המוכרומטוזיס

המוכרומטוזיס ( שחמת פיגמנטרית של הכבד, סוכרת ברונזה) היא מחלה תורשתית המאופיינת בספיגה מוגברת של ברזל במעי ובהצטברות של פיגמנטים המכילים ברזל באיברים וברקמות (בעיקר בצורת המוזידרין) עם התפתחות פיברוזיס. בנוסף להמוכרומטוזיס תורשתית (אידיופתית, ראשונית), קיימת גם המוכרומטוזיס משנית, המתפתחת על רקע מחלות מסוימות.

מחלה זו תוארה לראשונה בשנת 1886 כסוכרת ברונזה. המוכרומטוזיס תורשתית היא הפרעה מטבולית אוטוזומלית רצסיבית שבה יש ספיגה מוגברת של ברזל במעי במשך שנים רבות. כמויות עודפות של ברזל מצטברות ברקמות, שיכולות להגיע ל-20-60 גרם. אם 5 מ"ג ברזל הנצרך עם מזון נשמרים ברקמות מדי יום, אז ייקח כ-28 שנים לצבור 50 גרם.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

גורם ל המוכרומטוזיס

כיום, הוכח תפקידם של גורמים גנטיים בהתפתחות המוכרומטוזיס אידיופטית. שכיחות הגן המוכרומטוזיס התורשתי (הוא ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום VI וקשור קשר הדוק לאזור האנטיגנים של מערכת ההיסטוקומפטביליות HLA) היא 0.03-0.07% עם שכיחות הטרוזיגוטיות באוכלוסייה האירופית של כ-10%. המוכרומטוזיס מתפתח ב-3-5 מקרים לכל 1000 נשאים של גן ההמוכרומטוזיס התורשתי ומועבר באופן אוטוזומלי רצסיבי. נקבע קשר בין המוכרומטוזיס תורשתי - פגם אנזים מולד המוביל להצטברות ברזל באיברים הפנימיים, לבין האנטיגנים של מערכת ההיסטוקומפטביליות HLA - A3, B7, B14, A11.

מנגנונים גנטיים מולקולריים של המוכרומטוזיס

שלדון, במונוגרפיה הקלאסית שלו, תיאר המוכרומטוזיס אידיופטית כפגם מולד בחילוף החומרים. גילוי הקשר הגנטי בין המוכרומטוזיס לאנטיגני HLA אפשר לקבוע כי תורשה מתרחשת באופן אוטוזומלי רצסיבי ושהגן ממוקם על כרומוזום 6. בקרב האוכלוסייה הלבנה, שכיחות ההומוזיגוטיות (מחלה) היא 0.3%, שכיחות הנשיאות ההטרוזיגוטית היא 8-10%.

הקשר הגנטי עם HLA-A יציב, תדירות הרקומבינציה היא 0.01 (1%). לכן, בתחילה חיפשו את הגן הפגום המווסת את ספיגת הברזל באזור של הגן HLA-A, אך הוא לא נמצא שם. שיטות גנטיות מולקולריות אפשרו להשיג אזורי DNA הממוקמים קרוב יותר לטלומר ולזהות סמנים פולימורפיים חדשים. מחקר של חוסר שיווי משקל בקישור באמצעות סמנים אלה הראה קשר של המוכרומטוזיס עם D ₆ S ₁₀₅ ו- D ₆ S _1260. מחקרים נוספים בכיוון זה וניתוח הפלוטיפ מאפשרים לנו להסיק שהגן ממוקם בין D ₆ S ₂₂₃₈ ל- D ₆ S ₂₂₄₁, 3-4 מגה-בסיסים מ-HLA-A לכיוון הטלומר. חיפוש יסודי באזור באורך 250 קילובייס הממוקם בין סמנים אלה גילה גן חדש, המכונה HLA-H. המוטציה של גן זה (Cis282Tyr) נמצאת בכרומוזומים של חולים עם המוכרומטוזיס ב-85% מהמקרים, בעוד שבכרומוזומי הביקורת שכיחותה הייתה 3%. 83% מהחולים עם המוכרומטוזיס היו הומוזיגוטים למוטציה זו.

הגן המשוער להמוכרומטוזיס הוא הומולוגי ל-HLA, ונראה כי המוטציה משפיעה על אזור חשוב מבחינה תפקודית. עם זאת, עדיין לא הובהרו החלבון המקודד על ידי גן זה, תפקידו במטבוליזם של ברזל, ולכן האישור לכך שזהו גן ההמוכרומטוזיס. בעבר, הקשר בין אנטיגני HLA למטבוליזם של ברזל הודגם רק בעכברים עם מחסור בבטא _2- מיקרוגלובולין, שבהם ברזל הצטבר באיברים פרנכימטיים במנגנון לא ידוע.

מחקרים הראו שבכ-50% מהמקרים, כרומוזומים עם הגן הפגום הגורם להמוכרומטוזיס מכילים בין HLA-A ל-D6S1260 את _{אותה קבוצהשל} אללים סמנים, אשר נמצאת לעיתים רחוקות אצל אנשים ללא המוכרומטוזיס. אלל זה נקרא הפלוטיפ האבותי. נחשבים שזהו הפלוטיפ של האדם הראשון שפיתח המוכרומטוזיס ומכיל את הגן המוטנטי שתואר לאחרונה. קישור בין הפלוטיפ למידת הצטברות הברזל הראה כי הפלוטיפ האבותי קשור לשקיעת ברזל עודפת חמורה יותר. בנוסף, תוצאות קביעת רמת הברזל מצביעות על כך שהטרוזיגוטים עשויים להיות מוגנים מפני מחסור בברזל. דבר זה עשוי לספק הישרדות גבוהה יותר ולעזור להסביר מדוע המוכרומטוזיס היא אחת המחלות הנפוצות ביותר הקשורות למוטציה גנטית בודדת.

מאחר והמוכרומטוזיס קשורה קשר הדוק לאנטיגנים של HLA, קביעת הסרוטיפ שלהם חשובה לגילוי מוקדם (לפני הצטברות ברזל) של המוכרומטוזיס באחיו של המטופל. עם זאת, בעתיד, ניתוח מוטציות גנטיות בהמוכרומטוזיס יחליף בדיקה זו.

• הטרוזיגוטים

לרבע מההטרוזיגוטים יש רמות ברזל גבוהות מעט בסרום אך ללא הצטברות ברזל עודפת או נזק לרקמות. עם זאת, מצב זה עלול להתרחש אם להטרוזיגוטים יש גם הפרעות אחרות הכרוכות במטבוליזם של ברזל, כגון אנמיה המוליטית.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

פתוגנזה

עד כה, לא זוהו חריגות במבנה של פריטין או טרנספרין בהמוכרומטוזיס תורשתית. עם זאת, נקבעה הפרעה בתהליך חסימת קולטני הטרנספרין בתריסריון (אך לא בכבד). הגן הפגום ממוקם בכרומוזום 6, מה שמאפשר לנו לשלול פגם ראשוני בתת-היחידות של פריטין המתבטאות על ידי גנים הממוקמים בכרומוזום 11 (תת-יחידה H) ו-19 (תת-יחידה L), טרנספרין וקולטן שלו המתבטאים על ידי גנים בכרומוזום 3, וחלבון הרגולציה, שהגן שלו ממוקם בכרומוזום 9. אם יוכח שהגן הממוקם בכרומוזום 6 אחראי להתפתחות המוכרומטוזיס, תיאור החלבון שהוא מקודד יאפשר לנו לבחון מחדש את ויסות מטבוליזם הברזל.

בהמוכרומטוזיס אידיופתית, הפגם התפקודי העיקרי הוא הפרה של ויסות ספיגת הברזל על ידי תאי רירית מערכת העיכול, מה שמוביל לספיגה בלתי מוגבלת של ברזל ולאחר מכן שקיעת יתר של הפיגמנט המכיל ברזל, המוזידרין, בכבד, בלבלב, באשכים ובאיברים אחרים (היעדר "מגבלת ספיגה"). זה גורם למוות של אלמנטים פעילים תפקודית ולהתפתחות תהליך סקלרוטי. מופיעים תסמינים קליניים של שחמת הכבד, סוכרת וקרדיומיופתיה מטבולית.

גופו של אדם בריא מכיל 3-4 גרם ברזל, בעוד שבהמוכרומטוזיס מדובר ב-20-60 גרם. זאת בשל העובדה שבהמוכרומטוזיס נספגים כ-10 מ"ג ברזל מדי יום, בעוד שאצל מבוגר בריא מדובר בכ-1.5 מ"ג (מקסימום 2 מ"ג). לפיכך, בשנה מצטברים כ-3 גרם של ברזל עודף בגופו של חולה בהמוכרומטוזיס. זו הסיבה שהסימנים הקליניים העיקריים של המוכרומטוזיס מופיעים כ-7-10 שנים לאחר הופעת המחלה.

המוכרומטוזיס משני מתפתח לרוב עם שחמת הכבד, שימוש לרעה באלכוהול ותזונה לא מספקת של חלבון.

בשחמת הכבד, הסינתזה של טרנספרין, הקושר ברזל בדם ומעביר אותו למח העצם (לאריתרופויזה), לרקמות (לפעילות אנזימי נשימה רקמתיים) ולמחסן הברזל, מופחתת. עם חוסר בטרנספרין, מצטבר ברזל שאינו משמש לחילוף חומרים. בנוסף, בשחמת הכבד, הסינתזה של פריטין, שהוא סוג של מחסן ברזל, מופרעת.

שימוש לרעה באלכוהול מוביל לספיגה מוגברת של ברזל במעי, מה שתורם להופעה מהירה יותר של תסמינים של המוכרומטוזיס תורשתית או נזק לכבד ולהתפתחות צורה משנית של המחלה.

נוכחות של אנסטומוזות במערכת הפורטלית מגבירה את שקיעת הברזל בכבד.

באנמיה עמידה לברזל (סידרואכרוזיס) ובתלסמיה מייג'ור, הברזל הנספג אינו מנוצל, מתגלה כעודף ומשקע בכבד, בשריר הלב ובאיברים ורקמות אחרים.

פתומורפולוגיה של המוכרומטוזיס

בכל מקום בו ברזל מושקע, הוא גורם לתגובת רקמות בצורת פיברוזיס.

בשלבים המוקדמים של הכבד, ניתן לראות רק פיברוזיס של אזורי הפורטל, עם שקיעת ברזל בתאי הכבד הפריפורטליים, ובמידה פחותה, בתאי קופפר. לאחר מכן, מחיצות סיביות מקיפות קבוצות של אוניות וצמתים בעלי צורה לא סדירה (תמונה הדומה לעלה צינית). הארכיטקטורה של הכבד נשמרת חלקית, אם כי בסופו של דבר מתפתחת שחמת קשרית גדולה. שינויים שומניים אינם שכיחים, ותכולת הגליקוגן בתאי הכבד תקינה.

חולים עם שחמת הכבד שבה אזורים בכבד אינם מכילים ברזל נמצאים בסיכון מוגבר לפתח קרצינומה הפטוצלולרית.

בלבלב, פיברוזיס וניוון של הפרנכימה מזוהים עם משקעי ברזל בתאי אצינר, מקרופאגים, איי לנגרהנס וברקמה סיבית.

שינויים בולטים מתפתחים בשריר הלב, שבסיבים שבהם נצפית הצטברות של פיגמנט המכיל ברזל. ניוון הסיבים אינו אופייני, ולעתים קרובות נצפית טרשת עורקים כליליים.

לא ניתן לזהות משקעי ברזל בטחול, במח העצם ובאפיתל התריסריון. בדרך כלל הוא נעדר מהמוח ומרקמת העצבים.

ניוון אפידרמלי יכול לגרום לדילול משמעותי של העור. זקיקי שיער ובלוטות חלב אינם באים לידי ביטוי. תכולת מלנין מוגברת בשכבה הבסיסית אופיינית. ברזל בדרך כלל נעדר באפידרמיס, אך נמצא בשכבות העמוקות שלו, במיוחד בשכבה הבסיסית.

שקיעת ברזל ופיברוזיס נמצאים בבלוטות האנדוקריניות, כולל קליפת האדרנל, בלוטת יותרת המוח הקדמית ובלוטת התריס.

האשכים קטנים ורכים. הם מראים ניוון של האפיתל הגרעיני ללא שקיעת ברזל, פיברוזיס אינטרסטיציאלי, וברזל נמצא בדפנות הנימים.

• קשר לאלכוהוליזם

אלכוהוליזם שכיח בחולים עם ביטויים קליניים של המוכרומטוזיס, אך נדיר בקרב קרובי משפחה עם מחלה אסימפטומטית. שימוש לרעה באלכוהול יכול להאיץ את הצטברות הברזל אצל אנשים בעלי נטייה גנטית להמוכרומטוזיס. בחולים עם המוכרומטוזיס, צריכת אלכוהול מחמירה את הנזק לכבד. בניסוי עם נזק אלכוהולי לכבד, הוספת ברזל למזון הובילה לשחמת הכבד.

תסמינים המוכרומטוזיס

המוכרומטוזיס משפיעה בעיקר על גברים (היחס בין גברים לנשים הוא 20:1), כאשר תסמינים מלאים מופיעים בגילאי 40-60. השכיחות הנמוכה יותר של המחלה אצל נשים מוסברת על ידי העובדה שנשים מאבדות ברזל עם דם הווסת במהלך 25-35 שנים. עודף ברזל אצל נשים מוסר במהלך הווסת וההריון. נשים עם המוכרומטוזיס בדרך כלל (אך לא תמיד) אינן סובלות מווסת או שיש להן מחזור מועט, או שיש להן היסטוריה של כריתת רחם או פוסט-מנופאוזה ממושך (לאורך שנים רבות). תוארו מקרים של המוכרומטוזיס משפחתית, שבהם הווסת נשמרה אצל שתי נשים מדורות שונים. כמו כן תוארה המוכרומטוזיס נעורים משפחתית. אצל גברים, תסמיני המוכרומטוזיס מופיעים בגיל צעיר יותר מאשר אצל נשים.

המוכרומטוזיס מאובחנת לעיתים רחוקות אצל חולים מתחת לגיל 20, לרוב היא מתגלה בגילאי 40 עד 60. אצל ילדים, המוכרומטוזיס חריפה יותר ומתבטאת בפיגמנטציה של העור, הפרעות אנדוקריניות ונזק ללב.

תסמינים קלאסיים של המוכרומטוזיס: עייפות, אדישות, פיגמנטציה של העור, כבד מוגדל, ירידה בפעילות מינית, נשירת שיער באזורים של צמיחת שיער משנית, ולעתים קרובות סוכרת.

יש לשקול את האפשרות של המוכרומטוזיס בכל המקרים של הפטומגליה אסימפטומטית אצל גבר עם מדדים ביוכימיים תקינים כמעט לחלוטין של תפקודי כבד. בהתחשב בשכיחות הגבוהה של הטרוזיגוטים באוכלוסייה, אנו סבורים שהמחלה מתפתחת בתדירות גבוהה יותר ממה שהיא מאובחנת. בממוצע, חולפות 5-8 שנים מרגע הופעת התסמינים הראשונים ועד לקביעת האבחנה.

התסמינים העיקריים של המוכרומטוזיס:

1. פיגמנטציה של העור (מלזמה) נצפית ב-52-94% מהחולים. היא נגרמת על ידי שקיעת פיגמנטים שאינם ברזל (מלנין, ליפופוסין) והמוסידרין באפידרמיס. חומרת הפיגמנטציה תלויה במשך המחלה. לעור צבע מעושן, ברונזה ואפרפר, הבולט בעיקר באזורים חשופים בגוף (פנים, ידיים), באזורים שהיו בעבר פיגמנטיים, בבתי השחי, באזור איברי המין.
2. הגדלת כבד נצפית ב-97% מהחולים בשלב מתקדם של המחלה; הכבד צפוף ולעתים קרובות כואב.

ב-37% מהמקרים, מופיעים כאבי בטן, בדרך כלל עמומים, מלווים ברגישות בכבד. עם זאת, לעיתים הכאב כה עז עד שהוא מדמה כאב בטן חריף ויכול להיות מלווה בקריסה ולהוביל למוות פתאומי. המנגנון של ביטויים קליניים כאלה אינו ברור. תפקיד מסוים מיוחס לשחרור פריטין מהכבד, בעל תכונות כלי דם אקטיביות.

סימנים של אי ספיקה הפטוצלולרית בדרך כלל נעדרים, מיימת היא נדירה. ניתן למשש את הטחול, אך לעיתים רחוקות הוא מגיע לגדלים משמעותיים. דימום מדליות בוושט אינו שכיח.

סרטן כבד ראשוני מתפתח ב-15-30% מהחולים עם שחמת. ניתן לאבחן אותו בביטויים הקליניים הראשונים של המחלה, במיוחד אצל חולים קשישים. יש לחשוד בו כאשר מצבו של המטופל מחמיר, מלווה בהגדלת כבד מהירה, כאבי בטן ומיימת. עלייה ברמות אלפא-פטופרוטאין בסרום אפשרית.

4. הפרעות אנדוקריניות.

כשני שלישים מהחולים מפתחים ביטויים קליניים של סוכרת, אשר עשויים להיות מסובכים על ידי נפרופתיה, נוירופתיה, מחלת כלי דם היקפית ורטינופתיה מתפשטת. אצל חלק מהחולים, סוכרת מטופלת בקלות, בעוד שאצל אחרים, אפילו מינונים גדולים של אינסולין אינם יעילים. התפתחות סוכרת עשויה להיות מועילה על ידי נטייה תורשתית, שחמת הכבד, המובילה לסבילות לקויה לגלוקוז, ונזק ישיר ללבלב על ידי משקעי ברזל.

כשני שלישים מהחולים סובלים מרמות שונות של תפקוד לקוי של בלוטת יותרת המוח. ייתכן שזה נובע משקיעת ברזל בבלוטת יותרת המוח הקדמית ואינו תלוי בחומרת הנזק לכבד או במידת הפרעת חילוף החומרים של ברזל. תאים המייצרים הורמונים גונדוטרופיים מושפעים באופן סלקטיבי, המתבטאת בירידה ברמה הבסיסית של פרולקטין והורמון הלוטאין בסרום ובתגובה מופחתת להכנסת הורמון משחרר תירואיד וגונדוטרופין ולצריכת קלומיפן. חוסר ספיקה של תפקוד הגונדוטרופי של בלוטת יותרת המוח מוביל לאטרופיה של האשכים, אימפוטנציה, אובדן ליבידו, ניוון עור ונשירת שיער באזורים של צמיחת שיער משנית. רמות הטסטוסטרון עולות עם הכנסת גונדוטרופינים, דבר המצביע על כך שהאשכים נשארים רגישים להורמונים אלה.

פחות שכיח הוא פנהיפופיטואיטיזם עם תת פעילות של בלוטת התריס ואי ספיקה של קליפת האדרנל.

5. אִי סְפִיקַת הַלֵב.

קרדיומיופתיה מלווה בלב מוגדל, הפרעות קצב והתפתחות הדרגתית של אי ספיקת לב עמידה לטיפול בגליקוזידים קרדיאליים. אי ספיקת לב היא סיבת המוות עבור 35% מהחולים עם המוכרומטוזיס.

שינויים באק"ג באבחון נצפים ב-88% מהחולים עם המוכרומטוזיס תורשתית. לעיתים, במיוחד בחולים צעירים, המחלה עשויה להתבטא תחילה בסימנים של אי ספיקת לב. מחלת לב מאופיינת בכשל מתקדם של החלקים הימניים, הפרעות קצב, ולעיתים מובילה למוות פתאומי. היא עשויה להידמות לדלקת קרום הלב הכווץ או לקרדיומיופתיה. הלב הוא לרוב כדורי. "לב ברזל" הוא לב חלש.

תפקוד לב לקוי קשור בעיקר לשקיעת ברזל בשריר הלב ובמערכת ההולכה.

6. תסמונת ספיגה מטבולית נגרמת כתוצאה מתפקוד לקוי של המעי הדק והלבלב עקב שקיעת פיגמנט המכיל ברזל באיברים אלה.
7. ארתרופתיה

כשני שלישים מהחולים מפתחים ארתרופתיה אופיינית המשפיעה על מפרקי המטא-קרפופלנגאל. מפרקי הירך ושורש כף היד עשויים גם הם להיות מושפעים. ארתרופתיה עשויה להיות הביטוי הראשון של המוכרומטוזיס והיא נובעת מסינוביטיס חריפה הנגרמת על ידי שקיעת גבישי סידן פירופוספט. בדיקת רנטגן מגלה תמונה של דלקת מפרקים ניוונית היפרטרופית, כונדרוקלקצינוזיס של המניסקוסים והסחוס המפרקי.

תסמיני המוכרומטוזיס יכולים להתבטא במשך זמן רב (15 שנים או יותר), עם התפתחות שחמת הכבד, תוחלת החיים אינה עולה על 10 שנים. עם המוכרומטוזיס משנית, תוחלת החיים קצרה יותר.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

טפסים

1. המוכרומטוזיס תורשתית (אידיופתית, ראשונית).
2. המוכרומטוזיס משנית, צורות:
   1. לאחר עירוי דם (באנמיה כרונית, בטיפול בה משתמשים בעירויי דם במשך זמן רב).
   2. מחלות עיכול (המוכרומטוזיס של שבט הבנטו האפריקאי עקב צריכה מוגזמת של ברזל עם מזון ומים; שחמת כבד אלכוהולית; כנראה מחלת קאשין-בק וכו').
   3. מטבולית (הפרעה בחילוף החומרים של ברזל בתלסמיה ביניים של B, בחולים עם שחמת כבד במהלך התפתחות או הטלת אנסטומוזיס פורטו-קבאלית, במהלך חסימה של צינור הלבלב, פורפיריה עורית וכו').
   4. מוצא מעורב (תלסמיה מייג'ור, סוגים מסוימים של אנמיה דיסריתרופויאטית - עקשן ברזל, סידרואכרסטיק, סידרובלסטית).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [15] , [16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

אבחון המוכרומטוזיס

• נתוני מעבדה בהמוכרומטוזיס

1. ספירת דם מלאה: סימני אנמיה (לא בכל החולים), עלייה ב-ESR.
2. בדיקת שתן כללית: פרוטאינוריה בינונית, אורובילינוריה וגלוקוזוריה אפשריות; הפרשת ברזל בשתן עולה ל-10-20 מ"ג ליום (נורמלי - עד 2 מ"ג ליום).
3. בדיקת דם ביוכימית: רמת ברזל בסרום מעל 37 מיקרומול/ליטר, פריטין בסרום מעל 200 מיקרומול/ליטר, אחוז רוויון טרנספרין מעל 50%, עלייה ב-ALT, גמא גלובולינים, בדיקת תימול, סבילות לגלוקוז לקויה או היפרגליקמיה.
4. ירידה ברמות הדם של 11-OCS, 17-OCS, נתרן, כלורידים, הידרוקורטיזון, ירידה בהפרשה יומית של 17-OCS, 17-KS בשתן, ירידה ברמות הורמוני המין בדם ובשתן.
5. ניקור sternal: נוזל הניקוב מכיל תכולת ברזל גבוהה.
6. בביופסיות עור - שקיעת מלנין מוגזמת, בביופסיות כבד - שקיעת המוזידרין, ליפופוסין, תמונה של צירוזיס מיקרונודולרית בכבד. על פי נתוני מחקר, תכולת הברזל בכבד בהמוכרומטוזיס ראשונית עולה כמעט פי 40 לעומת הנורמה, בהמוכרומטוזיס משנית - פי 3-5.
7. בדיקת דספרל - מבוססת על יכולתו של דספרל לקשור ברזל פריטין והמוסידרין ולהוציאו מהגוף. הבדיקה נחשבת חיובית אם לאחר מתן תוך שרירי של 0.5-1 גרם דספרל, מופרש יותר מ-2 מ"ג ברזל בשתן ביום.
8. פריטין בסרום

פריטין הוא החלבון התאי העיקרי שאגור ברזל. בדרך כלל, פריטין, המזוהה בסרום הדם, מכיל כמות קטנה של ברזל, והתפקיד שהוא מבצע אינו ידוע. ריכוזו פרופורציונלי לעתודות הברזל בגוף. עם זאת, יש לו ערך אבחוני רק בעודף ברזל לא מסובך ואינו מאפשר אבחון אמין של השלב הפרה-ארוטי של המוכרומטוזיס. ערכים תקינים אינם שוללים הצטברות ברזל מוגזמת. ניתן להשתמש במדד זה כדי לנטר את יעילות הטיפול.

בנמק הפטוציטים חמור, רמות הפריטין בסרום עולות עקב שחרורו מתאי הכבד. בנוסף, רמות פריטין גבוהות בסרום נצפות בכמה גידולים ממאירים.

9. ביופסיה של הכבד

ביופסיה של כבד היא השיטה הטובה ביותר לאשר את האבחנה ויכולה גם לקבוע את היקף הפיברוזיס או שחמת הכבד ואת מידת הצטברות הברזל. כמות הברזל בביופסיה מתואמת עם סך מאגרי הברזל בגוף. בכבדים פיברוטיים צפופים, ביופסיה של כבד יכולה להיות קשה לביצוע, אך אם מתקבלת ביופסיה, היא יכולה לחשוף את שחמת הפיגמנט האופיינית.

חתכי כבד צבועים בריאגנט פרלס. מידת הצטברות הברזל מוערכת ויזואלית (מ-0 עד 4+) בהתאם לאחוז התאים הפרנכימטיים הצבועים (0-100%). כמות הברזל נקבעת גם היא כימית. אם תכשיר טרי אינו זמין, ניתן לבדוק רקמה משובצת בבלוק פרפין. על ידי ידיעת תכולת הברזל (במיקרוגרם או מיקרומול לכל 1 גרם משקל יבש), מחושב מדד הברזל בכבד (תכולת הברזל במיקרומול לכל 1 גרם משקל יבש מחולקת בגיל בשנים). בחולים עם המוכרומטוזיס, תכולת הברזל בכבד תלויה בגיל. הוכח כי מדד הברזל בכבד מאפשר להבדיל בין הומוזיגוטים (מדד מעל 1.9) להטרוזיגוטים (מדד מתחת ל-1.5) ולחולים עם מחלת כבד אלכוהולית. הן להטרוזיגוטים והן לחולים עם מחלת כבד אלכוהולית עשויה להיות עלייה ברמת הפריטין ו/או באחוז הרוויה.

בהיעדר פתולוגיות אחרות (למשל, עומס יתר של ברזל הנגרם מעירויי דם, אלכוהוליזם, הפטיטיס C נגיפית, מחלות דם), סידרוזה בינונית וחמורה (3+ עד 4+) מצביעה על המוכרומטוזיס תורשתית. כדי לאשר את האבחנה, כמות הברזל נקבעת בשיטות כימיות ובאמצעות מדד הברזל של הכבד. במקרה של סידרוזה קלה (1+ עד 2+) או נוכחות של מחלה נלווית כלשהי (אלכוהוליזם, הפטיטיס C נגיפית), יש לקבוע את מדד הברזל של הכבד כדי לשלול המוכרומטוזיס תורשתית.

עם זאת, בחולים עם עומס יתר של ברזל הנגרם כתוצאה מעירויי דם, למדד זה אין ערך אבחוני.

כדי לנטר את הירידה בתכולת הברזל במהלך הטיפול, אין צורך בביופסיה של הכבד. די בקביעת מדדי מטבוליזם של ברזל בסרום.

• נתונים אינסטרומנטליים

1. אולטרסאונד וסריקת רדיואיזוטופים: הגדלת הכבד, הלבלב, שינויים מפושטים בהם, טחול.
2. FEGDS: עם התפתחות שחמת הכבד, מתגלות דליות של הוושט והקיבה.
3. אקו לב: לב מוגדל, ירידה בכווצות שריר הלב.
4. א.ק.ג.: שינויים מפושטים בשריר הלב (ירידה בגלי T, מרווח ST), הארכת מרווח QT, הפרעות קצב לב.
5. בטומוגרפיה ממוחשבת (CT) של פליטת פוטון יחיד, מידת הדעיכה בכבד מתואמת עם רמות הפריטין בסרום, אך שיטת בדיקה זו אינה מאפשרת גילוי עומס יתר של ברזל בכבד במקרים בהם תכולתו נמוכה מפי 5 מהנורמה (40% מהחולים).

דיוק הגילוי גדל משמעותית על ידי CT באמצעות שתי רמות אנרגיה.

ברזל, שהוא חומר ניגוד פאראמגנטי טבעי, ניתן לאיתור באמצעות דימות תהודה מגנטית. עומס יתר של ברזל מפחית משמעותית את זמן הרלקסציה בהדמיית T2.

למרות שסריקות CT ו-MRI יכולות לזהות עומס יתר משמעותי של ברזל, הן אינן קובעות במדויק את ריכוז הברזל בכבד.

אבחון דיפרנציאלי

בשחמת הכבד שאינה קשורה להמוכרומטוזיס תורשתית (למשל, מחלת כבד אלכוהולית והפטיטיס C נגיפית), רמות הברזל והפריטין בסרום, כמו גם רוויון ברזל בטרנספרין, עשויות לעיתים להיות גבוהות. התמונה הקלינית גם לא תמיד מאפשרת אבחון, מכיוון שהשילוב של סוכרת ושחמת הכבד אינו נדיר, וחולים עם שחמת הכבד עלולים לחוות אימפוטנציה, ירידה בשעירות ופיגמנטציה של העור. עם זאת, בהמוכרומטוזיס, הביטויים של אי ספיקה הפטוצלולרית הם בדרך כלל מינימליים. כל ספק נפתר על ידי ביופסיה של הכבד. למרות שסידרוזה של הכבד שכיחה (57%) בחולים עם אלכוהוליזם, היא לעיתים רחוקות משמעותית (7%). קביעת מדד הברזל בכבד מאפשרת הבחנה בין המוכרומטוזיס תורשתית (שבו המדד מעל 1.9) לבין סיבות אחרות להצטברות עודפת של ברזל בכבד.

יַחַס המוכרומטוזיס

ניתן להסיר ברזל באמצעות הקזת דם; עד 130 מ"ג ליום מוסרים ממאגרי הרקמות. התחדשות הדם מתרחשת במהירות רבה, סינתזת המוגלובין מואצת פי 6-7 בהשוואה לנורמה. יש להסיר כמויות גדולות של דם, מכיוון שרק 250 מ"ג ברזל מופרשים מ-500 מ"ל דם, בעוד שרקמות מכילות פי 200 יותר. בהתאם למאגרים הראשוניים, יש להסיר 7 עד 45 גרם ברזל. הקזת דם של 500 מ"ל מתבצעת פעם בשבוע, ובהסכמת המטופל - פעמיים בשבוע עד שרמות הברזל והפריטין בסרום, כמו גם מידת הרוויה של טרנספרין בברזל, יורדות לגבול התחתון של הנורמה. תוחלת החיים הממוצעת של חולים שטופלו בהקזת דם הייתה גבוהה משמעותית מזו של חולים שלא עברו הקזת דם והסתכמה ב-8.2 ו-4.9 שנים בהתאמה, ושיעור התמותה במשך 5 שנים היה 11% ו-67% בהתאמה. הקזת דם משפרת את הרווחה ומעלה את משקל הגוף. פיגמנטציה והפטוספלנומגליה יורדות. מדדים ביוכימיים של תפקודי כבד משתפרים. אצל חלק מהחולים, הטיפול בסוכרת מקל. מהלך הארתרופתיה אינו משתנה. חומרת אי ספיקת הלב עשויה לרדת. אם המחלה מאובחנת אצל גברים מתחת לגיל 40, הקזת דם עלולה להוביל להחלשת ביטויי היפוגונדיזם. תוארו שתי תצפיות, כאשר בחולים עם המוכרומטוזיס, ביופסיות חוזרות ונשנות במהלך הטיפול גילו התפתחות הפוכה של שחמת. זה כנראה מוסבר על ידי סוג הפיברוזיס בהמוכרומטוזיס, שבו הארכיטקטורה של הכבד נשמרת.

קצב הצטברות הברזל נע בין 1.4 ל-4.8 מ"ג/יום, ולכן לאחר נרמול רמת הברזל, יש צורך בהקזת דם עם הוצאת 500 מ"ל דם כל 3 חודשים כדי למנוע את הצטברותו. אי אפשר לבחור תזונה עם תכולת ברזל נמוכה.

ניתן לטפל באטרופיה של הגונדות באמצעות החלפה תוך שרירית של תכשירי טסטוסטרון ארוכי טווח. זריקות של גונדוטרופין כוריוני אנושי יכולות להגדיל את נפח האשכים ואת ספירת הזרע.

בנוסף לתזונה, ניתן רשום אינסולין במידת הצורך לטיפול בסוכרת. אצל חלק מהחולים, לא ניתן לתקן את הסוכרת.

סיבוכים לבביים קשים לטיפול בטיפול קונבנציונלי, אך ניתן להפוך אותם באמצעות הקזת דם.

• השתלת כבד

הישרדות לאחר השתלת כבד בהמוכרומטוזיס תורשתית נמוכה יותר מאשר במחלות אחרות (53% לעומת 81% לאחר 25 חודשים). הישרדות נמוכה יותר קשורה לסיבוכים לבביים ולאלח דם, דבר המדגיש את חשיבות האבחון והטיפול המוקדמים.

במחקרים של חולים עם המוכרומטוזיס שקיבלו השתלת כבד בריאה וחולים עם פתולוגיות אחרות שקיבלו כבד מתורמים עם המוכרומטוזיס שלא אובחנה, לא ניתן היה לקבוע האם הכבד הוא אתר של פגם מטבולי.

• בדיקת קרובי משפחה לגילוי מוקדם של המוכרומטוזיס

לטיפול מוקדם (לפני התפתחות נזק לרקמות), חשוב לבצע סקר למשפחתו הקרובה של המטופל, ובמיוחד לאחים ואחיות. רמות ברזל ופריטין תקינות בסרום, כמו גם מידת הרוויה בטרנספרין, תואמות למאגרי ברזל תקינים. בדיקת סקר להמוכרומטוזיס המבוססת על שילוב של רוויה מוגברת בטרנספרין (מעל 50%) ורמות פריטין בסרום (מעל 200 מיקרוגרם/ליטר בגברים ו-150 מיקרוגרם/ליטר בנשים) בהומוזיגוטים צעירים, בעלת רגישות של 94% וספציפיות של 86%. אם ערכים מוגברים של לפחות אחד מהפרמטרים הללו נמשכים זמן רב, נדרשת ביופסיה של הכבד עם קביעת תכולת הברזל ומדד הכבד. אם מאושרת האבחנה של המוכרומטוזיס (הומוזיגוטיות) אצל קרוב משפחה, יש לטפל בו באמצעות הקזת דם גם בהיעדר תסמינים.

ניתן לזהות את המחלה גם על ידי השוואת סרוטיפ HLA-A של קרובי משפחה ושל החולה. אחים ואחיות של החולה בעלי אותו סרוטיפ נמצאים בסיכון מוגבר לפתח המוכרומטוזיס. בעתיד הקרוב, ייתכן שייעשה שימוש בניתוח מוטציות במקום טיפוס HLA. הטרוזיגוטים אינם מפתחים עומס יתר מתקדם של ברזל.

הסיכון לפתח המוכרומטוזיס בצאצאיו של אדם חולה הוא נמוך, שכן הסיכוי שהורה שני יהיה הטרוזיגוטי (נשא) הוא כ-1 ל-10. עם זאת, יש למדוד את רמות הברזל והפריטין בסרום, כמו גם את רוויון הטרנספרין, בכל המתבגרים כדי לזהות עומס יתר של ברזל מוקדם. לאחר שזוהה במדויק הגן הפגום האחראי להמוכרומטוזיס, ניתן לאבחן את המחלה באמצעות ניתוח מוטציות.

• סינון המוני

קביעה מסה של מידת הרוויה של טרנספרין בברזל אצל נציגים מהגזע הקווקזי לזיהוי חולים עם המוכרומטוזיס תורשתית התבררה כחסכונית. בדיקה סלקטיבית של האוכלוסייה מוצדקת גם כן. בקרב חולים שאושפזו במרפאת ראומטולוגיה, זוהתה המוכרומטוזיס תורשתית ב-1.5%. היבט חיובי נוסף של המחקר היה גילוי חסר ברזל ב-15% מהחולים.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

תַחֲזִית

הפרוגנוזה של המוכרומטוזיס נקבעת במידה רבה על ידי מידת ומשך עומס הברזל. לכן, אבחון וטיפול מוקדם חשובים.

המחלה אינה משפיעה על תוחלת החיים אם הטיפול מתחיל בשלב הפרה-ארוטי, לפני התפתחות סוכרת, ואם רמות ברזל תקינות נשמרות באמצעות הקזת דם. חשוב לקחת זאת בחשבון בעת ביטוח חייהם של חולים כאלה.

אי ספיקת לב מחמירה את הפרוגנוזה, וחולים עם סיבוך זה שאינם מטופלים לעיתים רחוקות שורדים יותר משנה אחת. התסמין הסופי בחולים כאלה הוא לעיתים רחוקות אי ספיקת כבד או דימום מדליות בוושט.

הפרוגנוזה לחולים עם המוכרומטוזיס טובה יותר מאשר לחולים עם שחמת אלכוהולית שהפסיקו לשתות אלכוהול. עם זאת, חומרת המחלה בחולים עם המוכרומטוזיס מחמירה משמעותית אם הם צורכים אלכוהול לרעה.

הסיכון לפתח קרצינומה הפטוצלולרית בחולים עם המוכרומטוזיס בנוכחות שחמת הכבד עולה פי 200 בקירוב ואינו יורד עם סילוק הברזל מהגוף. בחלק קטן מהחולים עם המוכרומטוזיס (כ-15%), קרצינומה הפטוצלולרית מתפתחת בהיעדר שחמת, כלומר בתדירות דומה לתדירות של קרצינומה הפטוצלולרית עקב סיבות אחרות.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]