המוכרומטוזיס

המוכרומטוזיס ( שחמת הכבד , סוכרת ברונזה) היא מחלה תורשתית המאופיינת בספיגה מוגברת של ברזל במעי ושקיעה באיברים וברקמות של פיגמנטים המכילים ברזל (בעיקר בצורה של hemosiderin) עם התפתחות פיברוזיס. בנוסף להמוכרומטוזיס תורשתי (אידיופטי, ראשוני), ישנה גם משנית, המתפתחת על רקע מחלות מסוימות.

מחלה זו תוארה לראשונה בשנת 1886 כסוכרת ברונזה. המוכרומטוזיס תורשתי היא הפרעה מטבולית רצסיבית אוטוזומלית שבה קיימת ספיגה מוגברת של ברזל במעי במשך שנים רבות. כמות עודפת של ברזל מצטברת ברקמות, שיכולה להגיע ל 20-60 גרם. אם 5 מ"ג ברזל הנצרך עם מזון נשמר מדי יום ברקמות, אזי יידרשו כ -28 שנים לצבור 50 גרם.

[1], [2], [3]

גורם ל המוכרומטוזיס

נכון לעכשיו, תפקידם של גורמים גנטיים בהתפתחות המוכרומטוזיס אידיופטי הוכח. שכיחות הגן להמוכרומטוזיס תורשתי (הוא מקומי על הזרוע הקצרה של כרומוזום VI וקשור קשר הדוק לאזור האנטיגנים של מערכת ההיסטו-תאימות HLA) הוא 0.03-0.07% עם תדירות הטרוזיגוסיות באוכלוסייה האירופית של כ 10%. המוכרומטוזיס מתפתח ב 3-5 מקרים לכל 1000 נשאים של הגן המוכרומטוזיס התורשתי ומועבר באופן אוטוסומלי רצסיבי. נוצר קשר בין המוכרומטוזיס תורשתי - פגם באנזים מולד המוביל להצטברות ברזל באיברים הפנימיים, לבין האנטיגנים ההיסטו -תאימים של מערכת HLA -A3, B7, B14, A11.

מנגנונים גנטיים מולקולריים של המוכרומטוזיס

שלדון, במונוגרפיה הקלאסית שלו, תיאר את המוכרומטוזיס האידיופטי כהפרעה מטבולית מולדת. גילוי הקשר הגנטי של המוכרומטוזיס עם אנטיגנים מסוג HLA איפשר לקבוע כי התורשה מתרחשת באופן רצסיבי אוטוזומלי וכי הגן ממוקם על כרומוזום 6. בקרב האוכלוסייה הלבנה, תדירות ההומוזיגוזיות (מחלה) היא 0.3%, תדירות הובלה הטרוזיגוטית היא 8-10%.

הקשר הגנטי עם HLA-A יציב, עם שיעור רקומבינציה של 0.01 (1%). לכן, בתחילה, חיפשו הגן הפגום המסדיר את ספיגת הברזל באזור הגן HLA-A, אך הוא לא נמצא שם. שיטות גנטיקה מולקולרית איפשרו להשיג אזורי DNA הממוקמים קרוב יותר לטלומר ולחשוף סמנים פולימורפיים חדשים. המחקר על חוסר איזון בין הצמדות באמצעות סמנים אלה הראה קשר של המוכרומטוזיס עם D ₆ S ₁₀₅  ו- D ₆ S ₁₂₆₀. מחקרים נוספים בכיוון זה וניתוח הפלוטיפים מצביעים על כך שהגן נמצא בין D ₆ S ₂₂₃₈  ל- D ₆ S ₂₂₄₁, ב- 3-4 מגה-בסיסים מ- HLA-A לכיוון הטלומרים. חיפוש מדוקדק באתר של 250 קילוגרמים הממוקם בין סמנים אלה גילה גן חדש, המיועד HLA-H. מוטציה של גן זה (Cis282Tyr) מתרחשת בכרומוזומים של חולים עם המוכרומטוזיס ב -85% מהמקרים, בעוד שבכרומוזומי הבקרה תדירותו הייתה 3%. 83% מהחולים עם המוכרומטוזיס היו הומוזיגוטיים למוטציה זו.

הגן המוכרומטוזיס המשוער הוא הומולוגי ל- HLA, ונראה כי המוטציה משפיעה על אזור חשוב מבחינה תפקודית. עם זאת, החלבון המקודד על ידי גן זה נותר למחקר, תפקידו במטבוליזם של ברזל ובכך לאשר שגן זה הוא גן להמוכרומטוזיס. בעבר, הקשר בין אנטיגנים HLA לבין מטבוליזם של ברזל הוכח רק בעכברים עם מחסור בטא ₂ -מיקרוגלובולין, בהם הצטבר ברזל באיברים parenchymal על ידי מנגנון לא ידוע.

מחקרים הראו כי בכ -50% מהמקרים, כרומוזומים עם גן פגום הגורם להמוכרומטוזיס מכילים בין HLA-A ו- D ₆ S1 ₂60 אותה קבוצה של אללי סמנים, הנמצאת לעתים נדירות אצל אנשים ללא המוכרומטוזיס. הוא נקרא הפלוטיפ הגנרי. הוא האמין כי הוא הפלוטיפ של האדם הראשון שפיתח המוכרומטוזיס והכיל את הגן המוטציה שתואר לאחרונה. השוואה בין הפלוטיפ למידת הצטברות הברזל הראתה כי הפלוטיפ הגנרי משולב בתצהיר עודף של ברזל. בנוסף, תוצאות קביעת רמת הברזל מעידות כי הטרוזיגוטים עשויים להיות מוגנים מפני מחסור בברזל. זה עשוי לספק הישרדות רבה יותר ומסביר מדוע המוכרומטוזיס היא אחת המחלות הנפוצות ביותר הקשורות למוטציה גנטית אחת.

מכיוון שהמוכרומטוזיס קשור קשר הדוק לאנטיגנים מסוג HLA, הסרוטיפייפיה שלהם חשובה לגילוי מוקדם (לפני הצטברות ברזל) של המוכרומטוזיס באחיו של המטופל. עם זאת, בעתיד, ניתוח מוטציות של הגן המוכרומטוזיס יחליף מחקר זה.

• הטרוזיגוטים

רבע מהטרוזיגוטים מראים עלייה קלה בברזל בסרום, אך אין הצטברות עודפת של ברזל או נזק לרקמות. עם זאת, זה יכול לקרות אם הטרוזיגוטים סובלים גם ממחלות אחרות המלווה בהפרעות בחילוף החומרים של הברזל, למשל, אנמיה המוליטית.

[4], [5], [6], [7]

פתוגנזה

עד כה לא זוהו הפרעות מבניות של פריטין או טרנספרין בהמוכרומטוזיס תורשתי. עם זאת, נמצאה הפרה של תהליך חסימת קולטני הטרנספרין בתריסריון (אך לא בכבד). הגן הפגום ממוקם בכרומוזום 6, מה שמאפשר להוציא את הפגם העיקרי ביחידות משנה של פריטין המתבטאות בגנים הממוקמים על כרומוזום 11 (יחידת משנה H) ו- 19 (יחידת משנה L), טרנספרין והקולטן שלו המתבטא בגנים בכרומוזום 3, וחלבון רגולטורי, שהגן שלו מתמקם בכרומוזום 9. אם יוכח כי הגן הממוקם בכרומוזום 6 אחראי להתרחשות המוכרומטוזיס, תיאור החלבון המקודד על ידיו יאפשר מבט חדש על ויסות מטבוליזם של ברזל.

בהמוכרומטוזיס אידיופטי, הפגם התפקודי העיקרי הוא חוסר ויסות של ספיגת ברזל על ידי תאי רירית מערכת העיכול, מה שמוביל לספיגה בלתי מוגבלת של ברזל, ואחריו שקיעה מוגזמת של הפיגמנט המכיל ברזל המוסידרין בכבד, בלבלב, בלב, באשכים. ואיברים אחרים (ללא "מגבלת ספיגה"). זה גורם למותם של אלמנטים פעילים מבחינה תפקודית ולפיתוח התהליך הטרשתי. ישנם תסמינים קליניים של שחמת הכבד, סוכרת, קרדיומיופתיה מטבולית.

גופו של אדם בריא מכיל 3-4 גרם ברזל, עם המוכרומטוזיס-20-60 גרם. זאת בשל העובדה שעם המוכרומטוזיס נספגים כ -10 מ"ג ברזל מדי יום, בעוד שבמבוגר בריא הוא כ -1.5 מ"ג. (מקסימום 2 מ"ג). כך, כ -3 גרם של עודף ברזל מצטבר בגוף של חולה עם המוכרומטוזיס בשנה. לכן הסימנים הקליניים העיקריים להמוכרומטוזיס מופיעים כ-7-10 שנים לאחר הופעת המחלה.

המוכרומטוזיס משני מתפתח לרוב עם שחמת הכבד, שימוש לרעה באלכוהול ותזונת חלבון לא מספקת.

עם שחמת הכבד, הסינתזה של טרנספרין יורדת, הקושרת ברזל בדם ומעבירה אותו למח העצם (לאריתרופויזיס), לרקמות (לפעילות אנזימי נשימת רקמות) ולמחסן הברזל. עם היעדר טרנספרין, יש הצטברות של ברזל שאינו משמש למטבוליזם. בנוסף, עם שחמת הכבד, הסינתזה של פריטין, שהיא צורה של מחסן ברזל, מופרעת.

שימוש לרעה באלכוהול מוביל לספיגה מוגברת של ברזל במעי, מה שתורם להופעת תסמינים מהירים יותר של המוכרומטוזיס תורשתי או פגיעה בכבד והתפתחות צורה משנית של המחלה.

הנוכחות של אנסטומוזות במערכת הפורטל משפרת את התצהיר של ברזל בכבד.

במקרה של אנמיה עקשנית מברזל (סידרו -אכריסטית) ותלסמיה, אין להשתמש בברזל הנספג, מסתבר שהוא מוגזם ומופקד בכבד, בשריר הלב ובאיברים ורקמות אחרות.

פתומורפולוגיה של המוכרומטוזיס

בכל מקום בו ברזל מופקד, הוא מעורר תגובה של רקמות בצורה של פיברוזיס.

בשנות ה  הכבד  בשלבים המוקדמים, סיסטיק רק של אזורי פורטל עם בתצהיר ברזל ב hepatocytes periportal ו, ובמידה פחותה, בתאים של Kupffer ניתן לציין. ואז מחיצות סיביות מקיפות קבוצות של אונות וצמתים בעלי צורה לא סדירה (תמונה הדומה  לעלה הולי). האדריכלות של הכבד נשמרת חלקית, אם כי כתוצאה מכך, מתפתחת שחמת גדול-גושית. שינויים בשומנים אינם אופייניים, תכולת הגליקוגן בהפטוציטים תקינה.

חולים עם שחמת כבד עם אזורים נטולי ברזל נמצאים בסיכון מוגבר לפתח קרצינומה של הכבד.

בשנות ה  הלבלב,  סיסטיק וניוון parenchymal עם מרבצי ברזל בתאים acinar, מקרופאגים, איים לנגרהנס וב רקמה סיבית מזוהים.

שינויים בולטים מתפתחים בשריר  הלב,  שבסיבים מהם יש הצטברות של פיגמנט המכיל ברזל. ניוון סיבים אינו נדיר, ולעתים קרובות נצפתה התקשות של העורקים הכליליים.

לא ניתן לזהות מצבורי ברזל בטחול, במח העצם ובאפיתל התריסריון. זה בדרך כלל נעדר  במוח  לבין  רקמת העצבים.

ניוון האפידרמיס יכול לגרום לדילול משמעותי של  העור. זקיקי שיער ובלוטות החלב אינם באים לידי ביטוי. עלייה בתכולת המלנין בשכבה הבסיסית אופיינית. באפידרמיס ברזל בדרך כלל נעדר, אך נמצא בשכבות העמוקות שלו, בעיקר בבסיס.

תצהיר ברזל ופיברוזיס נמצאים  בבלוטות האנדוקריניות,  כולל קליפת האדרנל, בלוטת יותרת המוח הקדמית ובלוטת התריס.

הביצים קטנות ורכות במרקם. הם מראים ניוון של האפיתל העוברי ללא תצהיר ברזל, פיברוזיס ביניים וברזל נמצא בדפנות הנימים.

• קישור לאלכוהוליזם

אלכוהוליזם מתרחש לעתים קרובות בחולים עם ביטויים קליניים של המוכרומטוזיס, אך לעתים רחוקות אצל קרובי משפחה עם מהלך אסימפטומטי של המחלה. התעללות באלכוהול יכולה להאיץ את הצטברות הברזל אצל אנשים עם נטייה גנטית להמוכרומטוזיס. בחולים עם המוכרומטוזיס, צריכת אלכוהול מחמירה את נזקי הכבד. בניסוי עם נזק לכבד אלכוהולי, הוספת ברזל למזון הובילה לשחמת הכבד.

תסמינים המוכרומטוזיס

בעיקר גברים סובלים מהמוכרומטוזיס (היחס בין גברים לנשים הוא 20: 1), סימפטומים מפורטים של המוכרומטוזיס מופיעים בגיל 40-60 שנים. השכיחות הנמוכה יותר של המחלה בנשים נובעת מהעובדה שנשים מאבדות ברזל דרך דם הווסת תוך 25-35 שנים. עודף ברזל בנשים מוסר במהלך הווסת וההריון. בנשים הסובלות מהמוכרומטוזיס המחזור בדרך כלל (אך לא תמיד) נעדר או דל, או היסטוריה של כריתת רחם או ממושכת (לאורך שנים רבות) לאחר גיל המעבר. מתוארות תצפיות על המוכרומטוזיס משפחתי, בהן הווסת נמשכה אצל 2 נשים המשתייכות לדורות שונים. תוארה גם המוכרומטוזיס לנוער משפחתי. אצל גברים, סימפטומים של המוכרומטוזיס מופיעים בגיל צעיר יותר מאשר אצל נשים.

המוכרומטוזיס מאובחן לעיתים רחוקות בחולים מתחת לגיל 20, לרוב הוא מתגלה בין הגילאים 40-60 שנים. אצל ילדים המחלה המוכרומטוזיס חריפה יותר ומתבטאת בפיגמנטציה של העור, הפרעות אנדוקריניות ופגיעה בלב.

התסמינים הקלאסיים של המוכרומטוזיס: עייפות, אדישות, פיגמנטציה בעור, כבד מוגדל, ירידה בפעילות מינית, נשירת שיער באזורים של צמיחת שיער משנית, לעתים קרובות סוכרת.

יש לשקול את האפשרות של המוכרומטוזיס בכל המקרים של הפטומגליה אסימפטומטית בגבר עם פרמטרים ביוכימיים תקינים כמעט של תפקוד הכבד. בהתחשב בתדירות הגבוהה של הטרוזיגוטים באוכלוסייה, אנו מאמינים כי המחלה מתפתחת לעתים קרובות יותר מאשר היא מאובחנת. מרגע הופעת התסמינים הראשונים ועד קביעת האבחנה חולפות בממוצע 5-8 שנים.

הסימפטומים העיקריים של המוכרומטוזיס:

1. פיגמנטציה בעור (מלזמה) נצפתה בקרב 52-94% מהחולים. זה נגרם על ידי שקיעה של פיגמנטים ללא ברזל (מלנין, ליפופוסין) והמוסידרין באפידרמיס. חומרת הפיגמנטציה תלויה בזמן המחלה. העור בעל צבע מעושן, ברונזה, אפרפר, הבולט ביותר באזורים פתוחים של הגוף (פנים, ידיים), באזורים פיגמנטיים בעבר, בבתי השחי, באזור איברי המין.
2. כבד מוגדל  נצפה אצל 97% מהחולים בשלב המתקדם של המחלה, הכבד צפוף, לעתים קרובות כואב.

ב -37% מהמקרים, כאבי בטן מופיעים, בדרך כלל עמומים, מלווים בכאב בכבד. עם זאת, הכאבים לעיתים כה עזים עד שהם מדמים בטן חדה ויכולים להתמוטט ולהוביל למוות פתאומי. המנגנון של ביטויים קליניים אלה אינו ברור. תפקיד מסוים מיוחס לשחרור הפריטין מהכבד, בעל תכונות vasoactive.

בדרך כלל נעדרים סימנים של אי ספיקת כבד תאית, מיימת היא נדירה. הטחול יכול להיות מיושש, אך לעתים רחוקות הוא מגיע לגודל משמעותי. דימום מדליות של הוושט אינו שכיח.

סרטן הכבד הראשוני מתפתח  אצל  15-30% מהחולים עם שחמת הכבד. ניתן לאבחן את התופעה הקלינית הראשונה של המחלה, במיוחד בחולים מבוגרים. יש לחשוד כאשר מצבו של החולה מחמיר, מלווה בעלייה מהירה בכבד, כאבי בטן ומיימת. אפשר להגדיל רמות אלפא-פטופרוטאין בסרום

4. הפרעות אנדוקריניות.

כשני שלישים מהחולים מפתחים ביטויים קליניים של סוכרת, שעלולים להסתבך על ידי נפרופתיה, נוירופתיה, מחלות כלי דם היקפיים ורטינופתיה מתרבים. בחלק מהחולים סוכרת ניתנת לטיפול בקלות; באחרים אפילו למינונים גדולים של אינסולין אין השפעה. ניתן לקדם את התפתחות הסוכרת על ידי נטייה תורשתית, שחמת הכבד, מה שמוביל לפגיעה בסבילות לגלוקוז, פגיעה ישירה בלבלב על ידי משקעי ברזל.

בכשני שלישים מהחולים קיימת תפקוד לקוי של בלוטת יותרת המוח בדרגת חומרה משתנה. זה יכול להיגרם כתוצאה מתצהיר ברזל בבלוטת יותרת המוח הקדמית ולא תלוי בחומרת הנזק הכבד או במידת הפרעת מטבוליזם הברזל. תאים המייצרים הורמונים גונדוטרופיים מושפעים באופן סלקטיבי, המתבטא בירידה ברמת הבסיס של פרולקטין והורמון לוטייניזציה בסרום ותגובה מופחתת למתן צריכת תירואו וגונדוטרופין וקלומיפן. חוסר תפקוד הגונדוטרופי של בלוטת יותרת המוח מוביל לאטרופיה באשכים, לאימפוטנציה, לאובדן ליבידו, ניוון עור ונשירת שיער באזורים של צמיחת שיער משנית. רמת הטסטוסטרון עם החדרת הגונדוטרופינים עולה, מה שמעיד על הרגישות השמורה של האשכים להורמונים אלה.

פחות נפוץ הוא panhypopituitarism עם תת פעילות של בלוטת התריס וחוסר יותרת הכליה.

5. אִי סְפִיקַת הַלֵב.

הקרדיומיופתיה  מלווה בהגדלה של הלב, הפרעות בקצב והתפתחות הדרגתית של אי ספיקת לב העמידה לטיפול בגליקוזידים לבביים. 35% מהחולים עם המוכרומטוזיס מתים מאי ספיקת לב.

שינויים ב- ECG בזמן האבחון נצפים אצל 88% מהחולים עם המוכרומטוזיס תורשתי. לפעמים, במיוחד בחולים צעירים, המחלה עלולה להתבטא תחילה כסימנים לאי ספיקת לב. פגיעה בלב מאופיינת בכישלון פרוגרסיבי של החלקים הנכונים, הפרעות בקצב ולפעמים מוביל למוות פתאומי. הוא עשוי להידמות לדלקת קרום הדלקת או קרדיומיופתיה. הלב הוא לרוב כדורית. "לב ברזל" הוא לב חלש.

תפקוד לקוי של הלב קשור בעיקר בתצהיר הברזל בשריר הלב ובמערכת המוליכה.

6. תסמונת חוסר ספיגה מטבולית  נגרמת כתוצאה מתפקוד לקוי של המעי הדק והלבלב עקב שקיעה של פיגמנט המכיל ברזל באיברים אלה.
7. ארתרופתיה

כשני שלישים מהחולים מפתחים ארתרופתיה אופיינית המשפיעה על המפרקים המטקרפופלנגאליים. מפרקי הירך ופרק כף היד יכולים גם להיות מושפעים. ארתרופתיה עשויה להיות הביטוי הראשון של המוכרומטוזיס והיא נגרמת על ידי סינוביטיס חריפה הנגרמת כתוצאה מתצהיר גבישי סידן פירופוספט. בדיקת רנטגן חושפת תמונה של אוסטיאוארתריטיס היפרטרופית, כונדרוקלצינוזיס של המניסקוס והסחוס המפרקי.

סימפטומים של המוכרומטוזיס יכולים להתבטא במשך זמן רב (15 שנים או יותר), עם התפתחות שחמת הכבד, תוחלת החיים אינה עולה על 10 שנים. עם המוכרומטוזיס משני, תוחלת החיים קצרה יותר.

[8], [9], [10], [11]

טפסים

1. המוכרומטוזיס תורשתי (אידיופטי, ראשוני).
2. המוכרומטוזיס משני, צורות:
   1. לאחר עירוי (לאנמיה כרונית, בטיפול בה משתמשים בעירויי דם במשך זמן רב).
   2. מזון (המוכרומטוזיס של שבט הבנטו האפריקאי עקב צריכת יתר של ברזל במזון ומים; שחמת אלכוהולית של הכבד; כנראה מחלת קאשין-בק וכו ').
   3. מטבולית (הפרה של חילוף החומרים של הברזל בתלסמיה ביניים, בחולים עם שחמת הכבד עם התפתחות או הטלת אנסטומוזיס פורטוקוואלי, עם חסימה של צינור הלבלב, פורפיריה עורית וכו ').
   4. מוצא מעורב (תלסמיה עיקרית, סוגים מסוימים של אנמיה דיסריגרופואית - ברזל עקשן, סידרו אכרסטי, סידרובלסטי).

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24],

אבחון המוכרומטוזיס

• נתוני מעבדה להמוכרומטוזיס

1. ספירת דם מלאה: סימנים לאנמיה (לא בכל החולים), עלייה ב- ESR.
2. ניתוח שתן כללי: חלבונים מתונים, אורובילינוריה, גלוקוזוריה אפשריים; הפרשת הברזל בשתן עולה ל 10-20 מ"ג ליום (הנורמה היא עד 2 מ"ג ליום).
3. בדיקת דם ביוכימית: רמת הברזל בסרום היא יותר מ 37 מיקרול / ליטר, פריטין בסרום הוא יותר מ -200 מיקרול / ליטר, אחוז הרוויה של טרנספרין עם ברזל הוא יותר מ -50%, עלייה ב- ALT, גמא גלובולינים, בדיקת תימול, פגיעה בסבילות לגלוקוז או היפרגליקמיה.
4. ירידה ברמות הדם של 11-OCS, 17-OCS, נתרן, כלוריד, הידרוקורטיזון, ירידה בהפרשת השתן היומית של 17-OCS, 17-KS, ירידה ברמות הדם והשתן של הורמוני המין.
5. ניקוב חיצוני: לנקב יש תכולת ברזל גבוהה.
6. בביופסיות של העור - בתצהיר מוגזם של מלנין, בביופסיות של הכבד - בתצהיר של המוסידרין, ליפופוסין, תמונה של שחמת מיקרו -מודולרית של הכבד. על פי נתוני מחקר, תכולת הברזל בכבד בהמוכרומטוזיס ראשי עולה כמעט פי 40 בהשוואה לנורמה, ובפי 3-5 פעמים בהמוכרומטוזיס משני.
7. בדיקת דספרל - מבוססת על יכולתו של דספרל לקשור ברזל פריטין והמוסידרין ולהוציא אותו מהגוף. הבדיקה נחשבת לחיובית אם לאחר מתן תוך שרירי של 0.5-1 גרם דפרל ליום מופרשים יותר מ -2 מ"ג ברזל בשתן.
8. F erritin בסרום

פריטין הוא החלבון התאי העיקרי המאחסן ברזל. בדרך כלל, פריטין בסרום מכיל כמויות קטנות של ברזל ותפקודו אינו ידוע. ריכוזו פרופורציונלי לאחסוני הברזל של הגוף. עם זאת, יש לו ערך אבחוני רק עם עודף ברזל לא מסובך ואינו מאפשר לאבחן באופן מהימן את השלב הטרום-שחמתי של המוכרומטוזיס. ערכים רגילים אינם שוללים הצטברות ברזל עודפת. ניתן להשתמש במדד זה כדי לעקוב אחר יעילות הטיפול.

עם נמק חמור של הפטוציטים, רמת הפריטין בסרום עולה בשל שחרורו מתאי הכבד. בנוסף, בכמה סוגי סרטן נצפות רמות גבוהות של פריטין בסרום.

9. ניקוב ביופסיה של הכבד

ביופסיה של כבד לנקב היא השיטה הטובה ביותר לאישור האבחנה, וגם מאפשרת לך לקבוע את חומרת הפיברוזיס או שחמת הכבד ואת מידת הצטברות הברזל. כמות הברזל בדגימת הביופסיה מתואמת עם אחסון הברזל הכולל בגוף. ביופסיה לנקב יכולה להיות קשה עם כבד סיבי צפוף, אך אם מתקבלת ביופסיה, היא יכולה לחשוף שחמת פיגמנטרית אופיינית.

קטעי הכבד מוכתמים במגיב פרלס. מידת הצטברות הברזל מוערכת באופן ויזואלי (מ -0 עד 4+) בהתאם לאחוז התאים הפראנכימליים המוכתמים (0-100%). כמות הברזל נקבעת גם בשיטות כימיות. אם אין דגימה טרייה, תוכל לבחון את הרקמה המוטמעת בגוש הפרפין. בידיעת תכולת הברזל (במיקרוגרם או במיקרומול ל -1 גרם משקל יבש), מדד הברזל הכבד מחושב (תכולת הברזל במיקרומולים ל -1 גרם משקל יבש, חלקי הגיל במטרות). בחולים עם המוכרומטוזיס, תכולת הברזל בכבד תלויה בגיל. הוכח שמדד הברזל בכבד מאפשר להבדיל הומוזיגוטים (מדד מעל 1.9) מהטרוזיגוטים (מדד מתחת 1.5) וחולים עם מחלת כבד אלכוהולית. כמו הטרוזיגוטים,

בהעדר פתולוגיה אחרת (למשל, עומס ברזל הנגרם כתוצאה מעירוי דם, אלכוהוליזם, הפטיטיס C ויראלי, מחלות דם), סידרוזיס בינוני וחמור (מ -3+ עד 4+) מעיד על המוכרומטוזיס תורשתי. כדי לאשר את האבחנה, כמות הברזל נקבעת בשיטות כימיות ומדד הברזל הכבד. עם סידרוזיס קל (מ -1+ עד 2+) או נוכחות של כל מחלה נלווית (אלכוהוליזם, הפטיטיס C ויראלי), על מנת להוציא את המוכרומטוזיס התורשתי, יש צורך לקבוע את מדד הברזל הכבד.

עם זאת, בחולים עם עומס ברזל המושרה על ידי עירוי דם, למדד זה אין ערך אבחנתי.

אין צורך בביופסיה של הכבד כדי לעקוב אחר מחסור בברזל במהלך הטיפול. מספיק לקבוע פרמטרים של מטבוליזם של ברזל בסרום.

• נתונים אינסטרומנטליים

1. סריקת אולטרסאונד ורדיו -איזוטופים: הגדלת הכבד, הלבלב, שינויים מפוזרים בהם, טחול.
2. FEGDS: עם התפתחות שחמת הכבד מתגלים דליות של הוושט והקיבה.
3. אקו לב: עלייה בגודל הלב, ירידה בתפקוד ההתכווצות של שריר הלב.
4. א.ק.ג: שינויים מפוזרים בשריר הלב (ירידה בגל T, מרווח ST), הארכה של מרווח QT, הפרעות בקצב הלב.
5. בעזרת טומוגרפיה ממוחשבת של פוטון יחיד (CT), מידת הנחתת האותות על ידי הכבד מתואמת עם רמת הפריטין בסרום, אך שיטת חקירה זו אינה מגלה עומס יתר של הכבד בברזל במקרים בהם תוכנו נמוך מ- פי 5 מהנורמה (40% מהחולים).

דיוק הקביעה משתפר משמעותית עם CT באמצעות שתי רמות אנרגיה.

ברזל, שהוא חומר ניגוד פרמגנטי המתרחש באופן טבעי, ניתן לאתר על ידי הדמיית תהודה מגנטית. עם עומס ברזל, זמן ההרפיה מצטמצם משמעותית בעת בדיקה במצב T2.

למרות ש- CT ו- MRI יכולים לזהות עומס ברזל משמעותי, הם אינם קובעים במדויק את ריכוזו בכבד.

אבחון דיפרנציאלי

בשחמת שאינה קשורה להמוכרומטוזיס תורשתי (למשל, מחלת כבד אלכוהולית והפטיטיס C ויראלי), רמות הברזל והפריטין בסרום והרוויה של טרנספרין עם ברזל עשויים לפעמים לעלות. התמונה הקלינית גם לא תמיד מאפשרת אבחון, שכן לעתים קרובות נתקל השילוב של סוכרת עם שחמת הכבד, וחולים עם שחמת עלולים לחוות אימפוטנציה, ירידה בצמיחת שיער ופיגמנטציה של העור. עם זאת, עם המוכרומטוזיס, ביטויי הכשל בתאי הכבד הם בדרך כלל מינימליים. כל הספקות נפתרים באמצעות ביופסיה של הכבד. למרות שלרוב חולים אלכוהוליסטים (57%) סובלים מסירדוזיס בכבד, זה לעתים רחוקות משמעותי (7%). קביעת מדד הברזל בכבד מאפשרת להבדיל בין המוכרומטוזיס תורשתי (שבו המדד גבוה מ -1,

יַחַס המוכרומטוזיס

ברזל ניתן להסיר על ידי הקזת דם; במקביל, עד 130 מ"ג ליום מוסרים ממאגרי הרקמות. התחדשות הדם מתרחשת במהירות רבה ביותר, סינתזת המוגלובין מואצת 6-7 פעמים בהשוואה לנורמה. יש צורך להסיר כמויות גדולות של דם, מכיוון שרק 250 מ"ג ברזל מופרש מ -500 מ"ל דם, והרקמות מכילות פי 200 יותר. בהתאם למלאי המקורי, יש צורך להסיר 7 עד 45 גרם ברזל. הקלטת דם של 500 מ"ל מתבצעת פעם בשבוע, ובהסכמת המטופל - פעמיים בשבוע עד שרמות הברזל והפריטין בסרום, כמו גם מידת הרוויה של טרנספרין עם ברזל, יורדות עד לגבול התחתון. של הנורמה. תוחלת החיים הממוצעת של מטופלים שטופלו בהקזת דם התבררה כארוכה משמעותית מזו של מטופלים שלא הפיקו דם, והסתכמה ב -8.2 ו -4.9 שנים בהתאמה. ותמותה מעל 5 שנים - 11 ו -67%, בהתאמה. הקזת דם עוזרת לשפר את הרווחה ולהעלות את משקל הגוף. מפחית פיגמנטציה והפטו -פלנומגליה. האינדיקטורים הביוכימיים לתפקוד הכבד משתפרים. יש אנשים שמקבלים טיפול טוב יותר בסוכרת. מהלך הארתרופתיה אינו משתנה. חומרת אי ספיקת הלב עשויה לרדת. אם המחלה אצל גברים מאובחנת לפני גיל 40, פלבוטומיה יכולה להוביל להיחלשות ביטויי ההיפוגונאדיזם. מתוארות 2 תצפיות, כאשר חולים עם המוכרומטוזיס עם ביופסיות חוזרות ונשנות במהלך הטיפול חשפו את ההתפתחות ההפוכה של שחמת הכבד. זה, ככל הנראה, מוסבר על ידי סוג הפיברוזיס בהמוכרומטוזיס, בו נשמרת ארכיטקטון הכבד. מפחית פיגמנטציה והפטו -פלנומגליה. האינדיקטורים הביוכימיים לתפקוד הכבד משתפרים. יש אנשים שמקבלים טיפול טוב יותר בסוכרת. מהלך הארתרופתיה אינו משתנה. חומרת אי ספיקת הלב עשויה לרדת. אם המחלה אצל גברים מאובחנת לפני גיל 40, פלבוטומיה יכולה להוביל להיחלשות ביטויי ההיפוגונאדיזם. מתוארות 2 תצפיות, כאשר חולים עם המוכרומטוזיס עם ביופסיות חוזרות ונשנות במהלך הטיפול חשפו את ההתפתחות ההפוכה של שחמת הכבד. זה, ככל הנראה, מוסבר על ידי סוג הפיברוזיס בהמוכרומטוזיס, בו נשמרת ארכיטקטון הכבד. מפחית פיגמנטציה והפטו -פלנומגליה. האינדיקטורים הביוכימיים לתפקוד הכבד משתפרים. יש אנשים שמקבלים טיפול טוב יותר בסוכרת. מהלך הארתרופתיה אינו משתנה. חומרת אי ספיקת הלב עשויה לרדת. אם המחלה אצל גברים מאובחנת לפני גיל 40, פלבוטומיה יכולה להוביל להיחלשות ביטויי ההיפוגונאדיזם. מתוארות 2 תצפיות, כאשר חולים עם המוכרומטוזיס עם ביופסיות חוזרות ונשנות במהלך הטיפול חשפו את ההתפתחות ההפוכה של שחמת הכבד. זה, ככל הנראה, מוסבר על ידי סוג הפיברוזיס בהמוכרומטוזיס, בו נשמרת ארכיטקטון הכבד. אם המחלה אצל גברים מאובחנת לפני גיל 40, פלבוטומיה יכולה להוביל להיחלשות ביטויי ההיפוגונאדיזם. מתוארות 2 תצפיות, כאשר חולים עם המוכרומטוזיס עם ביופסיות חוזרות ונשנות במהלך הטיפול חשפו את ההתפתחות ההפוכה של שחמת הכבד. זה, ככל הנראה, מוסבר על ידי סוג הפיברוזיס בהמוכרומטוזיס, בו נשמרת ארכיטקטון הכבד. אם המחלה אצל גברים מאובחנת לפני גיל 40, פלבוטומיה יכולה להוביל להיחלשות ביטויי ההיפוגונאדיזם. מתוארות 2 תצפיות, כאשר חולים עם המוכרומטוזיס עם ביופסיות חוזרות ונשנות במהלך הטיפול חשפו את ההתפתחות ההפוכה של שחמת הכבד. זה, ככל הנראה, מוסבר על ידי סוג הפיברוזיס בהמוכרומטוזיס, בו נשמרת ארכיטקטון הכבד.

קצב הצטברות הברזל משתנה בין 1.4 ל -4.8 מ"ג ליום, לכן, לאחר הנורמליזציה של רמת הברזל, כדי למנוע הצטברותו, יש לבצע הקלות דם כל 3 חודשים עם הסרת 500 מ"ל דם. דיאטה דלת ברזל בלתי אפשרית למצוא.

ניתן לטפל באטרופיה בגונדאל באמצעות החלפה תוך שרירית של תכשירי טסטוסטרון ארוכי טווח. זריקות גונדוטרופין כוריוניות אנושיות יכולות להגדיל את נפח האשכים ואת ספירת הזרע.

לטיפול בסוכרת, בנוסף לתזונה, מרשם אינסולין במידת הצורך. בחלק מהחולים סוכרת אינה ניתנת לתיקון.

סיבוכים מהלב אינם מגיבים היטב לטיפול הקונבנציונאלי, אך הם עלולים להתהפך עם הקלות דם.

• השתלת כבד

שיעור ההישרדות לאחר השתלת כבד עם המוכרומטוזיס תורשתי נמוך בהשוואה למחלות אחרות (53% לעומת 81% לאחר 25 חודשים). הישרדות נמוכה יותר קשורה לסיבוכים לבביים ואלח דם, ומדגישה את חשיבות האבחון והטיפול המוקדם.

כאשר התבוננו בחולים עם המוכרומטוזיס שעברו השתלת כבד בריאה, וחולים עם פתולוגיות אחרות שקיבלו השתלות כבד מתורמים עם המוכרומטוזיס לא מאובחן, לא ניתן היה לקבוע האם הכבד הוא מקום ליקוי מטבולי.

• בדיקת קרובי משפחה לאיתור מוקדם של המוכרומטוזיס

לטיפול מוקדם (לפני שמתפתחת נזק לרקמות), חשוב לבחון את משפחתו הקרובה של המטופל, במיוחד אחים. רמות נורמליות של ברזל ופריטין בסרום ורוויית טרנספרין מותאמות למאגרי ברזל רגילים. בדיקת ההקרנה להמוכרומטוזיס, המבוססת על שילוב של רוויית טרנספרין מוגברת (יותר מ -50%) ורמות פריטין בסרום (יותר מ -200 מיקרוגרם / ליטר אצל גברים ו -150 מיקרוגרם / ל בנשים) בהומוזיגוטים צעירים, היא בעלת רגישות של 94 %, וספציפיות שווה ל -86%. אם ערכים גבוהים של לפחות אחד מהאינדיקטורים הללו נמשכים זמן רב, מציינת ביופסיה של הכבד עם קביעת התוכן ומדד הברזל הכבד. כאשר האבחנה של המוכרומטוזיס (הומוזיגוזיות) מאושרת אצל קרוב משפחה, יש לטפל בה בהקזת דם גם בהעדר תסמינים.

ניתן לזהות את המחלה גם על ידי השוואת הסרוטיפ HLA-A של הקרובים והחולה. אחים ואחיות של חולה שיש לו את אותו סרוטיפ איתו יש סיכון מוגבר לפתח המוכרומטוזיס. בעתיד הלא רחוק, ניתן יהיה לבצע ניתוח מוטציות במקום הקלדת HLA. הטרוזיגוטים אינם מפתחים עומס ברזל פרוגרסיבי.

הסיכון להתפתחות המוכרומטוזיס בילדי החולה קטן, שכן הסבירות שההורה השני יהיה הטרוזיגוט (נשאי) היא כ -1: 10. עם זאת, לצורך גילוי מוקדם של עומס ברזל בכל המתבגרים, יש למדוד את רמות הברזל והפריטין בסרום ואת מידת הרוויה של טרנספרין בברזל. כאשר הגן הפגום האחראי להתפתחות המוכרומטוזיס יזוהה במדויק, ניתן יהיה לאבחן את המחלה באמצעות ניתוח מוטציות.

• סקר המונים

קביעה המונית של מידת הרוויה של טרנספרין עם ברזל אצל נציגי הגזע הקווקזי לזיהוי חולים עם המוכרומטוזיס תורשתי התבררה כרווחית כלכלית. גם סקר מדגם של האוכלוסייה מוצדק. בקרב החולים שאושפזו במרפאה הראומטולוגית נמצאה המוכרומטוזיס תורשתי אצל 1.5%. היבט חיובי נוסף של המחקר היה זיהוי מחסור בברזל אצל 15% מהחולים.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

תַחֲזִית

הפרוגנוזה של המוכרומטוזיס נקבעת במידה רבה על ידי מידת ומשך עומס הברזל. לכן, אבחון וטיפול מוקדם הם חיוניים.

המחלה אינה משפיעה על תוחלת החיים אם הטיפול מתחיל בשלב הטרום-שחמת, לפני תחילת הסוכרת, ואם רמות ברזל תקינות נשמרות עם השחרור בדם. חשוב לקחת זאת בחשבון כאשר מבטחים את חייהם של חולים כאלה.

אי ספיקת לב מחמירה את הפרוגנוזה, וחולים שאינם מטופלים עם סיבוך זה חיים לעיתים רחוקות יותר משנה. הסימן הסופי בחולים כאלה הוא לעתים נדירות אי ספיקת כבד או דימום מדליות של הוושט.

הפרוגנוזה בחולים עם המוכרומטוזיס טובה יותר מאשר בחולים עם שחמת אלכוהול שהפסיקו לשתות אלכוהול. עם זאת, חומרת המחלה בחולים עם המוכרומטוזיס מחמירה באופן משמעותי אם הם מתעללים באלכוהול.

הסיכון להתפתחות קרצינומה הפטו -תאית בחולים עם המוכרומטוזיס בנוכחות שחמת הכבד עולה בכ- 200 פעמים ואינו פוחת כאשר הברזל מופרש מהגוף. בחלק קטן מהחולים עם המוכרומטוזיס (כ -15%), קרצינומה הפטו -תאית מתפתחת בהעדר שחמת, כלומר. עם תדירות הדומה לשכיחות של קרצינומה הפטו -תאית עקב סיבות אחרות.

[31], [32], [33], [34], [35], [36]