צירוזיס מרה ראשונית של הכבד

שחמת מרה של הכבד היא צורה מיוחדת של שחמת הכבד, המתפתחת עקב נזק ארוך טווח לדרכי המרה ומכולסטזיס. שחמת מרה ראשונית של הכבד היא מחלת כבד אוטואימונית המתחילה ככולנגיטיס כרונית הרסנית ולא מוגלתית, הנמשכת זמן רב ללא תסמינים בולטים, ומובילה להתפתחות כולסטזיס ארוך טווח ורק בשלבים מאוחרים יותר להיווצרות שחמת הכבד.

המחלה תוארה לראשונה על ידי אדיסון וגאל בשנת 1851, ולאחר מכן על ידי האנו. בשל רמת הכולסטרול הגבוהה בסרום ונוכחות קסנטומות על העור, המחלה נקראה שחמת מרה קסנטומטוטית. המונח "שחמת מרה ראשונית" הוצע על ידי ארנס ועמיתיו. מונח זה אינו מדויק לחלוטין, שכן בשלבים המוקדמים של המחלה, לא מתגלים בלוטות התחדשות ושחמת המרה טרם התפתחה. שם נכון יותר יהיה "דלקת מרה כרונית הרסנית לא מוגלתית", אך הוא לא החליף את המונח המקובל "שחמת מרה ראשונית".

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

שחמת מרה ראשונית (PBC) היא מחלת הכבד הכרונית הכולסטטית הנפוצה ביותר בקרב מבוגרים. יותר מ-90% מהמקרים מתרחשים בנשים בגילאי 35-70. שכיחות המחלה היא 23-25 חולות לכל מיליון מבוגרים. נצפית שכיחות קבוצתית במשפחות.

שחמת מרה ראשונית מתרחשת ברחבי העולם. שכיחותה משתנה במידה ניכרת בין מדינות ובין אזורים במדינות. העלייה בשכיחות נובעת ממודעות מוגברת בקרב רופאים, שיפור באבחון, ובמיוחד היכולת לבדוק AMA בסרום, וגילוי חולים בשלבים מוקדמים של המחלה כאשר התסמינים מינימליים. המחלה עשויה להיות עוברת במשפחות; שחמת מרה ראשונית תוארה באחיות, תאומות ואמהות ובנות. בניו יורק, שכיחות שחמת מרה ראשונית במשפחות הייתה 1.33%, ובלונדון, 5.5%. המחלה מועברת בדרך כלל מאמהות לבנות, כאשר המחלה מתפתחת בגיל צעיר יותר בדור השני. AMA במחזור הדם שכיחים יותר בקרב קרובי משפחה של חולים מאשר באוכלוסייה הכללית.

מחקר שנערך בשפילד, אנגליה, מצא קשר בין שחמת מרה ראשונית לבין מקור מים מסוים. עם זאת, לא ניתן היה לזהות גורמים ספציפיים הקשורים למקור. מחקר שנערך באונטריו, קנדה, לא מצא נטייה גזעית או גיאוגרפית. יש צורך במחקרים אפידמיולוגיים נוספים כדי להבהיר את תפקידם של גורמים אלה.

קיים קשר בין שכיחות שחמת מרה ראשונית לבין אנטיגנים היסטוקומפטביליים. אנטיגן HLA-DRw8 זוהה לעתים קרובות בקרב לבנים עם שחמת מרה ראשונית בארצות הברית.

האנטיגן C4A-QO והאלל HLA מסוג III מזוהים במחלות אוטואימוניות רבות. בטיפוס גנטי, האלל C4A-QO זוהה בתדירות גבוהה יותר מאשר אצל אנשים בריאים, וחלק משמעותי מאוד מהחולים עם שחמת מרה ראשונית היו בעלי אללים DRw8 וגם C4A-QO. לאם ולשתי האחיות שסבלו משחמת מרה ראשונית היה אותו הפלוטיפ של אנטיגן היסטו-תאימות. אנטיגנים HLA מסוג III שייכים למערכת המשלים. זה מסייע להסביר את החסר החלקי של רכיב C4A של המשלים בחולים עם שחמת מרה ראשונית. בנוסף, נמצא קשר בין שחמת מרה ראשונית לבין גנוטיפ HLA DRB1*0301 בגרמנים ועם HLA DRB1*0803 ביפנים.

קשה לשלב את כל התצפיות הללו. הן מראות כי הרקע האימונוגנטי, הקובע נטייה תורשתית, ממלא תפקיד משמעותי בפתוגנזה של שחמת מרה ראשונית. לא ניתן לשלול את חשיבותם של גורמים סביבתיים, ובמיוחד זיהומים; גורמים אלה משפיעים בעיקר על אנשים בעלי נטייה למחלה.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

גורם ל של צירוזיס בילארית ראשונית.

הסיבה לכך אינה ידועה, אך קיים חשד למנגנון אוטואימוני, שכן ביותר מ-95% מהמקרים מתגלים נוגדנים לאנטיגנים הממוקמים על קרומי המיטוכונדריה הפנימיים. נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאלים אלה אינם ציטוטוקסיים ואינם מעורבים בהרס צינורות המרה.

לימפוציטים מסוג CD4 nCD8 הם מתווכים אופייניים של דלקת בשכבת האפיתל של צינורות המרה הקטנים. נצפית התרבות צינורות המרה. חומצות מרה תומכות וגורמות לדלקת של פרנכימת הכבד, מה שמוביל להתפתחות פיברוזיס באזורים הפריפרטליים. בסופו של דבר, הדלקת פוחתת ופיברוזיס הכבד מתקדם לשחמת.

הגורמים לשחמת מרה ראשונית אינם ידועים. גורמים גנטיים עשויים למלא תפקיד, כפי שמעידים מקרים משפחתיים של המחלה, אם כי שכיחותם נמוכה (1-7%).

שחמת מרה ראשונית של הכבד היא דוגמה להפרעה של אימונו-רגולציה, שבה אובדת הסבילות לרקמות הנושאות מספר רב של אנטיגנים היסטו-קומפטביליים. כיצד ומדוע הפרעות אלו מתרחשות בצינורות המרה ומהו טיבן של "אוטואנטיגנים" אלו אינו ידוע. הגורמים הגורמים לתגובה האימונופתולוגית יכולים להיות ויראליים, חיידקיים, ניאו-אנטיגנים אחרים, או אולי פשוט הפרעה של אימונו-רגולציה.

במובנים רבים, שחמת מרה ראשונית דומה למחלת השתל נגד המארח (שתל נגד מאכסן) הנצפית, למשל, לאחר השתלת מח עצם, כאשר מערכת החיסון הופכת רגישה לחלבונים זרים של מערכת HLA. במחלות אלו, מתפתחים שינויים מבניים דומים בצינורות המרה. צינורות אחרים שהאפיתל שלהם מכיל כמויות גדולות של אנטיגנים HLA מסוג II מושפעים, כגון צינורות בלוטות הדמעות והלבלב. המחלה עלולה להופיע כתסמונת יבשה.

בחולים עם שחמת מרה ראשונית של הכבד, HLADR3, DR4, DR2 מזוהים לעיתים קרובות.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

גורמי סיכון

שחמת מרה ראשונית קשורה למחלות אוטואימוניות אחרות כגון דלקת מפרקים שגרונית, תסמונת סיוגרן, תסמונת CREST, דלקת בלוטת התריס האוטואימונית וחמצת צינורית כלייתית, שגם להן נחשבות מנגנון התפתחות אוטואימוני.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

פתוגנזה

הגורמים הפתוגניים העיקריים של שחמת מרה ראשונית:

1. התפתחות של תגובות אוטואימוניות המכוונות נגד צינורות המרה.

שחמת מרה ראשונית מבוססת על דלקת כולנגיטיס וכולנגיוליטיס אוטואימונית אספטית, הקשורה להיווצרות נוגדנים עצמיים לצינורות המרה התוך-כבדיים (צינורות מרה בין-אונתיים ומחיצים). מטרת התוקפנות החיסונית היא האנטיגנים של קומפלקס ההיסטוקומפטביליות העיקרי (HLA) של צינורות המרה. על קרומי האפיתל המרה, תחת השפעת ייצור יתר של אינטרפרון γ על ידי לימפוציטים מסוג T וקוטלים טבעיים, מתרחש ביטוי של אנטיגני HLA מסוגים I ו-II. כתוצאה מכך, תאי צינורות המרה הופכים למושא הפעולה של לימפוציטים מסוג T ציטוטוקסיים ונוגדנים. הנוגדנים העיקריים בעלי משמעות פתוגנית מובילה הם נוגדנים לקרום הפנימי של צינורות המרה - נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים. נכון לעכשיו, ידועים נוגדנים ל-9 אנטיגנים של הממברנה המיטוכונדרית הפנימית והחיצונית. נוגדנים לאנטיגן של הממברנה המיטוכונדרית הפנימית M2 _מזוהים כמעט בכל המקרים של שחמת מרה ראשונית של הכבד ונחשבים פתוגנומוניים. נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים (לאנטיגן של המיטוכונדריה M4 ₎ מתגלים בשחמת מרה ראשונית של הכבד בשילוב עם דלקת כבד אוטואימונית, לאנטיגן של המיטוכונדריה M8 בצורה המתקדמת במהירות של שחמת מרה ראשונית של הכבד, לאנטיגן M9 בשלבים המוקדמים של שחמת מרה ראשונית של הכבד.

נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאלים שייכים לקבוצת IgM. נוצרים קומפלקסים חיסוניים המכילים אנטיגנים הפטוביליאריים והמיטוכונדריאלים, נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאלים ואת מקטע C3 של המשלים. קומפלקסים חיסוניים מסתובבים בכמויות גדולות בדם ומשקעים בצינורות המרה, וגורמים לדלקת חיסונית - כולנגיטיס אוטואימונית לא חיידקית וכולנגיוליטיס. רטיקולואנדותליוציטים כוכבים (תאי קופפר) בשחמת המרה הראשונית של הכבד אינם מסוגלים לחסל קומפלקסים חיסוניים, מה שיוצר את התנאים המוקדמים להימשכות ארוכת טווח של דלקת חיסונית.

נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים (AMA) מזוהים בדם של כמעט 100% מהחולים עם שחמת מרה ראשונית. הם אינם ספציפיים לאיבר או למין. האנטיגנים שנגדם מכוונים נוגדנים אלה ממוקמים על הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה. הרכיב האנטיגני M2 ספציפי לסרום של חולים עם שחמת מרה ראשונית. זוהו ארבעה פוליפפטידים אנטיגניים של M2, כולם חלק מקומפלקס פירובט דהידרוגנאז (PDH) של אנזימים מיטוכונדריאליים. קומפלקס El-2-אוקסואסיד דהידרוגנאז עם משקל מולקולרי של 50 kDa, קומפלקס E2-דיהידרוליפואמיד אצילטרנספראז עם משקל מולקולרי של 74 kDa, קומפלקס E3-2-אוקסוגלוטראט עם משקל מולקולרי של 50 kDa. PDH כולל גם חלבון X (52 kDa), אשר מגיב בצורה צולבת עם E2. ניתן לזהות E2 ורכיבים של קומפלקס M2 באמצעות בדיקת ELISA (אנזים-קשור אימונוסורבנט). בדיקה זו יכולה לאבחן שחמת מרה ראשונית ב-88% מהמקרים. הספציפיות שלה היא 96%. בהיעדר נוגדנים ל-M2 בסרום, אבחנה של שחמת מרה ראשונית אינה סבירה. בדיקת ELISA רגישה ספציפית לא תמיד אפשרית; במקרים כאלה, הסרום נבדק בדרך כלל לנוגדנים למיטוכונדריה על ידי אימונופלואורסצנציה עקיפה, תוך שימוש בכליות חולדה כמצע. זוהי טכניקה מורכבת שעשויה לתת תוצאות שליליות שגויות במעבדות חסרות ניסיון.

ישנם אנטיגנים ונוגדנים מיטוכונדריאליים נוספים. נוגדנים אנטי-M9 מתגלים בשלבים המוקדמים של שחמת מרה ראשונית, וניתן למצוא אותם גם אצל קרובי משפחה בריאים של חולים ואצל טכנאי מעבדה העובדים עם סרום מחולים עם שחמת מרה ראשונית. נוגדנים אנטי-M9 קיימים ב-10-15% מהאנשים הבריאים. בנוכחות M2, ניתן לזהות גם M4 ו-M8; נוכחותם עשויה להצביע על מהלך מתקדם יותר של המחלה. M3 קשור לתגובות לתרופות, M6 לאיפרוניאזיד, ו-M5 למחלות רקמת חיבור מערכתיות.

נוגדנים אנטי-גרעיניים (AHA) לפוליפפטיד בעל משקל מולקולרי של 200 kDa גורמים ללומינסנציה פרי-גרעינית ב-29% מהחולים עם שחמת מרה ראשונית. הקשר שלהם עם AMA בשחמת מרה ראשונית אינו ברור.

יחד עם נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים, מתגלים גם נוגדנים נוספים בשחמת מרה ראשונית של הכבד: נוגדנים אנטי-גרעיניים (ב-20-40% מהמקרים); נוגדנים לרכיבי שריר חלק (ב-10-50%); נוגדנים לרכיבי צינור המרה (ב-60%); גורם שגרוני; נוגדנים נגד בלוטת התריס, נוגדנים נגד לימפוציטים, נוגדנים נגד טסיות דם; נוגדנים לריבונוקלאופרוטאין, לקולטן אצטילכולין. עם זאת, נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים הם האופייניים ביותר; הם מתגלים ב-80-100% מהחולים עם שחמת מרה ראשונית של הכבד.

2. ביטוי של מולקולות הידבקות בין-תאיות על תאי אפיתל של צינורות המרה.

בשנים האחרונות, נקבע תפקיד פתוגנטי מרכזי עבור סוג מסוים של חלבוני קרום התא - מולקולות הידבקות בין-תאיות (ICAM). אינדוקציה ותחזוקה של ציטוטוקסיות של תאי T באפיתל של צינורות המרה מתבצעות על ידי הידבקות לימפוציטים לתאי מטרה ולאימונוציטים. בתורו, הידבקות לימפוציטים מתממשת באמצעות אינטראקציה של אנטיגן לויקוציטים ומולקולות הידבקות בין-תאיות ICAM-1 ו-ICAM-2.

ביטוי של MKAM-1 על תאי אפיתל של צינורות המרה נצפה רק בחולים עם שחמת מרה ראשונית של הכבד ודלקת כולנגיטיס טרשתית ראשונית.

MCAM-1 הוא מתווך מרכזי של הידבקות לימפוציטים, לכן, ביטוי מוגבר של מולקולות אלו בצינורות הבין-אונתיים מגביר את הנזק הנגרם להן על ידי תאי I.

3. פיתוח של רגישות יתר מסוג מאוחר.

בתגובה לאנטיגנים מיטוכונדריאליים של אפיתל צינור המרה, מתפתחת תגובת רגישות יתר מסוג מאוחר, הגורמת לציטוליזה של האפיתל של צינורות המרה התוך-כבדיים (תאי K ספציפיים לאנטיגן או תלויי נוגדנים). ביטוי זה מתאפשר על ידי ביטוי של MKAM-1 על תאי האפיתל של תעלות המרה.

4. שיבוש בתת-אוכלוסיות של לימפוציטים מסוג T.

בחולים עם שחמת מרה ראשונית של הכבד, מתפתחת פגיעה מולדת או נרכשת בתפקוד מדכא T של לימפוציטים ועלייה משמעותית בפעילות לימפוציטים עוזרי T, מה שתורם להתפתחות תגובות אוטואימוניות ביחס למרכיבי צינורות המרה.

5. הפרעה בחילוף חומרים של חומצות מרה.

נזק לאפיתל של צינורות המרה מוביל לכניסת חומצות מרה לחללים הפרידוקטליים, מה שתורם להתפתחות תגובות דלקתיות, פיברוזיס והיווצרות שחמת הכבד.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

תסמינים של צירוזיס בילארית ראשונית.

לכ-30-50% מהחולים יש התחלה לא נראית לעין של המחלה; שחמת מרה ראשונית מתגלה במקרה על ידי בדיקות תפקודי כבד לא תקינות, בדרך כלל עם רמות גבוהות של פוספטאז אלקליין. תסמינים או סימנים עשויים להופיע בכל שלב של המחלה ויכולים לכלול עייפות או סימני כולסטזיס (וספיגת שומן וחוסר בוויטמינים כתוצאה מכך, אוסטאופורוזיס), תפקוד לקוי של תאי כבד או שחמת. התסמינים מתחילים בדרך כלל בהדרגה. גירוד, עייפות או שניהם הם התסמינים הראשוניים ביותר מ-50% מהחולים ויכולים להקדים את הופעת תסמינים אחרים חודשים או שנים. ממצאים נפוצים אחרים ככל שהמחלה מתקדמת כוללים הגדלת כבד, עייפות ורגישות קלה (25%); טחול (15%); היפרפיגמנטציה (25%); קסנתלסמה (10%); וצהבת (10%). בסופו של דבר, מתפתחים כל התסמינים והסיבוכים של שחמת כבד. נוירופתיה פריפרית והפרעות אוטואימוניות אחרות הקשורות לשחמת מרה ראשונית עשויות גם הן להתפתח.

שחמת מרה ראשונית של הכבד משפיעה בעיקר על נשים, לרוב בגילאי 35-50. גברים סובלים משחמת מרה ראשונית לעיתים רחוקות מאוד. משפיעה בעיקר על נשים, לרוב בגילאי 35-50. גברים סובלים משחמת מרה ראשונית לעיתים רחוקות מאוד.

המחלה מתחילה בפתאומיות, לרוב עם גירוד, שאינו מלווה בצהבת. מטופלות בדרך כלל פונות תחילה לרופא עור. צהבת עשויה להיעדר, אך ברוב המקרים היא מתפתחת תוך 6 חודשים עד שנתיים לאחר הופעת הגירוד. בכ-רבע מהמקרים, צהבת וגירוד מתרחשים בו זמנית. התפתחות צהבת לפני הופעת הגירוד היא נדירה ביותר; נוכחות צהבת ללא גירוד אינה אופיינית לאף שלב של המחלה. גירוד עשוי להופיע במהלך ההריון ולהיחשב כצהבת כולסטטית של השליש האחרון. מטופלות סובלות לעיתים קרובות מכאב מתמיד ברבע הימני העליון של הבטן (17%). עם הזמן, הוא עשוי להיעלם. כדי להבהיר את האבחנה, יש צורך בבדיקה אנדוסקופית של מערכת העיכול העליונה. לעיתים קרובות נצפית עייפות מוגברת.

שלב ראשוני של שחמת מרה ראשונית

1. גירוד בעור הוא התסמין האופייני ביותר לתקופה הראשונית של שחמת מרה ראשונית. בהתחלה, גירוד העור עשוי להיות לסירוגין, לאחר מכן הוא הופך קבוע, כואב ומתעצם בלילה ואחרי אמבטיה חמה.

לרוב, גירוד בעור משולב עם צהבת, אך אצל חלק מהחולים הוא קודם לצהבת, שעשויה להופיע רק לאחר מספר חודשים או אפילו שנים. גירוד בעור מלווה בגירוד, ולעתים קרובות גם בזיהום עורי. הגירוד מפריע לחולים עד כדי כך שהוא עשוי להיראות בלתי נסבל, חולים מגרדים אפילו בשנתם. גירוד בעור נגרם מהצטברות חומצות מרה בדם וגירוי של קצות העצבים בעור. כמו כן, מניחים שהכבד מייצר חומרים מיוחדים - גירוד, הגורמים לגירוד בעור. נצפית ליכניפיקציה של העור (עיבוי, התעבות, הדגשה של התבנית שלו).

2. פיגמנטציה חומה כהה של העור - נצפית ב-55-60% מהחולים בשלב הראשוני של המחלה. היא נגרמת על ידי הצטברות מלנין, מופיעה תחילה באזור השכמות, לאחר מכן באזור משטח האקסטנסור של המפרקים ובאזורים אחרים בגוף.
3. צהבת מסוג כולסטטי שהולכת ומתגברת באיטיות - בתקופה המוקדמת של שחמת מרה ראשונית מתרחשת בכ-50% מהחולים. צהבת שהולכת ומתגברת במהירות בתקופה המוקדמת של המחלה נחשבת לסימן שלילי מבחינה פרוגנוסטית, המצביע על פעילות גבוהה והתקדמות מהירה של המחלה.
4. קסנתלסמות נצפות ב-20-35% מהחולים. מדובר בתצורות צהובות רכות מורמות מעל העור הנגרמות על ידי משקעי כולסטרול. קסנתלסמות ממוקמות בעיקר בעפעפיים העליונים, אך ניתן למצוא אותן גם על כפות הידיים, החזה, הגב, משטח המיישר של המרפקים, מפרקי הברך והישבן.
5. ביטויים חוץ-כבדיים - "כפות ידיים בכבד", "כוכבי כלי דם" בתקופה הראשונית של שחמת מרה ראשונית הם נדירים מאוד (רק אצל חולים בודדים).
6. הפטומגליה היא סימן אופייני לשחמת מרה ראשונית, היא מזוהה ברוב החולים. הכבד בולט מתחת לקצה קשת הצלעות ב-2-3 ס"מ, הוא צפוף, קצהו חלק ומחודד.
7. ספלנומגליה - מזוהה ב-50-60% מהחולים, דרגת הספלנומגליה קטנה, אין סימנים להיפר-ספלניזם.
8. תסמינים לא ספציפיים - בשלב הראשוני של שחמת מרה ראשונית, ניתן לראות כאבים בהיפוכונדריה הימני, במפרקים, כאבי שרירים, תסמינים של דיספפסיה (חוסר תיאבון, בחילה, מרירות בפה), וייתכן שתהיה עלייה בטמפרטורת הגוף.

שלב מתקדם של שחמת מרה ראשונית

1. תסמינים כלליים (ביטויים לא ספציפיים). בשלב מתקדם של שחמת מרה ראשונית, תסמינים לא ספציפיים של המחלה באים לידי ביטוי באופן חד. חולים מודאגים מחולשה כללית חדה, עלייה בטמפרטורת הגוף למספרים תת-חומיים (לפעמים עד חום), ירידה משמעותית במשקל הגוף וחוסר תיאבון.
2. גירוד בעור, שינויים בעור ובתוספותיו. בשלב זה, גירוד עורי כואב נמשך. עור פיגמנטי מתעבה, הופך מחוספס, במיוחד בכפות הידיים ובסוליות הרגליים, בשלב מתקדם מופיעה בצקת עור צפופה (הדומה לסקלרודרמה, הדמיון מוגבר עוד יותר על ידי פיגמנטציה). נראים עקבות של שריטות רבות, אשר יכולות להידבק. לעתים קרובות ישנם מוקדי דה-פיגמנטציה (הדומה לויטיליגו), פריחה פפולרית, שלפוחיתית, לאחר פתיחת השלפוחיות נותרים קרום. פיגמנטציה של הציפורניים ועיבוין בצורת משקפי שעון אפשריים, הפלנגות הסופיות של האצבעות מתעבות בצורת מקלות תוף. במקרים נדירים, נצפית צמיחת שיער מוגברת בפנים ובגפיים. קסנתלסמה אופיינית. הופעת "כפות ידיים כבדות" ו"כוכבי כלי דם" אופיינית.
3. הגדלת הכבד והטחול. בשלב מתקדם של שחמת מרה ראשונית, הכבד גדל בחדות, הופך צפוף, וקצהו הופך חד יותר. גודל הטחול גדל משמעותית, וחלק מהחולים מפתחים תסמונת היפרספלניזם (פנציטופניה).
4. תסמונת יתר לחץ דם פורטלי. בשלב מתקדם של שחמת מרה ראשונית, התפתחות תסמונת יתר לחץ דם פורטלי אופיינית, בפרט, נקבעים דליות של הוושט והקיבה, דימום מהם אפשרי. עם זאת, מיימת בשלב זה היא נדירה, היא אופיינית יותר לשלב הסופי (הטרמינלי) של המחלה.
5. תסמונת ספיגה לקויה של ויטמינים מסיסים בשומן. הפרשה לקויה של מרה מובילה לאטרופיה של וילי המעי הדק ולהתפתחות תסמונת ספיגה לקויה של ויטמינים מסיסים בשומן D, A, K. מחסור בוויטמין D מתבטא בתסמינים הבאים:

• מתפתחת אוסטאופורוזיס, המאופיינת בכאבים במפרקים ("ראומטיזם בילארי"), בעצמות, בצלעות ובחוליות; שברים פתולוגיים; קיפוזיס; גילוי אזורים של דילול עצם בצילומי רנטגן של העצם (צלעות, שכמות, אגן, צוואר צלעות וכו').
• הפלטה הקשה של השיניים נהרסת, השיניים מתרופפות ונושרות.

ספיגה מופחתת של ויטמין A תורמת להפרעות טרופיות של העור, יובש מוגבר וליקוי ראייה.

ספיגה לקויה של ויטמין K תורמת להתפתחות תסמונת דימומית, אשר מחמירה גם עקב סינתזה לקויה של פרותרומבין ופרו-קואגולנטים אחרים בכבד.

6. ביטויים מערכתיים. בשלב מתקדם של שחמת מרה ראשונית, אופיין הסיסטמי של נגעים באיברים פנימיים שונים גם הוא:

• תסמונת סיוגרן מזוהה ב-70-100% מהחולים עם כולסטזיס חמור. הביטויים של תסמונת סיוגרן עשויים להיות קלים ולא מזוהים, במיוחד מכיוון שגירוד עור עז שולט בתסמינים הסובייקטיביים של המחלה.
• הפרעות אנדוקריניות מתבטאות בתפקוד לקוי של השחלות אצל נשים (אמנוריאה, דיסמנוריאה), תפקוד לקוי של האשכים אצל גברים (ירידה בחשק המיני, חולשה מינית, הפחתה של מאפיינים מיניים משניים, ניוון אשכים, ירידה בגודל הפין); התפתחות תת-תפקוד של קליפת האדרנל; היפותלמוס; אי ספיקה של התפקוד האנדוקריני של הלבלב בצורה של סבילות לגלוקוז לקויה או סוכרת גלויה;
• נזק ריאתי בצורה של פנאומוסקלרוזיס מפושטת (עיוות של דפוס הריאות, צללים תאיים, חוטיים, לולאתיים בצילומי רנטגן של החזה) ודלקת נאדיות פיברוזית.
• נזק לכליות מאופיין בהתפתחות של גלומרולונפריטיס, דלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית;
• תפקוד לקוי של מערכת העיכול מתבטא בדלקת קיבה כרונית, דודיניטיס, התפתחות של דודנוסטזיס, לחץ דם נמוך של המעי הדק. דלקת לבלב כרונית מתפתחת לעיתים קרובות עם ירידה בתפקוד ההפרשה של הלבלב וסטאטוריאה;
• הגדלה של בלוטות לימפה פריפריאליות.

ביטויים מערכתיים של שחמת מרה ראשונית נגרמות על ידי תגובות חיסוניות צולבות המתפתחות עקב משותף של אנטיגנים רקמתיים של צינורות המרה התוך-כבדיים, בלוטות הרוק, הכליות, איברים פנימיים אחרים ובלוטות אנדוקריניות, וכן עקב נוכחות של דלקת כלי דם של איברים שונים.

7. מחלות נלוות.

תואר השילוב של שחמת מרה ראשונית עם כמעט כל המחלות האוטואימוניות הידועות. הוא משולב לעיתים קרובות במיוחד עם מחלות רקמת חיבור מערכתיות, בפרט עם דלקת מפרקים שגרונית, דרמטומיוזיטיס, מחלת רקמת חיבור מעורבת וזאבת אדמנתית מערכתית.

ב-4% מהמקרים של שחמת מרה ראשונית, היא משולבת עם סקלרודרמה, ויכולה להיות משולבת גם עם תסמונת CREST. סקלרודרמה מוגבלת בדרך כלל לסקלרודקטיליה, והפנים, האמות והשוקיים עשויים להיות מעורבים. דלקת קרטו-לחמית מתרחשת. לחולים אלו יש בדרך כלל נוגדנים ל-Ro בעלי משקל מולקולרי של 20-52 kDa. יובש בפה ויובש בעיניים מתגלים בכמעט 75% מהחולים; במקרים מסוימים, בשילוב עם דלקת פרקים, ביטויים אלה מהווים תסמונת סיוגרן מלאה.

נגעים עוריים נלווים נוספים כוללים קפילריטיס של הקומפלקס החיסוני ולכן פלנוס. דלקת בלוטת התריס האוטואימונית מתרחשת בכ-20% מהמקרים. תוארה התפתחות של זפק רעיל מפושט.

ניוון של ריסי הג'ג'ונום עלול להתרחש, בדומה למחלת צליאק. מחלה נדירה נוספת הקשורה לכך עשויה להיות קוליטיס כיבית.

האפשרות להתפתחות של טרומבוציטופניה אוטואימונית והופעת נוגדנים עצמיים לקולטני אינסולין בשחמת מרה ראשונית הודגמה.

סיבוכים כלייתיים כוללים גלומרולונפריטיס קרומית הקשורה ל-IgM.

חמצת צינורית כלייתית עלולה להתפתח כתוצאה משקיעת נחושת בצינורות הכליה הדיסטליים. ביטויים נוספים של נזק לצינורות הכליה עשויים לכלול היפואוריקמיה והיפר-אוריקוזוריה. בקטריאוריה מתפתחת ב-35% מהמקרים, ועשויה להיות אסימפטומטית.

תוארה שילוב של שחמת מרה ראשונית עם חסר סלקטיבי ב-IgA, דבר המצביע על כך שמנגנוני חיסון תלויי-IgA אינם משתתפים בפתוגנזה של המחלה.

הסיכון לפתח סרטן שד בחולות עם שחמת מרה ראשונית גבוה פי 4.4 מאשר באוכלוסייה.

זוהה שילוב של שחמת מרה ראשונית עם דלקת מפרקים שקטיה (רוחב של המעי הגס), המתפתחת כתוצאה מאנגיטיס ומיאלופתיה נמקית. תחושת כאב באצבעות היא שכיחה, ועלולה להתפתח אוסטאוארתרופתיה היפרטרופית.

כתוצאה מירידה בזרימת המרה, ואולי נזק חיסוני לצינור הלבלב, מתפתחת אי ספיקה של הלבלב.

אבנים בצינור המרה, בדרך כלל מסוג פיגמנטי, נצפו ב-39% מהמקרים ב-ERCP. לעיתים הן מלוות בתופעות קליניות, אך לעיתים רחוקות נודדות לצינור המרה המשותף.

הפרעות בחילוף גזים בריאות קשורות ככל הנראה לגושים ופיברוזיס אינטרסטיציאלי שזוהו בבדיקת רנטגן. ביופסיה של הריאות מגלה נזק לרקמה הבין-סטיציאלית של הריאות. בנוסף, תוארה היווצרות של גרנולומות תאי ענק באינטרסטיציום של הריאות. חולים כאלה מפתחים לעיתים קרובות תסמונת סיוגרן עם היווצרות נוגדנים ל-Ro.

תסמונת CREST מלווה בדלקת ריאות אינטרסטיציאלית ובנזק לכלי הדם הריאתיים.

ב-81% מהחולים, טומוגרפיה ממוחשבת מגלה בלוטות מוגדלות (לימפטיות) ברצועה הקיבה-כבדית וברחם הכבד. כמו כן נצפית הגדלה של בלוטות הפריקרד והמזנטריה.

אצל גברים, שחמת מרה ראשונית יכולה להיות משולבת עם לימפוגרנולומטוזיס, סרטן המעי הגס, סרטן הסימפונות וסרטן הערמונית.

שלב סופני של שחמת מרה ראשונית

הביטויים הקליניים בשלב הסופי (שלב של אי ספיקת כבד מפוצה ויתר לחץ דם פורטלי) זהים לאלו בשלב II, אך בולטים הרבה יותר ומתקדמים בהתמדה. בנוסף, אופייניות תופעות בולטות של יתר לחץ דם פורטלי מפוצה (בצקת, מיימת, דימום מדליות ורידים של הוושט, הקיבה, ורידים טחוריים), תשישות של החולים, תסמונת ספיגה לא טובה חמורה, נזק לכליות.

בשלב הסופי, גירוד העור עשוי לרדת ואף להיעלם. אי ספיקת כבד וכבד מתקדמת, מתפתחת אנצפלופתיה כבדית חמורה, המסתיימת בתרדמת כבד.

הגורמים העיקריים למוות בחולים עם שחמת מרה ראשונית הם תרדמת כבדית, דימום מדליות של הוושט והקיבה.

מטופל "אסימפטומטי"

השימוש הנרחב בבדיקות ביוכימיות אוטומטיות הוביל לעלייה בגילוי מקרים אסימפטומטיים, בדרך כלל על ידי רמות גבוהות של פוספטאז אלקליין בסרום. ביופסיה של כבד המבוצעת אצל אנשים עם טיטר AMA של 1:40 ומעלה כמעט תמיד מגלה שינויים שבדרך כלל תואמים שחמת מרה ראשונית, גם אם החולה הוא אסימפטומטי אחרת ורמת הפוספטאז האלקליין בסרום תקינה.

שחמת מרה ראשונית עשויה להיות מאובחנת בחולים שעוברים בדיקות למחלות שעשויות להיות קשורות אליה, כגון מחלות רקמת חיבור מערכתיות או מחלות בלוטת התריס, כמו גם אצל אלו עם היסטוריה משפחתית חיובית.

בדיקה קלינית עשויה שלא להראות סימנים למחלה. תמיד מתגלים AMA. רמות פוספטאז אלקליין ובילירובין בסרום עשויות להיות תקינות או מעט גבוהות. רמות כולסטרול וטרנסאמינאז עשויות להישאר ללא שינוי.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

מהלך שחמת מרה ראשונית

תוחלת החיים של חולים עם התקדמות אסימפטומטית היא בדרך כלל 10 שנים. עם ביטויים קליניים של המחלה וצהבת, תוחלת החיים היא כ-7 שנים.

סטיאטוריאה עלולה לגרום לשלשולים. ירידה במשקל מתרחשת באיטיות. החולים מודאגים בעיקר מעייפות, אך בדרך כלל אורח חייהם הרגיל אינו מופרע. המחלה היא ללא חום; כאבי בטן הם נדירים אך עשויים להימשך זמן רב.

לעיתים קרובות נצפות קסנטומות עור, לעיתים מופיעות באופן אקוטי, אך במקרים רבים המחלה מתקדמת ללא היווצרות קסנטומות; בשלב הסופי של המחלה, קסנטומות עשויות להיעלם.

העור על האצבעות, הקרסוליים והשוקיים מתעבה והופך מחוספס. קסנטומטוזיס יכול לגרום לפולינוירופתיה היקפית, המתבטאת בכאב באצבעות (במיוחד בעת פתיחת דלתות) ובבהונות הרגליים. בגב, ייתכן אזור של עור לא פגום בצורת כנפי פרפר, שאי אפשר להגיע אליו ועליו אין עקבות של גירוד.

שינויים בעצמות מתפתחים כסיבוך של כולסטזיס כרוני ובולטים במיוחד עם צהבת משמעותית. בשלבים מתקדמים, החולים סובלים מכאבים בגב ולאורך הצלעות, לעיתים מתפתחים שברים פתולוגיים.

כיבים נוצרים לעיתים קרובות בתריסריון, אשר מסובכים על ידי דימום.

דימום מדליות בוושט עשוי להיות הביטוי הראשון של המחלה, עוד לפני הופעת בלוטות הוושט. בשלב זה, יתר לחץ דם פורטלי הוא ככל הנראה טרום-סינוסואידלי. במשך 5.6 שנות מעקב, 83 (31%) מתוך 265 חולים פיתחו דליות בוושט, כאשר 40 (48%) מהם חוו דימום.

קרצינומה הפטוצלולרית (HCC) היא נדירה מאוד משום ששחמת קשרי נודולרית מתפתחת רק בשלבים מאוחרים יותר.

שלבים

סיווג צ'יילד-טורקוט-פו

פרמטרים קליניים 1 ומעבדתיים	1	2	3
אנצפלופתיה (דרגה)	לֹא	1-2	3-4
מיימת	לֹא	קל (מגיב לטיפול במשתנים)	בינוני למרות טיפול משתן
PV (תוספת בשניות)	<4	4-6	>6
MHO	<1.7	1.7-2.3	>2.3
אלבומין (גרם/ד"ל)	>3.5	2.8-3.5	<2.8
בילירובין (מ"ג/ד"ל)	<2	2-3	>3

¹ סיווג הערכות: 5-6 נקודות - דרגה A (סיכון נמוך); 7-9 נקודות - דרגה B; 10-15 נקודות - דרגה C (סיכון גבוה).

• שלב 1: הפרעות שינה; ירידה בריכוז; דיכאון, חרדה או עצבנות.
• שלב 2: נמנום; חוסר התמצאות; ירידה בזיכרון לטווח קצר; התנהגות חסרת עכבות.
• שלב 3: ישנוניות; בלבול; אמנזיה; כעס; פרנויה או התנהגות חריגה אחרת.
• שלב 4: תרדמת.

מבחינה מקרוסקופית, הכבד מוגדל, בצבע ירקרק, ובלוטות לימפה מוגדלות נראות בהילום הכבד.

בהתבסס על נתוני ביופסיה של ניקוב, נבדלים 4 שלבים מורפולוגיים של התפתחות שחמת המרה הראשונית של הכבד.

1. שלב של דלקת כולנגיטיס הרסנית לא מוגלתית: הסתננות דלקתית והרס של צינורות מרה בין-אונתיים (פורטליים) ומחיצים עם תגובה גרנולומטוטית. צינורות פורטליים מורחבים מוסתרים בלימפוציטים, תאי פלזמה, מקרופאגים ואאוזינופילים. חדירת צינור הפורטל, ככלל, אינה חודרת עמוק לתוך הפרנכימה; רק לימפוציטים בודדים או קבוצות של לימפוציטים חודרים בצורה רדודה לתוך אונות הכבד. בדיקה מיקרוסקופית אלקטרונים מגלה הפרה של שלמות קרום הבסיס. גרנולומות המורכבות מתאי אפיתלואידים ותאים ענקיים מרובי גרעינים נמצאות ליד צינורות המרה הפגועים. אין סימנים היסטולוגיים של כולסטזיס בשלב זה.
2. שלב של התפשטות כולנגיולה ופיברוזיס פרידוקטלרי. בדרכי הפורטל, יחד עם חדירת לימפופלסמו-תאית ודרכי מרה מתפוררות, מופיעים מוקדים של התפשטות אפיתל מרה, אשר מתפשטים יחד עם חדירים לחלקים הפריפרטליים של האונות. מופיע סימן ספציפי לשחמת מרה ראשונית - "דרכי פורטל ריקות", אשר חדירים דלקתיים שלהם אינם מכילים דרכי מרה. רקמת חיבור גדלה סביב דרכי המרה הנותרות. עקב צמצום דרכי המרה, מתפתחת כולסטזיס. לאחר מכן, מספר הגרנולומות בכבד יורד, רבות מהן עוברות פיברוזיס.
3. פיברוזיס סטרומלי בנוכחות חדירת דלקת של הכבד.

בשלב זה נוצרות שכבות של רקמת חיבור, המשתרעות מדרכי הפורטל ומתחברות לדרכי הפורטל הסמוכות (מחיצות פורטופורטליות), וכן מחברות את הוורידים המרכזיים לדרכי הפורטל (מחיצות פורטו-צנטרליות). התפשטות צינורות המרה פוחתת, צמצום צינורות המרה הבין-אונתיים והמחיצים גובר, מה שמוביל באופן טבעי לעלייה בכולסטזיס. יחד עם זאת, חדירת התאים לפרנכימה גוברת, נמק הפטוציטים רב יותר, הפיברוזיס גובר ונוצרות פסאודו-אונות חד-אונתיות.

4. השלב הסופי.

שלב זה מאופיין בכל הסימנים של שחמת כבד גדולה-נודולרית או מעורבת עם כולסטזיס בולט על רקע דלדול הפרנכימה בצינורות המרה.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

אבחון של צירוזיס בילארית ראשונית.

שחמת מרה ראשונית נחשדת אצל נשים בגיל העמידה על ידי המאפיינים הקלאסיים או השינויים הביוכימיים המצביעים על כולסטזיס: רמות גבוהות של פוספטאז אלקליין וגמא-גלוטמיל טרנספפטידאז אך שינויים מינימליים באמינוטרנספראזות (ALT ו-AST). בשלבים המוקדמים, רמות הבילירובין בסרום בדרך כלל תקינות; עלייתן מצביעה על התקדמות המחלה ופרוגנוזה גרועה. רמות IgM בסרום גבוהות באופן ניכר. נוגדן אנטי-מיטוכונדריאלי חיובי בסרום (לעיתים חיובי גם ברמות נמוכות של דלקת כבד אוטואימונית מסוג 1) מצביעות חזק על האבחנה. נוגדנים עצמיים אחרים בחולים עם שחמת מרה ראשונית כוללים גורם שגרוני (66%), נוגדנים נגד שריר חלק (66%), נוגדנים נגד בלוטת התריס (40%) ונוגדנים אנטי-גרעיניים (35%). ביופסיה של כבד מבוצעת בדרך כלל כדי לאשר את האבחנה ולזהות סימנים פתוגנומוניים מוקדמים של מעורבות צינורות המרה במהלך המחלה. עם זאת, לשחמת מרה ראשונית ארבעה שלבים, וככל שהפיברוזיס מתקדם, היא הופכת לבלתי ניתנת להבחנה מורפולוגית מצורות אחרות של שחמת.

יש לשלול חסימה בילארית חוץ-כבדית; במידת הצורך, נעשה שימוש בשיטות מחקר אינסטרומנטליות למטרה זו (כולל אולטרסאונד, כולנגיופנקריאטוגרפיה בתהודה מגנטית, ואם צוין, ERCP).

נתוני מעבדה

1. ספירת דם מלאה: סימנים של אנמיה, עלייה ב-ESR, לויקוציטוזיס אפשרי במהלך התקופה הפעילה של המחלה, ופנציטופניה עשויה להתפתח עם התפתחות תסמונת היפרספלניזם.
2. בדיקת שתן כללית: פרוטאינוריה, בילירובינוריה, היעדר אורובילין. בדיקת צואה לסטרקובילין חיובית חלשה או שלילית, צואה בצבע חלש או בעלת שינוי צבע (אכוליה).
3. בדיקת דם ביוכימית: תסמונת ביוכימית של כולסטזיס אופיינית - היפרבילירובינמיה (בעיקר עקב עלייה בחלק המצומד של בילירובין); עם הפסקה מוחלטת של יציאת מרה, ההיפרבילירובינמיה מגיעה ל-250-340 מיקרומול/ליטר, עלייה בתכולת פוספטאז אלקליין, פוליפפטיד 5 נוקלאוטידים, y-גלוטמיל טרנספפטידאז, חומצות מרה (במיוחד ליתוכולית), נחושת, כולסטרול, בטא-ליפופרוטאינים, פוספוליפידים, חומצות שומן לא אסטריות בדם; ירידה בתכולת הברזל בדם. פעילות אנזימי הכולסטזיס הנ"ל עולה בשחמת המרה הראשונית כבר בשלבים המוקדמים. פעילות האמינוטרנספראזות בסרום הדם גם עולה, תכולת ה-y והבטא-גלובולינים עולה, רמת האלבומינים יורדת.
4. בדיקת דם אימונולוגית: המספר הכולל של לימפוציטים מסוג T, לימפוציטים מסוג T מופעלים ולימפוציטים מסוג T מדכאים מצטמצם. מספר הקומפלקסים החיסוניים במחזור הדם עולה. תכולת ה-IgM בדם עולה, ולעתים קרובות גם IgA ו-IgG.

גילוי נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים (AMA) הוא אופייני ביותר; הם מתגלים כבר בשלבים המוקדמים של המחלה. טיטר ה-AMA מתואם למידת הפעילות, השלב והביטויים ההיסטולוגיים של שחמת מרה ראשונית. ניתן לגלות AMA גם בשלב הפרה-קליני ואינו נעלם במהלך כל תקופת המחלה. הגילוי האופייני ביותר הוא של נוגדנים כנגד נוגדן ANT (translocator נוקלאוטיד אדנין מיטוכונדריאלי) או אנטיגן ATPase מיטוכונדריאלי M2 _. טיטר של 1:20 - 1:40 הוא משמעותי מבחינה אבחנתית. במקרים מסוימים, ניתן לגלות נוגדנים לתירוגלובולין, גורם ראומטי וכו' בסרום הדם.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

נתונים אינסטרומנטליים

• אולטרסאונד של הכבד ודרכי המרה: כבד מוגדל, צינורות מרה גדולים ללא שינוי. גילוי אפשרי של אבנים בדרכי המרה (ב-20-30% מהחולים).
• אולטרסאונד של הטחול: ספלנומגליה.
• FEGDS: בשלב של שחמת כבד מפותחת, מתגלות דליות של הוושט והקיבה.
• ביופסיה של הכבד.

מעורבות צינורות מרה במחיצות או בין-אוניות היא מאפיין אבחוני האופייני לשחמת מרה ראשונית. צינורות מרה אלה לרוב אינם נראים בביופסיה של הכבד, אך בדרך כלל נראים בבירור ברקמת הכבד הנלקחת בביופסיה פתוחה. ביופסיות כאלה מבוצעות בתדירות נמוכה ופחותה ככל שתדירות ההתערבויות הכירורגיות פוחתת. החומר המתקבל בביופסיה צריך להיבדק על ידי פתולוג מנוסה.

המחלה מתחילה בפגיעה באפיתל של צינורות המרה הקטנים. בדיקה היסטומטרית מראה כי צינורות מרה בקוטר של פחות מ-70-80 מיקרומטר נהרסים, במיוחד בשלבים המוקדמים. תאי האפיתל הם בצקתיים, אאוזינופיליים יותר ובעלי צורה לא סדירה. לומן צינורות המרה אינו אחיד, קרום הבסיס פגום. לעיתים צינורות המרה נקרעים. סביב הצינור הפגוע מתגלה הסננה תאית של לימפוציטים, תאי פלזמה, אאוזינופילים והיסטיוציטים. גרנולומות נוצרות לעיתים קרובות, בדרך כלל באזור 1.

צינורות המרה נהרסים. צבירים של תאי לימפואיד נראים לאורך מהלכם, ותעלות המרה מתחילות להתרבות. ניתן לראות ענפים של עורק הכבד באזורי הפורטל, אך ללא צינורות המרה הנלווים. הפיברוזיס משתרע מעבר לאזורי הפורטל, ונמק מדורג נראה לעין. שיטות בדיקה היסטוכימיות מגלות שקיעת כמות משמעותית של נחושת וחלבון הקשור לנחושת. מחיצות סיביות הורסות בהדרגה את ארכיטקטורת הכבד, ונוצרים קשרי התחדשות. האחרונים מפוזרים לעתים קרובות באופן לא אחיד, כך ששחמת הכבד נראית באזורים מסוימים בביופסיה, אך לא באחרים. באזורים מסוימים, המבנה האונתי אינו מופרע. בשלבים המוקדמים, כולסטזיס מוגבל לאזור 1 (פורטל).

שקיעה היאלינית, בדומה לזו שנצפתה במחלת כבד אלכוהולית, נמצאת בהפטוציטים ב-25% מהמקרים.

בהתאם לתמונה ההיסטולוגית, ניתן להבחין ב-4 שלבים:

• שלב א' - נזק בולט לדרכי המרה;
• שלב II - התפשטות צינורות מרה;
• שלב III - צלקות (פיברוזיס מחיצה וגשר);
• שלב IV - שחמת הכבד. משמעותה של חלוקה זו לשלבים קטנה, שכן השינויים בכבד הם מוקדיים ומתרחשים בקצב שונה בחלקים שונים שלו. אין הבדלים ברורים בין השלבים. קשה במיוחד להבחין בין שלב II ו-III. מהלך המחלה מאופיין בשונות משמעותית; בהיעדר תסמינים, ניתן לראות תמונה המתאימה לשלב III מתקדם. יתר על כן, ביופסיות מרובות הראו כי אותו שלב יכול להימשך שנים רבות.

• הפטוגרפיה רדיואיזוטופית עם ורד בנגל המסומן ב-131I מגלה פגיעה ניכרת בתפקוד ההפרשה של הכבד.
• כולאנגיוגרפיה עירוי (מבוצעת כאשר היפרבילירובינמיה אינה עולה על הנורמה פי 3-4): מגלה צינורות מרה חוץ-כבדיים ללא שינוי.

קריטריונים לאבחון

1. גירוד עורי עז, ביטויים חוץ-כבדיים (תסמונת סיוגרן יבשה, דלקת מפרקים שגרונית וכו').
2. עלייה בפעילות אנזימי כולסטזיס בסרום הדם פי 2-3 בהשוואה לנורמה.
3. צינורות מרה חוץ-כבדיים תקינים באולטרסאונד ובצילום רנטגן עם חומר ניגוד.
4. גילוי נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאלים בסרום דם בטיטר גדול מ-1:40.
5. רמות מוגברות של IgM בסרום הדם.
6. שינויים אופייניים בניקור כבד.

האבחנה של שחמת מרה ראשונית נעשית בנוכחות הקריטריונים הרביעי והשישי או 3-4 מהסימנים הנ"ל. יש לקחת בחשבון גם את היעדר סמנים של נגיפי הפטיטיס B, C, D.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

תוכנית הסקר

1. ניתוח כללי של דם, שתן וצואה. בדיקת שתן לבילירובין, אורובילין, בדיקת צואה לסטרקובילין.
2. בדיקת דם ביוכימית: קביעת חלבון כללי וחלקי חלבון, רמות אמינוטרנספראז, בדיקות סובלימט ותימול; גילוי תסמונת כולסטטית ביוכימית (קביעת פעילות פוספטאז אלקליין, y-גלוטמיל טרנספפטידאז, 5-נוקלאוטידאז, בילירובין, כולסטרול, ליפופרוטאינים, NEFA, נחושת). קביעת אוריאה וקריאטינין.
3. בדיקת דם אימונולוגית: קביעת תכולה ופעילות של לימפוציטים מסוג T ותת-אוכלוסיות שלהם, לימפוציטים מסוג B, אימונוגלובולינים, נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים, גורם ראומטי, נוגדנים לשרירים חלקים, תירוגלובולין, קומפלקסים חיסוניים במחזור הדם.
4. אולטרסאונד של הכבד, צינורות המרה, הטחול, הכליות.
5. הפטוגרפיה רדיואיזוטופית.
6. פֶגְדֶס.
7. לפרוסקופיה עם ביופסיה ממוקדת של הכבד; אם לפרוסקופיה אינה אפשרית, יש לבצע ניקוב ביופסיה של הכבד תחת בקרת אולטרסאונד.
8. כולאנגיוגרפיה עירוי (עם היפרבילירובינמיה שחורגת מהנורמה פי 3-4) אם יש צורך באבחנה מבדלת עם שחמת מרה משנית.

אבחון דיפרנציאלי

לרוב, יש להבדיל בין שחמת מרה ראשונית של הכבד לבין שחמת מרה משנית, דלקת כולנגיטיס טרשתית ראשונית, דלקת כבד כרונית פעילה עם תסמונת כולסטטית, סרטן הכבד ודרכי המרה, וכולסטזיס הנגרם מנטילת תרופות.

אבחנה מבדלת של שחמת מרה ראשונית של הכבד והפטיטיס פעילה עם תסמונת כולסטזיס יכולה להיות קשה מאוד בשלבים המוקדמים של שחמת מרה ראשונית בהיעדר תמונה היסטולוגית ברורה, במיוחד מכיוון ששחמת מרה ראשונית נמשכת זמן רב כדלקת כולנגיטיס הרסנית כרונית ללא סימנים ברורים של שחמת כבד.

לעיתים קרובות יש צורך להבדיל בין שחמת מרה ראשונית לבין דלקת כבד כולסטטית הנגרמת על ידי תרופות. שלא כמו שחמת מרה ראשונית, דלקת כבד כולסטטית הנגרמת על ידי תרופות מאופיינת ב:

• היסטוריה של נטילת תרופות הגורמות לכולסטזיס (סטרואידים אנבוליים, כלורפרומזין, גלולות למניעת הריון, מתיל טסטוסטרון, כלורפרופמיד, בוגאמיד, סולפונמידים וכו');
• היעדר נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים בדם;
• בביופסיות כבד, הרס צינורות המרה הבין-אונתיים וחדירה תאית לדרכי הפורטל פחות בולטים;
• הפסקת תרופות מובילה להתפתחות הפוכה של תסמונת כולסטטית.

לעיתים קרובות יש צורך להבדיל בין שחמת מרה ראשונית לבין צהבת מכנית (תת-כבדית).

בסיס האבחון במקרים אלה הוא שימוש באולטרסאונד (גילוי אבנים, גידולים, דחיסה חיצונית של צינור הכבד המשותף, צינור המרה המשותף), כולאנגיוגרפיה רטרוגרדית, טומוגרפיה ממוחשבת, במקרים לא ברורים מבחינה אבחנתית, נעשה שימוש בלפרוסקופיה ואף בלפרוטומיה.

אבחנה מבדלת של צירוזיס בילארית ראשונית

מַחֲלָה	מוזרויות	AMA	ביופסיה של הכבד
PBC	נשים חולות לעתים קרובות יותר מלווה בגירוד ALP גבוה בסרום	מתגלים	פגיעה בצינור המרה צבירים של תאי לימפה נמק הדרגתי קטן האונות שלמות, כולסטזיס פריספטלי
דלקת כולנגיטיס טרשתית ראשונית	גברים חולים לעתים קרובות יותר קשור לקוליטיס כיבית אובחן באמצעות כולאנגיוגרפיה	נעדר או בטיטר נמוך	פיברוזיס וריבוי צינורות מרה פיברוזיס של עור הבצל של הצינורות
גרסה כולסטטית של סרקואידוזיס	אין הבדלים מגדריים בתדירות. שחורים חולים לעתים קרובות יותר מלווה בגירוד ALP גבוה בסרום שינויים בצילומי רנטגן של החזה	אַף לֹא אֶחָד	מספר רב של גרנולומות שינויים מתונים בצינורות המרה
כולאנגיופתיה אוטואימונית	נשים חולות לעתים קרובות יותר רמת SF גבוהה בסרום טיטר גבוה של AHA בסרום	אַף לֹא אֶחָד	פגיעה בצינור המרה צבירים של תאי לימפה נמק הדרגתי קטן
תגובות כולסטטיות לתרופות	אנמנזה התפתחות תוך 6 שבועות מתחילת נטילת התרופה התחלה חדה	אַף לֹא אֶחָד	חדירת תאים חד-גרעיניים, לעיתים אאוזינופילים, לדרכי הפורטל; היווצרות גרנולומות וחדירה שומנית

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

יַחַס של צירוזיס בילארית ראשונית.

מטרות הטיפול כוללות עצירה או היפוך של פתולוגיית הכבד, טיפול בסיבוכים (כולסטזיס כרונית ואי ספיקת כבד), ובסופו של דבר השתלת כבד. יש להימנע מאלכוהול וכל תרופה הפטוטוקסית. חומצה אורסודאוקסיכולית (4.3-5 מ"ג/ק"ג דרך הפה פעמיים ביום או 3.25-3.75 מ"ג/ק"ג דרך הפה ארבע פעמים ביום עם הארוחות) מפחיתה פגיעה בכבד, מאריכה את ההישרדות ומעכבת השתלת כבד. כ-20% מהחולים אינם מראים שיפור בפרמטרים הביוכימיים לאחר 4 חודשי טיפול; חולים אלה צפויים לסבול ממחלה מתקדמת ויזדקקו להשתלת כבד תוך מספר שנים. תרופות אחרות המוצעות אינן משפרות את התוצאה הקלינית הכוללת או נותנות תוצאות סותרות; תרופות אלו כוללות גלוקוקורטיקואידים, פניצילאמין, קולכיצין, מתוטרקסט, אזתיופרין, ציקלוספורין וכלורמבוציל.

ניתן לשלוט בגרד באמצעות כולסטיראמין (6-8 גרם דרך הפה פעמיים ביום). חלק מהחולים הסובלים מגרד מגיבים לחומצה אורסודאוקסיכולית ו-UFO; אחרים מגיבים לריפמפין או לאנטגוניסטים של אופיואידים כגון נלטרקסון. ספיגה לקויה של שומן עשויה לדרוש סידן נוסף וויטמינים A, D, E ו-K. באוסטאופורוזיס, יש להשלים תוספת סידן עם ויטמין D, טיפול בפעילות גופנית, ביספוספונטים, אסטרוגנים או רלוקסיפן. בשלבים מאוחרים יותר, ייתכן שיהיה צורך בטיפול ביתר לחץ דם פורטלי או שחמת.

השתלת כבד מניבה תוצאות מצוינות. האינדיקציה הכללית היא מחלת כבד לא מפוצה: דימום חוזר מדליות, מיימת עמידה, גירוד חמור ואנצפלופתיה כבדית. שיעור ההישרדות שנה לאחר השתלת כבד עולה על 90%; לאחר 5 שנים, יותר מ-80%. שחמת מרה ראשונית חוזרת בכ-15% מהחולים במהלך השנים הראשונות, אם כי ממצא זה אינו משמעותי קלינית.

טיפול סימפטומטי

טיפול סימפטומטי בשחמת מרה ראשונית של הכבד מתבצע בכל החולים כדי להפחית גירוד וסטאטוריאה.

אובדן ויטמין D וסידן עקב זרימת מרה לא מספקת למעי מוביל לאוסטאומלציה, המטופלת באמצעות תוספת ויטמין D וסידן. אוסטאופורוזיס שכיחה הרבה יותר ובעלת משמעות קלינית גדולה בהרבה. קשה לטפל בה, אך בכל זאת דורשת סידן, קרינת שמש ופעילות גופנית מוגברת. ניתן לתת טיפול הורמונלי חלופי, אם כי זה מגביר את הסיכון לסרטן השד. טיפול בקלציטונין הוכח כלא יעיל.

מדכאי חיסון

יעילותם נמוכה, הרבה יותר נמוכה מאשר בדלקת כבד כרונית פעילה אוטואימונית, שבה מתן קורטיקוסטרואידים מוביל לשיפור משמעותי. אזתיופרין, פניצילאמין וכלורמבוציל הוכחו כלא יעילים. השימוש בקורטיקוסטרואידים יכול להפחית את הביטויים הקליניים ולשפר פרמטרים ביוכימיים, אך קשור לספיגת עצם מוגברת, ולכן השימוש בהם אינו רצוי.

מחקרים קטנים הראו כי ציקלוספורין A מקל על תסמינים ומשפר פרמטרים ביוכימיים. נתוני ביופסיה של הכבד מצביעים על האטה בהתקדמות המחלה. השימוש בתרופה זו מוגבל בשל הרעילות הכלייתית שלה והשפעתה על יתר לחץ דם; השימוש ארוך הטווח בה אינו בטוח.

מתוטרקסט 15 מ"ג דרך הפה פעם בשבוע מסייע גם בהפחתת חומרת התסמינים ובהורדת רמות פוספטאז אלקליין ובילירובין בסרום. ביופסיה של הכבד מגלה ירידה בדלקת. מדד הפרוגנוסטי של מאיו נותר ללא שינוי. תופעות לוואי כוללות נטייה לירידה בספירת תאי דם לבנים וטסיות דם, דבר המצביע על מיאלוטוקסיות הפיכה. דלקת ריאות אינטרסטיציאלית מתרחשת ב-12-15% מהמקרים וחולפת לאחר הפסקת הטיפול ומתן קורטיקוסטרואידים. למתוטרקסט יש השפעה מועטה על ההישרדות. השפעות התרופה על מהלך שחמת המרה הראשונית משתנות מאוד. באופן כללי, אין לרשום את התרופה למחלה זו; היא משמשת רק בניסויים קליניים מתמשכים.

קולכיצין מעכב סינתזת קולגן ומגביר את הרס הקולגן. בחולים עם שחמת מרה ראשונית, התרופה משפרת את תפקוד הסינתזה של הכבד, אך אינה משפיעה על ההישרדות. קולכיצין היא תרופה זולה וכמעט ואינה בעלת תופעות לוואי, אך יש להכיר ביעילותה בשחמת מרה ראשונית כמינימלית.

חומצה אורסודאוקסיכולית היא חומצת מרה הידרופילית שאינה רעילה לכבד, אשר מפחיתה את הרעילות האפשרית של חומצות מרה אנדוגניות. היא יקרה, ומשמשת במינון כללי של 13-15 מ"ג לכל 1 ק"ג משקל גוף פעמיים ביום: לאחר ארוחת הצהריים ואחרי ארוחת הערב. מחקר מבוקר פלצבו שנערך בצרפת הראה שחומצה אורסודאוקסיכולית מאטה את התקדמות המחלה, מגבירה את ההישרדות ומפחיתה את הצורך בהשתלת כבד. רמות הבילירובין בסרום יורדות. עם רמות בילירובין גבוהות בבסיס ונוכחות שחמת, תוצאות הטיפול היו גרועות יותר. מחקר שנערך בקנדה הראה תוצאות פחות מעודדות: רמות הבילירובין בסרום ירדו, פרמטרים ביוכימיים השתפרו, אך הביטויים הקליניים, היסטולוגיה של הכבד, ההישרדות או משך הטיפול לפני השתלת כבד לא השתנו. במחקר של מאיו קליניק תוך שימוש בפלצבו, חולים שקיבלו חומצה אורסודאוקסיכולית הראו רק עלייה קטנה בזמן שלקח להכפיל את רמות הבילירובין בסרום. היסטולוגיה של הכבד לא השתנתה. התוצאות היו טובות יותר בשלבים מוקדמים יותר של המחלה. מטא-אנליזה של כל המחקרים בנושא זה הראתה עלייה משמעותית אך קטנה בהישרדות ובזמן עד להשתלת כבד. חומצה אורסודאוקסיכולית אינה תרופת פלא לטיפול בשחמת מרה ראשונית. עם זאת, יש לתת אותה לכל החולים למעט אלו עם מחלה סופנית אשר מתוכננים לעבור השתלת כבד. ההחלטה לטפל בחולים אסימפטומטיים בשלב מוקדם באמצעות חומצה אורסודאוקסיכולית היא קשה; ההחלטה מותאמת אישית, תוך התחשבות בעלות הטיפול.

טיפול משולב עם מינונים נמוכים יותר של תרופות עשוי להיות יעיל יותר, לדוגמה, ניתן לשלב קולכיצין וחומצה אורסודאוקסיכולית או חומצה אורסודאוקסיכולית ומתוטרקסט.

נכון לעכשיו, אין טיפול ספציפי יעיל מספיק לשחמת מרה ראשונית. בשלבים המוקדמים של המחלה, מתן חומצה אורסודאוקסיכולית מביא לשיפור מסוים.

למחקרים שנערכו היו חסרונות רבים, הם היו קצרי טווח, וכללו מספר קטן של חולים. במחלה עם מהלך כה ארוך ומשתנה, קשה לזהות השפעות ארוכות טווח משמעותיות סטטיסטית של כל התערבות. כל מחקר צריך לציין את מספר החולים בכל קבוצה. בשלבים המוקדמים, ללא תסמינים, של המחלה, חולים שחשים טוב אינם זקוקים לטיפול כלל. עם פרוגנוזה שלילית ומחלה מתקדמת, גם השפעת הטיפול אינה סבירה. מחקרים צריכים לכלול קבוצות בשלבי ביניים של המחלה. בעת הערכת יעילות של כל טיפול, יש להסתמך על תוצאות של ניסויים קליניים מבוקרים גדולים.

דימום מדליות בוושט עלול להתפתח בשלבים מוקדמים, עוד לפני התפתחות שחמת קשריות אמיתית. לכן אין זה מפתיע ששאנטינג פורטו-קבאלי אצל חולים כאלה נותן השפעה חיובית. אנצפלופתיה כבדית מתפתחת לעיתים רחוקות. תוצאות הטיפול בחולים מקבוצות סיכון נמוך הן חיוביות במיוחד. במקרים מסוימים, שאנטינג פורטו-סיסטמי תוך-כבדי טרנס-יוגולרי באמצעות סטנטים יעיל.

אין להסיר אבני מרה אלא אם כן הן גורמות לכאב משמעותי או ממוקמות בצינור המרה המשותף. אינדיקציות לכריתת כיס מרה הן נדירות מאוד, והמטופלים אינם סובלים אותה היטב.

השתלת כבד

השתלת כבד מסומנת כאשר פעילותו של המטופל ירדה משמעותית, והוא כמעט ואינו מסוגל לצאת מהבית. אינדיקציות להשתלת כבד כוללות גם גירוד בלתי נסבל, מיימת, אנצפלופתיה כבדית, דימום מדליות בוושט וזיהומים חוזרים. השתלה מוצלחת וחסכונית יותר אם מבוצעת בשלב מוקדם של המחלה. יש להפנות מטופלים למרכז השתלות כבד כאשר רמת הבילירובין בסרום היא 150 מיקרומול/ליטר (9 מ"ג%).

ההישרדות לאחר השתלה עולה משמעותית. ההישרדות לאחר שנה אחת לאחר השתלת כבד היא 85-90%, והישרדות לאחר 5 שנים מגיעה ל-60-70%. ב-25% מהמקרים נדרשת השתלה חוזרת, בדרך כלל עקב התפתחות תסמונת צינור המרה הנעלם. לאחר הניתוח, מצבם של החולים משתפר לעיתים קרובות משמעותית.

למרות שרמת ה-AMA בסרום יורדת בחודשים הראשונים, לאחר מכן היא עולה שוב. המחלה כנראה חוזרת כתוצאה מנזק לכבד המושתל. בקבוצה אחת, נמצאו עדויות היסטולוגיות להישנות שנה לאחר ההשתלה ב-16% מהחולים. בדרך כלל נעדרו תסמיני המחלה, אם כי אצל חלק מהחולים התפתח גירוד.

במהלך 1-3 החודשים הראשונים, צפיפות העצם יורדת, דבר שעלול להיות בעל השלכות הרות אסון. אוסטאופורוזיס נגרמת ככל הנראה על ידי מנוחת מיטה וטיפול בקורטיקוסטרואידים. 9-12 חודשים לאחר ההשתלה, מתחילה היווצרות עצם חדשה ועלייה בצפיפותה.

כולאנגיופתיה חיסונית

בכמעט 5% מהחולים עם תחילת מחלה הדומה לשחמת מרה ראשונית, AHA לא מתגלה בסרום. יחד עם זאת, מתגלים בסרום רמות גבוהות של AHA ונוגדנים לאקטין. בדרך כלל נעדרים ביטויים קליניים של המחלה. שינויים היסטולוגיים בכבד תואמים את התמונה בשחמת מרה ראשונית. מתן פרדניזולון מוביל לשיפור מסוים בפרמטרים קליניים וביוכימיים. מבחינה היסטולוגית, נצפית ירידה בדלקת בכבד, אך נותר נזק לדרכי המרה, ורמת GGT בסרום גבוהה מאוד. המחלה במקרים אלה היא שילוב של שחמת מרה ראשונית והפטיטיס כרונית אוטואימונית.

תַחֲזִית

מהלך שחמת מרה ראשונית בהיעדר תסמינים אינו צפוי, דבר היוצר קשיים משמעותיים באבחון המחלה אצל המטופל ובני משפחתו. במקרים מסוימים, התסמינים אינם מתפתחים כלל, בעוד שבאחרים נצפית הידרדרות הדרגתית. כיום, ניתן להציל חולים עם שחמת מרה ראשונית בשלב סופני באמצעות השתלת כבד.

תוחלת החיים בשחמת מרה ראשונית אסימפטומטית אינה מצטמצמת בהשוואה לאוכלוסייה. פרקי הזמן להתפתחות התסמינים המתוארים בספרות משתנים מאוד, דבר שנקבע כנראה על ידי מאפייני קבוצות החולים הנחקרות ושיטות המחקר. משך המחלה תלוי בזמן האבחון. מרכזים ייעודיים, כמו מאיו קליניק או בית החולים רויאל פרי, בדרך כלל מקבלים חולים בשלבים מאוחרים יותר של המחלה, כך שהסבירות לביטויים קליניים גבוהה יותר עבורם מאשר עבור חולים במרכזים אזוריים, כמו אוסלו או ניוקאסל. באופן כללי, ביטויים קליניים בחולים עם שחמת מרה ראשונית אסימפטומטית מתפתחים לאחר 2-7 שנים.

במקרה של ביטויים קליניים, הפרוגנוזה חשובה במיוחד, שכן היא מאפשרת לקבוע את הזמן האופטימלי להשתלת כבד. אם רמת הבילירובין בסרום גבוהה באופן קבוע מ-100 מיקרומול/ליטר (6 מ"ג), תוחלת החיים של המטופל לא תעלה על שנתיים. בנוסף, ההישרדות מצטמצמת בנוכחות ביטויים קליניים, אצל חולים קשישים, עם הפטוספלנומגליה, מיימת ורמת אלבומין בסרום מתחת ל-435 מיקרומול/ליטר (3 גרם). הפרוגנוזה גרועה יותר אם מתגלים נמק מדורג, כולסטזיס, פיברוזיס גישור ושחמת בבדיקה היסטולוגית.

דליות מתפתחות ב-31% מהחולים לאחר ממוצע של 5.6 שנים, ו-48% מהם מדממים לאחר מכן. הסבירות לדליות גבוהה יותר בנוכחות רמות גבוהות של בילירובין בסרום ושינויים היסטולוגיים משמעותיים. כאשר מתגלים דליות בוושט, שיעור ההישרדות לאחר שנה הוא 83% והישרדות לאחר 3 שנים היא 59%. לאחר הדימום הראשון, שיעור ההישרדות לאחר שנה הוא 65% והישרדות לאחר 3 שנים היא 46%.

אף מודל אינו יכול להעריך במדויק את ההישרדות של חולה בודד. מודלים אלה אינם לוקחים בחשבון מספר גורמים המשקפים את הדינמיקה של המחלה. הם אינם יכולים לחזות סיבוכים פתאומיים מסכני חיים, כגון דימום מדליות ורידים.

השלב הסופי נמשך כשנה ומאופיין בהחמרה מהירה של צהבת עם היעלמות של קסנטומות וגירוד. רמות האלבומין בסרום והכולסטרול הכללי יורדות. בצקת ומיימת מתפתחות. השלב הסופי מאופיין באירועים של אנצפלופתיה כבדית עם דימום קשה לעצירה, בדרך כלל מדליות בוושט. מוות עלול לנבוע גם מזיהום נלווה, לעיתים אלח דם, הנגרם על ידי חיידקים גרם-שליליים.

שחמת מרה ראשונית מתקדמת בדרך כלל לשלב סופני תוך 15 עד 20 שנים, אם כי מסגרת זמן זו משתנה. שחמת מרה ראשונית עשויה שלא להשפיע על איכות החיים במשך שנים רבות. בחולים אסימפטומטיים, סימנים קליניים מופיעים בדרך כלל לאחר 2 עד 7 שנים, אך הם עשויים להופיע לאחר 10 עד 15 שנים. לאחר הופעת הסימפטומים הקליניים, שיעור ההישרדות הממוצע הוא 10 שנים. סימנים פרוגנוסטיים להתקדמות מהירה של המחלה כוללים החמרה מהירה של הסימפטומים, התקדמות שינויים היסטולוגיים, גיל מתקדם, הופעת בצקת, נוכחות של מחלות אוטואימוניות נלוות ושינויים בבילירובין, אלבומין, PT או INR. הפרוגנוזה אינה טובה אם גירוד העור נעלם, הקסנטומות מתכווצות ורמת הכולסטרול בסרום יורדת.

שחמת מרה ראשונית היא מחלת כבד אוטואימונית המאופיינת בהרס הדרגתי של צינורות המרה התוך-כבדיים, מה שמוביל לכולסטזיס, שחמת ואי ספיקת כבד. חולים בדרך כלל אינם סימפטומטיים בבדיקה אך עשויים להתלונן על עייפות או לסבול מתופעות של כולסטזיס (למשל, גירוד, סטיאטוריאה) ושחמת (למשל, יתר לחץ דם פורטלי, מיימת). בדיקות מעבדה מראות כולסטזיס, רמות גבוהות של IgM ונוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים אופייניים בסרום. ביופסיה של הכבד בדרך כלל נחוצה כדי לאמת את האבחנה ואת שלב המחלה. הטיפול כולל חומצה אורסודאוקסיכולית, כולסטיראמין (לגירוד), ויטמינים מסיסים בשומן נוספים, ואם המחלה מתקדמת, השתלת כבד.

[ 44 ]