופיע בכל שלב של המחלה ואת הסימפטומים כוללים עייפות או cholestasis (וכתוצאה מכך, ספיגה של מחסור שומן וויטמין, אוסטאופורוזיס), תפקוד לקוי של hepatocellular או שחמת הכבד. הסימפטומים בדרך כלל מופיעים בהדרגה. גירוד בעור, עייפות או שני הסימפטומים יחד הם הסימפטומים הראשונים ביותר מ -50% מהחולים ויכולים לעלות על המראה של תסמינים אחרים במשך חודשים או שנים. סימנים נפוצים אחרים להתפתחות המחלה כוללים הגדלת הכבד, צפיפות, רכות קלה (25%); splenomegaly (15%); היפרפיגמנטציה (25%); xanthelasma (10%) וצהבת (10%). בסופו של דבר, כל הסימפטומים והסיבוכים של שחמת לפתח. כמו כן, נוירופתיה פריפריאלית והפרעות אוטואימוניות אחרות הקשורות ל- PBC יכולות להתפתח.

שחמת המרה העיקרית של הכבד מושפע בעיקר על ידי נשים, לעתים קרובות יותר בגיל 35-50 שנים. גברים סובלים שחמת שחפת ראשונית מאוד לעתים נדירות. בעיקר נשים הן חולים, לעתים קרובות יותר בגיל 35-50 שנים. גברים סובלים שחמת שחפת ראשונית מאוד לעתים נדירות.

המחלה מתחילה פתאום, לרוב עם גירוד, לא מלווה צהבת. בתחילה, חולים, ככלל, לפנות לרופא עור. צהבת עשוי להיעדר, אבל ברוב המקרים הוא מתפתח בתוך 6 חודשים - 2 שנים לאחר הופעת pruritus. כרבע מהמקרים של צהבת וגירוד מופיעים בו זמנית. התפתחות של צהבת לפני הופעת pruritus הוא נדיר ביותר; נוכחות של צהבת ללא גירוד אינה אופיינית לכל שלב של המחלה. גירוד עלול להופיע במהלך ההריון ולהיחשב לצהבת כולסטרסטית של השליש האחרון. חולים מודאגים לעיתים קרובות על כאב מתמשך ברבע הימני העליון של הבטן (17%). עם הזמן, הם יכולים להיעלם. כדי להבהיר את האבחנה, בדיקה אנדוסקופית של החלקים העליונים של מערכת העיכול הכרחי. לעתים קרובות יש עייפות מוגברת.

השלב הראשוני של שחמת המרה העיקרית

1. גירוד בעור הוא הסימפטום האופייני ביותר לתקופה הראשונית של שחמת שחפת ראשונית. בתחילה, גירוד עשוי להיות הפכפך, ואז קבע, כואב, גרוע בלילה ואחרי אמבטיה חמה.

לרוב, גירוד משולב עם צהבת, אך בחלק מהמטופלים הוא קודם לצהבת, אשר יכול להופיע רק כמה חודשים או אפילו שנים מאוחר יותר. גירוד בעור מלווה בגרד, ולעתים קרובות גם על ידי זיהום של העור. גירוד כל כך מטריד את החולים, כי זה עלול להיראות בלתי נסבל, חולים לגרד אפילו בשנתם. גירוד נגרם על ידי הצטברות של חומצות מרה בדם וגירוי של קצות העצבים עורית. מניחים גם כי הכבד מייצר חומרים ספציפיים - pruritigens שגורמים גירוד בעור. יש ליזניזציה של העור (עיבוי, גסות, הדגשת הדפוס).

2. פיגמנטציה חומה כהה של העור נצפתה ב 55-60% מהחולים בשלב הראשוני של המחלה. זה נגרם על ידי בתצהיר של מלנין, מופיע הראשון באזור של השכמה, ולאחר מכן באזור של פני אקסטנסור של המפרקים וביתר חלקי הגוף.
3. הגדלת צהבת לאט של סוג cholestatic - בתקופה המוקדמת של שחמת המרה העיקרית מתרחשת בכ 50% מהחולים. גידול מהיר של צהבת בתקופה המוקדמת של המחלה נחשב סימן שלילי שלילי, המעיד על פעילות גבוהה התקדמות מהירה של המחלה.
4. Xanthelases - נצפו 20-35% מהחולים. הם מייצגים את היווצרות של צהוב מעל העור של עקביות רכה, בשל תצהיר של כולסטרול. Xanthelases ממוקמים בעיקר עפעף העליון, אבל ניתן למצוא גם על כפות הידיים, החזה, הגב, משטח extensor של המרפקים, המפרקים הברכיים, הישבן.
5. ביטויים חריגים - "כפות בכבד", "נבטים בכלי הדם" בתקופה הראשונית של שחמת המרה העיקרית הם נדירים מאוד (רק בחולים בודדים).
6. Hepatomegaly - סימן אופייני של שחמת שחמת הראשוני, מזוהה ברוב החולים. הכבד בולט מקצה קשת הקוסטלי עבור 2-3 ס"מ, הוא צפוף, הקצה שלו חלקה, הצביע.
7. Splenomegaly - מזוהה 50-60% מהחולים, את מידת splenomegaly הוא קטן, אין סימנים של hypersplenism.
8. סימפטומים לא ספציפיים - בשלב ראשוני של שחמת ראשונית של מרה יכולים להתרחש כאבי hypochondrium התקין, מפרקים, כאבי שרירים, תסמינים המעידים על קוצר רוח (חוסר התיאבון, בחילות, מריירות בפה), ואולי הקדחת.

השלב המתפתח של שחמת המרה העיקרית

1. תסמינים כלליים (גילויים לא ספציפיים). בשלב המורחב של שחמת המרה הראשית סימפטומים לא ספציפיים של המחלה מבוטא. המטופלים מופרעים על ידי חולשה כללית בולטת, חום לדמויות subfebrile (לפעמים כדי febrile), ירידה משמעותית במשקל, חוסר תיאבון.
2. גירוד בעור, שינויים בעור ובנספחיו. בשלב זה, גירוד כואב נמשך. עור פיגמנטציה מתעבה, coarsens, במיוחד בכפות הידיים והרגליים, בשלב מתקדם מופיע בצקת בעור צפופה (הדומה סקלרודרמה, משפר עוד יותר את הדמיון של פיגמנטציה). ישנם עקבות של שריטה רבים שיכולים להידבק. מוקדים של depigmentation נצפים לעתים קרובות (דומים ויטיליגו), papular, פריחה שלפוחית, לאחר פתיחת שלפוחית יש קרום. אפשר לצבוע את הציפורניים ולעבות אותן בצורה של משקפי-שעון, את הקלאנגים הסופיים של אצבעות הידיים המעבות בצורת מקלות תוף. במקרים נדירים, גידול מוגבר של שיער על הפנים והגפיים. מאפיין של xanthelasm. מאפיין את המראה של "כפות הידיים בכבד" ו "כוכבית כוכבית".
3. הגדלת הכבד והטחול. בשלב המורחב של שחמת המרה העיקרית, הכבד גדל בחדות, הופך צפוף, קצהו מחדד. גודל הטחול גדל במידה ניכרת, אצל חלק מהחולים מתפתחת תסמונת ההיפרספלניזם (pancytopenia).
4. תסמונת של יתר לחץ דם בפורטל. בשלב המורחב של שחמת המרה העיקרית מאופיינת על ידי התפתחות של תסמונת יתר לחץ דם הפורטל, בפרט, הוורידים של הוורידים של הוושט והקיבה מוגדרים, דימום מהם אפשרי. עם זאת, מיימת בשלב זה הוא לעתים רחוקות, זה אופייני לשלב הסופי (סופני) של המחלה.
5. תסמונת malabsorption ויטמינים מסיסים בשומן. הפרת הפרשת הפרשת מיצי מרה המובילים להתנוון שליה של המעי הדק ואת תסמונת של ספיגה של D ויטמינים מסיסי שומן, A, מחסור בוויטמין D K מתבטאת בתופעות הבאות:

• מפתחת אוסטאופורוזיס, המאופיינת בכאב במפרקים ("ראומטיזם מרה"), עצמות, צלעות, חוליות; שברים פתולוגיים; קיפוזה; איתור של אזורים של נפיחות של רקמות עצם על הרדיוגרפים של העצמות (צלעות, עצם השכמה, אגן, צוואר צוואר, וכו ').
• צלחת השיניים הקשה מתמוטטת, השיניים משתחררות ונופלות.

צמצום הקליטה של ויטמין A תורם הפרעות עור טרופי, יובש מוגבר, ליקוי ראייה.

הפרת ספיגה של ויטמין K תורמת להתפתחות של תסמונת hemorrhagic, אשר גם מחמירות על ידי הפרה של הסינתזה בכבד של prothrombin ו procoagulants אחרים.

6. ביטויי מערכת. בשלב המורחב של שחמת המרה הראשית, נגעים סיסטמיים של איברים פנימיים שונים הם גם טבעיים:

• תסמונת Sjogren מתגלה ב 70-100% מהחולים עם cholestasis הביע. הגילויים של תסמונת סיוגרן עשויים להיות קלים ולא מוכרים, במיוחד משום שהסימפטום הסובייקטיבי של המחלה נשלט על ידי גירוד אינטנסיבי.
• הפרעות אנדוקריניות הפרה מניפסט של תפקוד השחלות בנשים (אמנוריאה, כאבי מחזור), בעיות בתפקוד האשכים אצל גברים (sexualis ליבידו מופחת, חולשה מינית, הפחתה של מאפיינים מיניים משניים, ניוון אשכים, הקטנת הגודל של הפין); פיתוח hypofunction של קליפת האדרנל; ההיפותלמוס; חוסר תפקוד מצטבר של הלבלב בצורה של סובלנות גלוקוז לקויה או סוכרת המניפסט;
• התבוסה של הריאות בצורה של pneumosclerosis מפוזר (דפורמציה של דפוס הריאה, צמודים, loopy, הצללים הסלולר על החזה רדיוגרפיות) ו fibroing alveolitis.
• נזק כלייתי מאופיין על ידי התפתחות של גלומרולונפריטיס, tubulointerstitial נפריטיס;
• הפרעה בתפקוד מערכת העיכול מתבטאת בגסטריטיס כרונית, דודיניטיס, תריסריון, היפוטוניה של המעי הדק. לעתים קרובות מפתחת pancreatitis כרונית עם ירידה בתפקוד הפרשה של הלבלב וסטאטוריאה;
• גידול בלוטות הלימפה ההיקפיים.

גילויים מערכתיים של שחמת ראשונית של מרה נגרמים על ידי תגובות חיסוניות צלבו כי לפתח אנטיגנים רקמות מכלליות עקב צינורות מרת intrahepatic, בלוטות הרוק, כליות ואיברים פנימיים אחרים, ואת בלוטות אנדוקריניות, כמו גם בשל הנוכחות של וסקוליטיס איברים שונים.

7. מחלות כרוכות.

השילוב של שחמת המרה העיקרית עם כמעט כל מחלות אוטואימוניות ידוע מתואר. במיוחד לעתים קרובות הוא משולב עם מחלות מערכתיות של רקמת חיבור, במיוחד עם דלקת מפרקים שגרונית, dermatomyositis, מעורבת מחלת רקמת חיבור זאבת מערכתית אריתמטוס.

ב 4% מהמקרים, שחמת המרה העיקרית משולבת עם סקלרודרמה, יכולה גם להיות משולבת עם תסמונת CREST. סקלרודרמה מוגבלת בדרך כלל לסקלרודקטילי, הפנים, האמהות והטיביה עשויות להיות מעורבות. יש keratoconjunctivitis. נוגדנים Ro עם מסה מולקולרית של 20-52 kD מזוהים בדרך כלל חולים אלה. יובש בפה ובעיניים מזוהה כמעט 75% מהחולים; במקרים מסוימים, בשילוב עם דלקת פרקים, ביטויים אלה מהווים תסמונת סיוגרן שלמה.

נגעים אחרים העור כוללים את החיידק immunocomplex נימי אדום אדום. אוטואימוניות דלקת התריס מתפתח בכ 20% מהמקרים. ההתפתחות של זפק רעיל מתפזר מתואר.

ניוון אפשרי של אברי הג'ונג'ום, המזכירים את מחלת הצליאק. עוד מחלה נדירה בשילוב יכול להיות קוליטיס כיבית.

האפשרות של התפתחות שחמת המרה הראשית של thrombocytopenia אוטואימוניות ואת המראה של נוגדנים עצמיים לרצפטורים אינסולין מוצג.

סיבוכים של הכליות כוללים IgM הקשורים glomerulonephritis ממברנות.

כתוצאה של תצהיר של נחושת tubules כליות דיסטלי, חומצה צינורי כליות יכול להתפתח. תופעות אחרות של נזק לצינורות של הכליות הן hyporeicemia ו hyperuricosuria. ב 35% מהמקרים, bacteriuria מפתחת, אשר יכול להיות אסימפטומטי.

השילוב של שחמת המרה העיקרית עם חסר IgA סלקטיבי מתואר. זה מראה כי מנגנוני החיסון תלויי IgA לא להשתתף הפתוגנזה של המחלה.

הסיכון לפתח סרטן שד בחולים עם שחמת שחפת ראשונית גבוה פי 4.4 מאשר באוכלוסיה.

שילוב של שחמת שחפת ראשונית עם דלקת המעי הגס, אשר מתפתחת כתוצאה של אנגיטיס ו myelopathathy necrotizing, זוהו. לעתים קרובות ישנו שינוי באצבעות בצורה של מקלות טימפניים, אוסטיאוארתרופתיה היפרטרופית יכולה להתפתח.

כתוצאה מירידה בירידה של ביילה, ואולי של נזק חיסוני צינור הלבלב, חוסר בלבלב מתפתח.

אבנים של צינורות המרה, בדרך כלל סוג של פיגמנט, עם ERCPH נצפו ב -39% מהמקרים. לפעמים הם מלווה בביטויים קליניים, אך לעתים רחוקות נעים לתוך צינור המרה המשותף.

הפרעות בחילופי גז הריאות, ככל הנראה, קשורות עם הגושים ואת fibrosis interstitial חשף במהלך בדיקת רנטגן. עם ביופסיות ריאות, הנגע של רקמת הריאה interstitial מזוהה. בנוסף, את המבנה של interstitium של גרגרי תא ענק אור מתואר. חולים אלה מפתחים לעיתים קרובות את תסמונת סיוגרן עם היווצרות נוגדנים.

תסמונת CREST מלווה בדלקת ריאות פרה-דלקתית ובנגעים כלי דם ריאתיים.

ב טומוגרפיה ממוחשבת, 81% מהחולים ברצועה gastrohepatic ובפורטל של הכבד להראות מוגדל (בלוטות הלימפה). יש גם עלייה של קרום הלב ואת הצומת mesenteric.

אצל גברים, שחמת המרה העיקרית יכולה להיות משולבת עם lymphogranulomatosis, סרטן המעי הגס, ברונכי, ואת בלוטת הערמונית.

שלב מסוף של שחמת המרה העיקרית

ביטויים קליניים בשלב סופני (מחלת כבד מפוצה הבמה ויתר לחץ דם הפורטל) זהה לזה בשלב II, אבל הרבה יותר בולטת מתקדמת בהתמדה. יתר על כן, מאופיין הביעו תופעות decompensated יתר לחץ דם שערי (בצקת, מיימת, דימום דליות בושט, בקיבה, ורידי טחורים), דלדול של חולים זורמים בכבדות תסמונת ספיגה, מחלת כליות.

בשלב המסוף, ניתן להפחית ואף להיעלם את גירוד העור. התקדמות של חוסר הכבד, hepatorenal, מפתחת אנספלופתיה כבד כבד, אשר מסתיים עם תרדמת כבד.

הסיבות העיקריות למוות של חולים עם שחמת המרה העיקרית הם תרדמת כבד, דימום מ דליות של הוושט, הבטן.

מטופל "אסימפטומטי"

השימוש הנרחב במחקרים ביוכימיים אוטומטיים הוביל לזיהוי שכיח יותר של מקרים בשלב אסימפטומטי, בדרך כלל על ידי הגדלת פוספטז אלקליין בסרום. ביופסיה של הכבד שנערך בחולים עם כייל AMA 1:40 ומעלה הם כמעט תמיד שינוי לזיהוי, בדרך כלל תמונה המקביל שחמת ראשונית של המרה, גם אם שום דבר הנבדק להיות מודאגים ורמת phosphatase אלקליין בנסיוב של נורמלי.

שחמת ראשונית של מרה ניתן לאבחן בחולים העוברים בדיקה על ההפרעות שעלולות להיות משולב עם זאת, למשל על מחלות רקמת חיבור המערכתיות או מחלות של בלוטת התריס, ואת עמוס גם עם היסטוריה משפחתית.

בבדיקה קלינית, סימנים של המחלה עשויים להיעדר. AMA מזוהה תמיד. רמת phosphatase אלקליין ו bilirubin בסרום יכול להיות רגיל או מוגבה מעט. רמת כולסטרול ו transaminases יכול להיות ללא שינוי.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

מהלך שחמת שחמת ראשונית

תוחלת החיים של חולים עם זרימה אסימפטומטית היא בדרך כלל 10 שנים. עם ביטויים קליניים של המחלה וצהבת, תוחלת החיים היא כ 7 שנים.

בשל סטאטוריאה, שלשול יכול להתפתח. לאט לאט מקטין את משקל הגוף. המטופלים מודאגים ביותר על עייפות, אבל אורח החיים הרגיל שלהם, ככלל, לא מופרת. המחלה ממשיכה ללא חום; הכאב בבטן הוא נדיר, אבל יכול להיות ממושך.

נצפה לעתים קרובות xanthomas על העור, אשר לעתים מופיעות בחריפות, אך במקרים רבים המחלה מתרחשת ללא היווצרות של xanthomas; בשלב הטרמינלי של המחלה, xanthomas יכול להיעלם.

העור על האצבעות, הקרסוליים והרגליים התחתונות מתרסקות וגסות. Xanthomatosis יכול לגרום פולינורופתיה היקפית, אשר באה לידי ביטוי על ידי כאב באצבעות (במיוחד בעת פתיחת הדלתות) ורגליים. על הגב, את האזור של עור שלם בצורה של כנפי פרפר ניתן לשמור, אשר אי אפשר להגיע ואשר אין עקבות של שריטה.

שינויים בעצמות מתפתחים כסיבוך של cholestasis כרונית והם בולטים במיוחד עם צהבת משמעותית. בשלבים המרחיקים של החולים, הכאב בגב ובצלעות מפריע, ולפעמים שברים פתולוגיים להתפתח.

אולקוסים נוצרים לעיתים קרובות בתריסריון, אשר מסובך על ידי דימום.

דימום מן הוורידים הוורידים של הוושט עשוי להיות הביטוי הראשון של המחלה, עוד לפני הופעת הצמתים. בשלב זה, לחץ דם הפורטל הוא ככל הנראה presynusoid. מעל ל -56 שנות מעקב, 83 (31%) מ -265 מטופלים פיתחו דליות של הוושט, 40 (48%) דיממו.

קרצינומה hepatocellular (FCC) היא נדירה מאוד, משום שחמת הכבד הנודולרית מתפתחת רק בשלבים מאוחרים יותר.

שלבים

סיווגו של הילד-טורקוט-פו

פרמטרים קליניים 1 ומעבדה	1	2	3
אנצפלופתיה (תואר)	לא	1-2	3-4
מיימת	לא	לא בא לידי ביטוי (diuretics לטיפול)	מתון, למרות טיפול משתן
PV (עלייה בשניות)	<4	4-6	> 6
MHO	<1.7	1.7-2.3	> 2,3
אלבומין (g / dl)	> 3,5	2.8-3.5	<2.8
בילירובין (mg / dL)	<2	2-3	> 3

¹ סיווג של דירוגים: 5-6 נקודות - דרגה A (סיכון נמוך); 7-9 נקודות - מעמד B; 10-15 נקודות - רמה C (סיכון גבוה).

• שלב 1: הפרעות שינה; ירידה בריכוז; דיכאון, חרדה או עצבנות.
• שלב 2: נמנום; דיסאוריינטציה; ירידה בזיכרון לטווח קצר; התנהגות מעוכבת.
• שלב 3: חילוף; בלבול של תודעה; אמנזיה; כעס; פרנויה או התנהגות חריגה אחרת.
• שלב 4: תרדמת.

מקרוסקופית, הכבד הוא מורחב, בצבע ירקרק, בלוטות הלימפה מוגדלים מוגדרים בפורטל הכבד.

על פי ביופסיה לנקב, ארבעה שלבים מורפולוגיים של ההתפתחות של שחמת המרה העיקרית הם מבודדים.

1. שלב של cholangitis הרס ריאתי: חדירת דלקת והרס של interlobular (הפורטל) וצינורות המרה ביצה עם תגובה גרנולומטית. מרחבי הפורטל המורחבים מסתננים על ידי לימפוציטים, תאי פלסמה, מקרופאגים, אאוזינופילים. החדירה של שטחי הפורטל, ככלל, אינו חודר עמוק לתוך parenchyma, רק לימפוציטים קטנים או קבוצות של לימפוציטים לחדור לתוך הכבד lobules. בדיקה מיקרוסקופית אלקטרונית חשפה הפרה של שלמות הממברנה הבסיסית. ליד צינורות המרה המרה הם גרנולומות, המורכבת תאים epithelioid ותאים multitucleated ענק. בשלב זה אין סימנים היסטולוגיים של כולסטזיס.
2. שלב ההתפשטות של cholangiol ו periductular fibrosisular. שטחי הפורטל יחד עם חדירה limfoplazmokletochnoy ודרכי המרה מתפורר מופיעים מוקדים של הפצת האפיתל של דרכי המרה, אשר מופצים האוניות מחלקות periportal עם חדירה. יש ספציפי עבור התסמין שחמת השדרה העיקרית - "שערי הפורטל הריקים", אשר חדירות דלקתיות לא מכילים צינורות המרה. סביב מערכת המרה שורד, רקמת חיבור מתרבים. בקשר עם צמצום של צינורות המרה, cholestasis מפתחת. מאוחר יותר, מספר הגרנולומות בכבד פוחת, רבים מהם נתונים לפיברוזיס.
3. שבץ פיברוזיס בנוכחות חדירת כבד דלקתית.

בשלב זה, interlayers רקמת חיבור יוצרים את שערי הפורטל ומתחברים לשטחים הסמוכים (portoportal septa), וגם לחבר את הוורידים המרכזיים עם שטחי הפורטל (portocentral septa). ההתפשטות של צינורות המרה מצטמצמת, הפחתה של צינורות ביילובולאריים ומחלת מרה עולה, אשר, באופן טבעי, מוביל לעלייה ב cholestasis. יחד עם זאת, חדירת התא של parenchyma משופרת, נמק hepatocyte הוא יותר רבים, fibrosis הוא גדל, pseudolulks monolobular נוצרים.

4. השלב הסופי.

שלב זה מאופיין על ידי כל הסימנים של שחמת כבד גדול או מעורב של הכבד עם cholestasis בולט על רקע התרוששות של parenchyma על ידי צינורות המרה.

[42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50]

אבחון שחמת שחפת ראשונית

שחמת ראשונית של המרה חשוד בנשים הממוצע הקיץ מאפיינים קלאסיים או שינויים מבחני ביוכימיים, המציין cholestasis: רמות גבוהות של phosphatase אלקליין gammaglutamil-transpeptidase, אך שינויים מינימליים aminotransferase ברמה (ALT ו- ACT). בשלבים המוקדמים, רמות בילירובין בסרום הן בדרך כלל בתוך גבולות רגילים; הגידול שלה מצביע על התקדמות המחלה ופרוגנוזה שלילית. רמת IgM בסרום גדלה במידה ניכרת. תוצאה חיובית בקביעת נוגדנים המיטוכונדריה בסרום (ולפעמים גם חיוביים טיטר נמוך בחולים עם סוג-1 הפטיטיס אוטואימונית) מצביעה על אבחנה בטוחה. נוגדנים עצמיים אחרים בחולים עם ות"ת כוללים גורם מפרקים שגרוני (66%), נוגדן antigladkomyshechnye (66%), נוגדני antithyroid (40%), ו נוגדן antinuclear (35%). ביופסיה של הכבד מתבצעת לרוב על מנת לאשר את האבחנה וגילוי מוקדם של נגעים סימפטומים pathognomonic צינור המרה עבור המחלה. יש עם זאת, שחמת ראשונית של המרה ארבעה שלבים, ואת ההתקדמות של סיסטיק הופך מורפולוגית נבדל מצורות אחרות של שחמת.

יש לשלול חסימה של דרכי המרה extrahepatic, במידת הצורך, לשם כך, שיטות אינסטרומנטליות של חקירה (כולל אולטרסאונד, cholangiopancreatography תהודה מגנטית, ואם המצוין, ERCP).

נתוני מעבדה

1. ניתוח כללי של הדם: סימנים של אנמיה, ESR מוגבר, בתקופה הפעילה של המחלה היא ליקוציטוזיס אפשרי, עם התפתחות של תסמונת piantopenia hypersplenism.
2. ניתוח שתן כללי: proteinuria, bilirubinuria, היעדר urobilin. ניתוח הצואה של strobobilin הוא חיובי או שלילי חלש, הצואה היא בצבע מעט או דהוי (achiolia).
3. בדיקת דם ביוכימית: תסמונת cholestasis ביוכימיים מאפיין - היפרבילירובינמיה (בעיקר על ידי הגדלת החלק היחסי של בילירובין מצומד); כאשר הפסקה מוחלטת של יצוא להיפרבילירובינמיה מרה מגיע 250-340 pmol / L, הגידול phosphatase אלקליין דם, 5-nukleotvdazy, y-glutamyl, חומצות מרה (במיוחד lithocholic), נחושת, כולסטרול, בטא-ליפופרוטאין, פוספוליפידים, חומצות שומן unesterified; ירידה בתכולת הברזל בדם. הפעילות של מעל האנזימים מגדילים cholestasis ב שחמת ראשונית של מרה בשלבים המוקדמים. כמו כן פעילות aminotransferase מוגברת בנסיוב הדם מגבירה תוכן y ו globulins בטא, ירידות רמת אלבומין.
4. ניתוח אימונולוגי של הדם: הפחית את המספר הכולל של לימפוציטים מסוג T, לימפוציטים מסוג T מופעלים, כמו גם T-lymphocytes-suppressors. מאפיין הוא גידול במספר מחזורי החיסון. הגברת IgM דם, לעתים קרובות גם IgA ו IgG.

אופייני במיוחד הוא זיהוי של נוגדנים antimitondondrial (AMA), הם מזוהים כבר בשלבים המוקדמים של המחלה. טיטר AMA בקורלציה עם מידת הפעילות, שלב ביטויי היסטולוגית של שחמת המרה העיקרית. AMA ניתן לאתר גם בשלב הפרה קליני ולא להיעלם במהלך כל התקופה של המחלה. האופייני ביותר הוא זיהוי של נוגדנים נגד מינוצנדריה adocine translocator נוקלאוטיד (נוגדן ANT) או המיטוכונדריה ATP-Ase-Antigen M ₂. אבחנה משמעותית היא titer של 1:20 - 1:40. במקרים מסוימים, ניתן לזהות נוגדנים ל thyroglobulin בסרום, גורם rheumatoid, וכו '

[51], [52], [53], [54], [55]

אינ אינ

• אולטרסאונד של הכבד וצינורות המרה: הגדלת הכבד, תעלות מרה גדולות ללא שינוי. גילוי אפשרי של אבנים בצינור המרה (ב 20-30% מהחולים).
• אולטראסאונד של הטחול: splenomegaly.
• שלבים: בשלב של שחמת הקיבה של הכבד, דליות ורידים של הוושט והקיבה מזוהים.
• ביופסיה לנקב אפוי.

התבוסה של צינוריות המחיצות או הביצה הבין-גלובלית היא מאפיין אבחוני המאפיין שחמת שחפת ראשונית. עם ביופסיה כבד לנקב, אלה צינורות המרה הם לעתים קרובות לא דמיינו, אבל הם בדרך כלל מזוהים בבירור ברקמת הכבד נלקח בצורה פתוחה. ביופסיה כזו היא פחות ופחות, שכן התדירות של התערבויות כירורגיות הולך ופוחת. את החומר המתקבל על ידי ביופסיה לנקב יש ללמוד על ידי pathomorphologist מנוסה.

המחלה מתחילה עם פגיעה באפיתל של צינורות מרה קטנים. בדיקה היסטומטרית הראתה כי צינורות המרה עם קוטר של פחות מ 70 ± 80 מיקרומטר נהרסים, במיוחד בשלבים הראשונים. תאי אפיתל נפוחים, יותר eosinophilic ויש להם צורה לא סדירה. לומן של צינורות המרה הוא לא אחיד, קרום הבסיס פגום. לפעמים יש קרע של צינורות המרה. סביב צינור פגום, חדירת התא מזוהה על ידי לימפוציטים, תאי פלזמה, eosinophils ו histiocytes. גרגרים נוצרים לעתים קרובות, בדרך כלל באזור 1.

צינורות המרה נהרסים. במהלך המיקום שלהם, אשכולות של תאים לימפואידים נרשמים, ואת צינורות המרה מתחילים להתרבות. באזורי הפורטל ניתן לראות ענפים של עורק הכבד, אך ללא צינור המרה. Fibrosis משתרע מעבר לאזורי הפורטל, נמק צעד נראתה. שיטות היסטוכימיות של החקירה חושפות את התצהיר של כמות משמעותית של נחושת וחלב קשורות נחושת. פיברוטי ספטה בהדרגה להרוס את האדריכלות הכבד, אתרי התחדשות נוצרים. אלה הם לעתים קרובות מופצים באופן לא אחיד, כך באזורים מסוימים של שחמת ביופסיה גלוי, באחרים - לא. באזורים מסוימים המבנה הלוברי אינו שבור. בשלבים הראשונים, cholestasis מוגבל לאזור 1 (הפורטל).

בתצהיר של hyaline, בדומה לזה שנצפה עם מחלת אלכוהול, נמצא hepatocytes ב 25% מהמקרים.

בהתאם לתמונה ההיסטולוגית, קיימים 4 שלבים:

• שלב I - נגע בולט של צינורות המרה;
• שלב II - התפשטות צינור המרה;
• שלב III - הצטלקות (מחלת פיברוזיס וגשר);
• שלב IV - שחמת. חשיבות החלוקה בשלב זה קטנה, שכן השינויים בכבד הם בעלי אופי מוקדי, והם מתרחשים בשיעורים שונים בחלקים שונים של המחלה. אין הבדלים ברורים בין השלבים. קשה במיוחד להבחין בין שלבים II ו- III. מהלך המחלה מסומן על ידי השתנות ניכרת, בהיעדר סימפטומים, ניתן לראות תמונה המקבילה לשלב השלישי המתקדם. יתר על כן, עם ביופסיות מרובות הוא הראה כי אותו שלב יכול להימשך שנים רבות.

• רדיוגרפיה רדיואקטיבית עם ורדים בנגליים, שכותרתה 131I, חושפת פגיעה חדה בתפקוד הכבד של הכבד.
• אינפוזיה cholangiography (המבוצעת עם hyperbilirubinemia, אשר אינו עולה על הנורמה על ידי 3-4 פעמים): מגלה צינורות מרה מרהיב ללא שינוי.

קריטריונים לאבחון

1. גירוד בעור אינטנסיבי, ביטוי חריג (תסמונת סיוגרן יבשה, דלקת מפרקים שגרונית וכדומה).
2. הגדלת הפעילות של אנזימים של כולסטזיס בדם הוא 2-3 פעמים בהשוואה לנורמה.
3. צינור מרה רגיל עם אולטראסאונד וקרני רנטגן.
4. איתור נוגדנים אנטימיטוכונדריים בסרום בטיטר מעל 1:40.
5. הגדלת תוכן IgM בדם.
6. שינויים אופייניים בכבד דוקרני.

האבחנה של שחמת המרה העיקרית נעשית בנוכחות הקריטריונים 4 ו -6 או 3-4 של סימנים אלה. כמו כן יש לקחת בחשבון את היעדרם של סמנים של הפטיטיס B, C, D.

[56], [57], [58], [59], [60]

תוכנית הסקר

1. ניתוח כללי של דם, שתן, צואה. ניתוח שתן עבור bilirubin, urobilin, ניתוח של צואה עבור stercobilin.
2. בדיקת דם ביוכימית: קביעת תכולת החלבון הכולל ושברים חלבוניים, רמת aminotransferases, דגימות thymol ו sulemic; איתור ביוכימיים של תסמונת cholestatic (קביעת פעילות phosphatase אלקליין, transpeptidase גמא-glutamyl, 5-nucleotidase, בילירובין, כולסטרול, ליפופרוטאינים, NEFA, נחושת). קביעת אוריאה, קריאטינין.
3. חקירה חיסונית של דם: קביעת התוכן והפעילות של לימפוציטים מסוג T ו- subpopulations שלהם של לימפוציטים מסוג B, אימונוגלובולינים, נוגדן antimitochondrial, גרם מפרקים שגרוני, נוגדנים כדי להחליק שרירים, thyroglobulin, במחזור מתחמים חיסוניים.
4. אולטראסאונד של הכבד, צינורות המרה, הטחול, הכליות.
5. הרדיוטופופייה.
6. גמיש
7. לפרוסקופיה עם ביופסיה בכבד ממוקד, עם חוסר האפשרות לבצע לפרוסקופיה - ביופסיה לנקב של הכבד תחת פיקוח של אולטרסאונד.
8. אינפוזיה cholangiography (עם hyperbilirubinemia, אשר עולה על הנורמה על ידי 3-4 פעמים), אם יש צורך, אבחנה דיפרנציאלית עם שחמת שחפת משנית.

אבחון דיפרנציאלי

לרוב שחמת ראשונית של המרה יש צורך להבדיל בין שחמת המרה משנית, מחלת כבד כרונית חסימתית, צהבת פעילה כרונית עם תסמונת cholestatic, הכבד וסרטן בדרכי המרה, cholestasis, עקב נטילת תרופות.

האבחנה המבדלת של שחמת ראשונית של מרה עם צהבת cholestasis פעילים מאוד קשה בשלבים המוקדמים של שחמת ראשונית של מרה ללא היסטולוגיה ברור, יתר על כן, כי שחמת ראשונית של מרה, זמן רב חולף כמו cholangitis ההרסני הכרוני ללא סימנים ברורים של שחמת כבד.

לעתים קרובות יש צורך להבדיל שחמת המרה העיקרית עם דלקת כבד cholestatic הפטיטיס. עבור הפטיטיס cholestatic תרופתי בניגוד שחמת הכבד העיקרית מאופיינים על ידי:

• היסטוריה של נטילת תרופות הגורמות cholestasis (תרופות סטרואידים אנבוליים, aminazine, גלולות למניעת הריון, methyltestosterone, chlorpropamide, bougamid, sulfonamides, וכו ');
• היעדר נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים בדם;
• בביופסיות של הכבד, הריסת צינורות המרה הבינכוכביים וחדירת התא של שטחי הפורטל פחות בולטת;
• ביטול הסמים מוביל להתפתחות הפוכה של התסמונת הצ'לסטטית.

לעתים קרובות יש צורך להבדיל שחמת המרה העיקרית עם צהבת מכני (subhepatic).

הבסיס לאבחון במקרים אלה הוא להשתמש אולטרסאונד (אבן זיהוי, גידול, צינור כבד נפוץ חיצוני, צינור מרה משותף), Cholangiography המדרדר, טומוגרפיה ממוחשבת במקרי diagnostically מעורפלים חלה גם פיום ו לפרוסקופיה.

אבחנה דיפרנציאלית של שחמת המרה ראשונית

מחלה	תכונות	AMA	ביופסיה קלוי
PBC	נשים הן לעתים קרובות יותר חולה מגרד רמות גבוהות בסרום אמורפי	זהה	נזק לצינורות המרה תאי תא הלימפה נמק קטן Lobules שלם cholestasis הפריפריה
דלקת כרונית כרונית	גברים חולים לעתים קרובות יותר בשילוב עם קוליטיס כיבית אובחן עם cholangiography	ללא שם: ללא שם: ללא שם: ללא שם: ללא שם: ללא שם: ללא שם: ללא שם: ללא שם: ללא שם: ללא שם: ללא שם: ללא שם: ללא	פיברוזיס והפצה של צינורות המרה פיברוזיס של צינורות בצורה של קליפות בצל
וריאנט Cholestatic של סרקואידוזיס	הבדלים מיניים בתדירות נעדרים כושים סובלים מקערה מגרד רמות גבוהות בסרום אמורפי שינויים ברדיוגרפיה של החזה	אף אחד	מספר רב של גרגרים שינויים מתונים בצינורות המרה
holangiopatiya אוטואימוניות	נשים הן לעתים קרובות יותר חולה רמת FS גבוהה בסרום גבוהה AHA titer titer	אף אחד	נזק לצינורות המרה תאי תא הלימפה נמק קטן
תגובות Cholestatic לסמים	אנמנזה פיתוח תוך 6 שבועות מתחילת נטילת התרופה התחלה חדה	אף אחד	חדירה של שטחי הפורטל עם מונונואלארים, לפעמים eosinophils; היווצרות גרגירים וחדירת שומן

[61], [62], [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69]

יַחַס שחמת שחפת ראשונית

מטרות הטיפול כוללות עצירה או התפתחות הפוכה של שינויים פתולוגיים בכבד, טיפול בסיבוכים (cholestasis כרונית וכשל בכבד), ובסופו של דבר, השתלת כבד. את השימוש באלכוהול וכל תרופה hepatotoxic יש לשלול. חומצה אורסודאוקסיכולית (4,3-5 מ"ג / ק"ג משקל גוף, 2 פעמים ביום או 3.25-3.75 מ"ג / ק"ג ממשקל 4 פעמים ביום במהלך ארוחה) מפחיתה את הנזק הכבד ומאריך את תוחלת החיים ודוחה את הזמן של השתלת כבד, . כ -20% מהחולים לאחר 4 חודשים של טיפול אין שיפור בפרמטרים ביוכימיים; המחלה בחולים אלו צפויה להתקדם, ואחרי כמה שנים הם יצטרכו השתלת כבד. תרופות אחרות המוצעות לטיפול אינן משפרות את התוצאה הקלינית הכוללת או מניבות תוצאות לא עקביות; תרופות אלו כוללות גלוקוקורטיקואידים, פניצ'ילאמין, קולכיצין, מתוטרקסאט, אזתיופרין, ציקלוספורין וצ'לורמבוסיל.

גירוי עור יכול להיות נשלט על ידי cholestyramine (6-8 גרם בעל פה 2 פעמים ביום). חלק מהחולים עם pruritus יש השפעה חיובית כאשר מטופלים עם חומצה ursodeoxycholic ו UFO; אצל אחרים - כאשר נוטלים ריגמפינים או אופיאטים, לדוגמה naltrexone. ספיגה שומן עשויה לדרוש תוספת סידן וויטמינים A, D, E ו- K. בשנת ההכנות סידן ואוסטאופורוזיס צריך להוסיף ויטמין D, טיפול תרגיל, ביספוספונטים, אסטרוגן או רלוקסיפן. בשלבים מאוחרים יותר, זה הופך להיות צורך לטפל יתר לחץ דם או שחמת הכבד של הפורטל.

השתלת כבד מובילה לתוצאות מצוינות. אינדיקציה נפוצה היא פירוק מחלת הכבד: דימום חוזר מדליות ורידים, מיימת עקשן, גירוד בעור חמור ואנספלופתיה בכבד. הישרדות בתוך שנה לאחר השתלת כבד עולה על 90%; מעל 5 שנים יותר מ 80%. שחמת שחפת ראשונית חוזרת בכ -15% מהחולים במהלך השנים הראשונות, אם כי נתונים אלה אינם רלוונטיים מבחינה קלינית.

טיפול סימפטומטי

טיפול סימפטומטי של שחמת הכבד השדרה העיקרית מבוצעת בכל כדי להפחית גירוד סטיאטוריאה.

הפסד של ויטמין D וסידן בשל צריכת מספיק של מרה במעי, מוביל osteomalacia, כדי לחסל אשר בנוסף prescribed ויטמין D וסידן. הרבה יותר נפוץ ויותר חשוב הוא אוסטאופורוזיס. זה לא מקובל לטיפול, אך בכל זאת דורש מינויו של סידן, insolation ורמות מוגברת של פעילות גופנית. אתה יכול לבצע קורסים של טיפול הורמונלי חלופי, אם כי הסיכון לפתח סרטן השד עולה. הטיפול ב- calcitonin לא היה יעיל.

תרופות אימונופרסיביות

האפקטיביות שלהם נמוכה, הרבה יותר נמוכה מאשר עם אוטואימוניות כרוני הפטיטיס פעיל, שבו מינויו של סטרואידים מוביל לשיפור משמעותי. חוסר יעילות של azathioprine, פניצילאמין ו chlorambucil מוצג. השימוש בקורטיקוסטרואידים יכול להפחית את הביטויים הקליניים ולשפר את הפרמטרים הביוכימיים, אך קשור לזיהום עצמות מוגבר, ולכן השימוש בהם אינו רצוי.

במחקרים קטנים, זה הוכח כי cyclosporin מקלה על הסימפטומים ומשפר ביצועים ביוכימיים. ביופסיות כבד אלה מצביעות על האטה בהתקדמות המחלה. השימוש בתרופה זו מוגבל ל nephrotoxicity ו hypertensive השפעה; הודאה ארוכת טווח אינה בטוחה.

Methotrexate במינון של 15 מ"ג דרך הפה פעם בשבוע גם מסייע להפחית את חומרת הסימפטומים ואת רמות נמוכות של phosphatase אלקליין ו bilirubin בסרום. ביופסיה של הכבד מראה ירידה בדלקת. מדד התחזית של Mayo אינו משתנה. בין תופעות הלוואי, הייתה נטייה להקטין את תאי הדם הלבנים וספירות הטסיות, דבר המצביע על הפיכת מיאלוטוקסיות הפיך. ב 12-15% מקרים של דלקת ריאות pneumonitis מפתחת, אשר עוברת התפתחות הפוכה לאחר הפסקת הטיפול וקורטיקוסטרואידים. Methotrexate יש השפעה קטנה על הישרדות. ההשפעה של התרופה על שחמת הכבד העיקרית היא מגוונת מאוד. באופן כללי, עם מחלה זו, לרשום את התרופה לא צריך להיות; הוא משמש רק בניסויים קליניים מתמשכים.

Colchicine מעכב את הסינתזה של קולגן ומשפר את ההרס שלה. בחולים עם שחמת שחפת ראשונית, התרופה משפרת את הפונקציה הסינתטית של הכבד, אך אינה משפיעה על הישרדות. Colchicine - תרופה זולה כמעט ללא תופעות לוואי, אבל האפקטיביות שלה שחמת הכבד העיקרית צריכה להיות מזוהה מינימלית.

חומצה Ursodeoxycholic הוא חומצה מרה הידרופילית לא רעיל כבד, אשר מפחית את הפטוטוקסיות האפשרית של חומצות מרה endogenic. זה יקר, בשימוש במינון כולל של 13-15 מ"ג לכל 1 ק"ג של משקל גוף 2 פעמים ביום: אחרי ארוחת הערב ואחרי הארוחה. מחקר פלצבו שנערך בצרפת הראה כי חומצה ursodeoxycholic מאט את התקדמות המחלה, מגביר את ההישרדות ומקטין את הצורך השתלת כבד. רמת הבילירובין בסרום מצטמצמת. עם רמה בסיסית גבוהה של bilirubin ואת נוכחות של שחמת, תוצאות הטיפול היו גרועים יותר. מחקר בקנדה מצאו לא כל כך תוצאות מעודדות: רמות בילירובין ירד, פרמטרים ביוכימיים בסרום שופרו, אך הביטויים הקליניים, תמונה היסטולוגית של הכבד, שיעור ההישרדות או משך הטיפול לפני השתלת כבד לא השתנו. במחקר שנערך במרפאת Mayo באמצעות פלצבו, חולים שקיבלו חומצה ursodeoxycholic הראו רק עלייה קלה בתקופה בה רמות הבילירובין בסרום הוכפלו. התמונה ההיסטולוגית בכבד לא השתנתה. בשלבים מוקדמים יותר של המחלה, התוצאות היו טובות יותר. ניתוח מטא של תוצאות כל המחקרים בנושא זה גילה עלייה משמעותית אך קטנה בתוחלת החיים ומשך הטיפול לפני השתלת כבד. החומצה Ursodeoxycholic בטיפול של שחמת המרה העיקרית לא יכול להיחשב תרופת פלא. עם זאת, יש לרשום אותו לכל החולים, למעט חולים בשלב הטרמינל, אשר מתוכננים לבצע השתלת כבד. קשה להחליט אם לטפל בחומצה אורסודיוקסיכולית בחולים בשלבים מוקדמים, אסימפטומטיים; ההחלטה נעשית באופן פרטני, תוך התחשבות בעלויות הטיפול.

שילוב הטיפול במינונים נמוכים יותר של תרופות עשוי להיות יעיל יותר, למשל, קולצ'יצין וחומצה ursodeoxycholic או חומצה ursodeoxycholic ו methotrexate ניתן לשלב.

נכון לעכשיו, אין טיפול ספציפי יעיל מספיק עבור שחמת המרה העיקרית. בשלבים הראשונים של המחלה, שיפור מסוים נובע משימוש בחומצה ursodeoxycholic.

מחקרים שבוצעו היו חסרים רבים, הם היו קצרים, מכוסה כמות קטנה של חולים. עם מחלה עם קורס ארוך כל כך נדיף, קשה לזהות השפעות ארוכות טווח משמעותיות מבחינה סטטיסטית של כל ההשפעות. בכל מחקר יש לציין את מספר החולים בכל קבוצה. בשלבים מוקדמים, לא סימפטומטיים של המחלה, חולים עם בריאות טובה אינם זקוקים לטיפול כלל. עם פרוגנוזה שלילית ומחלה מרחיקת לכת, ההשפעה של הטיפול הוא גם לא סביר. המחקר יכלול קבוצות בשלבי הביניים של המחלה. כאשר מעריכים את האפקטיביות של כל שיטות הטיפול, יש צורך לבנות על התוצאות של ניסויים קליניים גדולים מבוקר.

דימום מן הוורידים המורחבים של הוושט יכול להתפתח בשלבים המוקדמים, עוד לפני התפתחות שחמת הכבד. אין זה מפתיע, אפוא, כי להתנהלותם של צירים פורטוקאוואליים בחולים אלו יש השפעה חיובית. אנספלופתיה בכבד מתפתחת לעתים נדירות. נוחים במיוחד הם תוצאות הטיפול בחולים מקבוצות בסיכון נמוך. במקרים מסוימים, ביעילות transgular intrahepatic portosystemic shunting בעזרת stents.

אבני מרה, אם הם לא לגרום לכאב חמור או לא נמצאים בצינור המרה המשותף, לא צריך להסיר. אינדיקציות כריתת כיס מרה מתרחשות לעיתים רחוקות מאוד, החולה אינו נסבל היטב.

השתלת כבד

השתלת כבד מוצגת במקרה של ירידה משמעותית בפעילות החולה, כאשר הוא כמעט אינו מסוגל לעזוב את הבית. אינדיקציות להשתלת כבד הן גם גירוד לא מתמשך, מיימת, אנצפלופתיה בכבד, דימום מדליות ורידים-דליות, זיהומים חוזרים ונשנים. השתלה מוצלחת יותר כלכלית יותר רווחית, אם היא מיוצרת בשלבים המוקדמים של המחלה. סביר להניח כי חולים צריכים להיות מופנים למרכז השתלת הכבד ברמת בילירובין בסרום של 150 μmol / l (9 מ"ג%).

הישרדות בהשתלה גדל באופן משמעותי. השרידות השנתית לאחר השתלת כבד היא 85-90%, ושיעור ההישרדות של 5 שנים מגיע 60-70%. ב 25% מהמקרים יש צורך לבצע השתלה שנייה, בדרך כלל עקב התפתחות של תסמונת של צינורות המרה נעלם. לאחר הניתוח, מצבם של החולים משתפר באופן משמעותי.

למרות AMA טיטר פוחתת בחודשים הראשונים, היא עולה שוב שוב. כנראה, המחלה חוזרת כתוצאה של נגעים של הכבד המושתלים. בקבוצה אחת, סימנים היסטולוגיים של הישנות המחלה לאחר שנה לאחר ההשתלה נחשפו ב -16% מהחולים. הסימפטומים של המחלה נעדרים בדרך כלל, אם כי חלק מהחולים יש גירוד.

במהלך 1-3 החודשים הראשונים יש ירידה בצפיפות העצם, אשר עלולה להיות השלכות קטסטרופלי. ככל הנראה, אוסטאופורוזיס נגרמת על ידי מנוחה במיטה וטיפול בסטרואידים. לאחר 9-12 חודשים לאחר ההשתלה מתחיל היווצרות של עצם חדשה ועלייה בצפיפות שלה.

Cholangiopathy החיסונית

כמעט 5% מהחולים עם הופעת המחלה, המזכירה שחמת המרה העיקרית, AMA בסרום אינם מזוהים. יחד עם זאת, titers גבוהה של AHA ונוגדנים לאקטין נמצאים בסרום. ביטויים קליניים של המחלה נעדרים בדרך כלל. שינויים היסטולוגיים בכבד תואמים את התבנית של שחמת המרה הראשית. מינויו של פרדניזולון מוביל לשיפור מסוים בפרמטרים קליניים וביוכימיים. מבחינה היסטולוגית, ירידה בדלקת נצפתה בכבד, אך הנגע של צינורות המרה נמשך, ורמת ה- GGTP בסרום גבוהה מאוד. המחלה במקרים אלה היא שילוב של שחמת המרה העיקרית ואת הפטיטיס הכרונית אוטואימוניות.

תַחֲזִית

מהלך שחמת הכבד הראשוני בהיעדר סימפטומים הוא בלתי צפוי, מה שיוצר קשיים משמעותיים באבחון המחלה אצל המטופל ובני משפחתו. במקרים מסוימים, הסימפטומים אינם מתפתחים כלל, אחרים מראים הידרדרות מתמשכת. נכון לעכשיו, חולים עם שחמת המרה הראשית בשלב הטרמינל בעזרת השתלת כבד מצליחים להציל חיים.

תוחלת החיים עם זרימה לא סימפטומטית של שחמת המרה הראשית אינה יורדת בהשוואה למדד באוכלוסייה. עיתוי התפתחות הסימפטומים המתוארים בספרות שונה מאוד, וזו נקבעת ככל הנראה על ידי מאפייני קבוצות המחקר של המטופלים ודרכי המחקר. משך המחלה תלוי בעיתוי האבחנה. במרכזים מיוחדים, כגון מרפאת מאיו או החולים Royal Free, מטופלים בדרך כלל הם נצפו עם בשלבים מאוחרים יותר של המחלה, ולכן ההסתברות של ביטויים קליניים בהם הוא גבוה יותר מזה של המטופלים במרכזים אזוריים כגון אוסלו או ניוקאסל. באופן כללי, גילויים קליניים בחולים עם שחמת שחפת ראשונית אסימפטומטית להתפתח לאחר 2-7 שנים.

במקרה של ביטויים קליניים, חיזוי חשוב במיוחד, שכן הוא מאפשר לקבוע את התזמון האופטימלי להשתלת כבד. אם רמת הבילירובין בסרום עולה באופן קבוע על 100 μmol / l (6 mg), אזי אורך החיים של המטופל לא יעלה על שנתיים. בנוסף, הישרדות מצטמצמת בנוכחות תופעות קליניות, בחולים קשישים עם hepatosplenomegaly, מיימת ורמות אלבומין בסרום מתחת ל 435 μmol / L (3 g%). הפרוגנוזה גרועה יותר אם בדיקה היסטולוגית חושפת נמק צעד, cholestasis, גישור פיברוזיס שחמת הכבד.

דליות ורידים מתפתחות ב -31% מהחולים בממוצע לאחר 5.6 שנים, ו -48% מהן מדממות לאחר מכן. ההסתברות של דליות ורידים גבוהה יותר עם רמת בילירובין בסרום גבוהה עם שינויים היסטולוגיים מובהקים. אם דליות ורידים של הוושט מזוהים, שיעור ההישרדות במהלך השנה הוא 83%, ובתוך 3 שנים - 59%. לאחר הדימום הראשון, שיעור ההישרדות במהלך השנה הוא 65%, במשך 3 שנים - 46%.

אף מודל לא יכול להעריך במדויק את הישרדותו של מטופל בודד. מודלים אלה אינם לוקחים בחשבון מספר גורמים המשקפים את הדינמיקה של המחלה. הם אינם יכולים לנבא סיבוכים פתאומיים מסכני חיים, כגון דימום מדליות ורידים.

שלב המסוף נמשך כ 1 שנה ומאופיין על ידי החמרה מהירה של צהבת על רקע היעלמות של שני קסנטומה וגירוד. רמות האלבומין והכולסטרול הכללי בסרום מצטמצמות. לפתח בצקת ו מיימת. בשלב הטרמינאלי יש אפיזודות של אנצפלופתיה בכבד עם דימום מקשה-אל-פנים, בדרך כלל מורידי הוושט המורחלים בדליות. סיבת המוות עלולה להיות גם זיהום, לפעמים אלח דם הנגרם על ידי חיידקים שליליים.

שחמת המרה העיקרית בדרך כלל מתקדמת לשלב המסוף בתוך 15-20 שנים, אם כי תנאים אלה משתנים. שחמת המרה העיקרית לא יכול להשפיע על איכות החיים במשך שנים רבות. בחולים עם מהלך אסימפטומטי של המחלה, הסימנים הקליניים מופיעים בדרך כלל ב 2-7 שנים, אך הם עשויים להופיע 10-15 שנים. לאחר הופעת הסימפטומים הקליניים, תוחלת החיים הממוצעת היא 10 שנים. חזוי תענית התקדמות מחלה הוא הגידול המהיר של תסמינים, התקדמות, שינויים היסטולוגית של העידן של חולה קשיש, את המופע של בצקת, הנוכחות של מחלות אוטואימוניות ושינויים הקשורים מבחינת בילירובין, אלבומין, או MF MHO. הפרוגנוזה היא שלילית אם הגירוד נעלם, חוזה xanthomas ולהוריד את רמת הכולסטרול בסרום.

המרה יסודי שחמת - מחלת כבד אוטואימונית המאופיינת הרס הדרגתי של דרכי המרה intrahepatic וכתוצאה מכך cholestasis, שחמת הכבד כישלון. חולים כאשר הוא מוצג בדרך כלל אין תלונות, אבל עשוי להתלונן על עייפות, או שהם עלולים להראות סימנים של cholestasis (למשל, גרד, steatorrhea) שחמת (למשל, יתר לחץ דם שערי, מיימת). מחקרים מעבדה מצביעים על כולסטזיס, רמות גבוהות של IgM, ונוכחות של נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים אופייניים בסרום. ביופסיה של הכבד היא בדרך כלל הכרחי כדי לאמת את האבחון ואת השלב של התהליך. הטיפול כולל חומצה אורסודאוקסיכולית, כולסטיראמין (לגרד), ויטמינים מסיסים בשומן נוסף בהתקדמות המחלה - השתלת כבד.

[70], [71], [72]