דלקת כבד כרונית D

דלקת כבד כרונית D היא תוצאה של דלקת כבד נגיפית חריפה D, המופיעה כזיהום-על אצל נשאים כרוניים של סמני HBV. שכיחות הכרוניזציה של זיהום HDV היא 60-70%.

לנגיף הפטיטיס D יש השפעה ציטופתוגנית על תאי כבד, הוא שומר כל הזמן על פעילות התהליך הדלקתי בכבד ולכן תורם להתקדמות המחלה.

מאחר ששכפול פעיל של נגיף הפטיטיס D מווסת על ידי נוכחות של HBV, דלקת כבד כרונית D בדרך כלל אינה מתפתחת כתוצאה מזיהום משותף גלוי עם נגיפי הפטיטיס D ו-B. דלקת כבד כרונית D מתרחשת כתוצאה מזיהום משותף סמוי ושכיחה במיוחד בהדבקת-על של נגיף הפטיטיס V עם זיהום כרוני של HBV.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

אפידמיולוגיה של הפטיטיס D כרונית

שכיחות דלקת כבד כרונית D עברה שינויים משמעותיים. אם לפני 1990 חלקה של דלקת כבד D במבנה כלל דלקת הכבד הכרונית בילדים הגיע ל-30%, לאחר 5 שנים - עד 10, אז כיום הוא עומד על 2.6% בלבד, דבר שניתן להסביר בירידה חדה במספר הילדים החולים המאושפזים במרפאות במוסקבה מאזורי מרכז אסיה, טרנסקווקז ומולדובה, שהם, כידוע, אנדמיים להפטיטיס D.

נכון לעכשיו, שכיחות דלקת כבד כרונית D ברוסיה עומדת על 1%, בעוד שבמדינות מרכז אסיה, ובפרט בטורקמניסטן, שיעור מקרי הפטיטיס D הכרונית בקרב דלקת כבד נגיפית כרונית עומד על 8%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

פתומורפולוגיה של דלקת כבד כרונית D

לא נקבעו שינויים מורפולוגיים ספציפיים האופייניים לזיהום דלתא כרוני. במקרים מסוימים, הדלקת מוגבלת לאזורי הפורטל, והמחלה מסווגת כדלקת כבד כרונית שפירה בעלת פעילות מינימלית ונמוכה. לרוב החולים עם דלקת כבד כרונית B ו-D יש הסתננות סביב הפורטל, בשילוב עם נמק מולרי, מצטבר או מגשר של תאים פרנכימטיים. הסתננות תוך-אונתית עשויה להיות בולטת.

שלושה סוגים היסטולוגיים של הפטיטיס B כרונית מזוהים בנוכחות זיהום דלתא:

• דלקת כבד כרונית בעלת פעילות גבוהה עם שינויים פריפורטליים בעיקר ודלקת מפושטת בינונית באונה (ב-70% מהחולים);
• דלקת כבד כרונית עם נמק גישור ונזק מקומי להפטוציטים ופיברוזיס באזור הגישור (ב-20% מהחולים);
• דלקת כבד אונתית כרונית עם נזק אונתי אינטנסיבי הקשור להצטברות מקרופאגים ולימפוציטים בסינוסואידים ובאזורים של נמק הפטוציטים מוקדי (ב-10% מהחולים).

ככלל, ניוון גרגירי אאוזינופילי של הפטוציטים בודדים או קבוצות של תאים פרנכימטיים נצפה בזיהום דלתא. קומפלקס של סימנים היסטולוגיים בצורת ניוון אאוזינופילי של סטיאטוזיס עדין של הפטוציטים בשילוב עם תגובת מקרופאגים בולטת נחשב כביטוי אפשרי של ההשפעה הציטופתית של נגיף הפטיטיס דלתא.

מצוין כי חומרת הנזק לפרנכימה בדלקת כבד כרונית מסוג B ו-D גדולה משמעותית מזו בדלקת כבד כרונית מסוג CHB "טהור".

בביופסיות כבד של חולים עם הפטיטיס B כרונית, מודגשות היפרפלזיה חד-גרעינית משמעותית יותר וחדירה באזור הפורטל ובתוך האונות, בהשוואה לחולים עם הפטיטיס B כרונית ללא סמנים של זיהום דלתא. שינויים מורפולוגיים בהפטיטיס כרונית בעלת פעילות גבוהה הנגרמת על ידי זיהום דלתא מאופיינים ביתרון של תהליכי התפשטות רקמות חיבור על פני תגובה דלקתית בכבד. במחקר מורפולוגי של הכבד בחולים בוגרים עם הפטיטיס B כרונית בשיטת K. Ishak ואחרים (1995), נמצא כי פעילות בינונית או גבוהה של התהליך הפתולוגי נצפתה בכמעט 90% מהמקרים, ושלב שחמת הכבד - ב-65%. נתונים אלה עולים בקנה אחד עם תוצאותיהם של חוקרים אחרים שהראו דרגה משמעותית של חומרת נזק לכבד ב-CHB.

לכן, הפרסומים הזמינים עם ניתוח הפתומורפולוגיה של זיהום דלתא אינם מאפשרים לנו להגיע למסקנה סופית לגבי ספציפיות ובידוד כלשהם מנזק כבד הנגרם מנגיף HB הקשור לנגיף הפטיטיס דלתא. ישנם דיווחים בודדים על הפטיטיס D כרונית בילדות.

אצל ילדים עם דלקת כבד כרונית B ונוכחות סמנים סרולוגיים של נגיף דלתא שצפינו בהם, נמצא מגוון רחב של נזקי כבד - החל מהפטיטיס כרונית בעלת פעילות מינימלית ונמוכה ועד להפטיטיס כרונית בעלת פעילות גבוהה עם מעבר לשחמת; לא נצפתה הפטיטיס אונתית כרונית. עם זאת, בהשוואת שינויים מורפולוגיים בכבד תוך התחשבות בנוכחות או בהיעדר סמנים של נגיף דלתא, תועדה דומיננטיות של תהליך דלקתי חמור יותר בחולים עם הפטיטיס D כרונית, בהשוואה לזו של חולים עם CHB בלבד. שיעור הפטיטיס הכרונית בעלת פעילות נמוכה בהיעדר אנטי-דלתא בסרום הדם ("CHB טהור") תועד ב-32.2% מהמקרים. לפיכך, בקבוצת החולים עם זיהום דלתא, בין הווריאנטים המורפולוגיים של הפטיטיס כרונית, התפתח תהליך פתולוגי בעל אופי נוטה לשחמת בשכיחות גבוהה יותר (40%) מאשר בקבוצת החולים ללא סמני דלתא (14.9%) (p<0.05).

תסמינים של דלקת כבד כרונית D

ישנם שני סוגים של זיהום דלתא כרוני: הפטיטיס D כרונית משולבת וזיהום דלקת כבד חמה (CHB); CHB הקשורה לנשיאות של HBV.

בגרסה הראשונה, הפטיטיס D כרונית מתרחשת בתנאים של שכפול פעיל ומתמשך של HBV, המתועד על ידי נוכחות הסמנים המתאימים של HBV ו-HDV בסרום הדם.

מאפיין ייחודי של הגרסה השנייה של זיהום דלתא כרוני הוא היעדר אינדיקטורים סרולוגיים לשכפול מלא של HBV. על פי תצפיות קליניות, ל-52% מהחולים הייתה סבירות גבוהה ללקות בגרסה השנייה של זיהום דלתא כרוני, מכיוון שאף אחד מהם לא היה HBeAg בסרום הדם שלו, אך היה לו אנטי-HBE.

באשר לאנטי-HBc כולל, הם זוהו בכל דגימות הסרום של חולים עם שני סוגי זיהום דלתא כרוני.

פרופילי סמנים סרולוגיים בזיהום דלתא כרוני

סמן סרולוגי	משולב CHB ו-CHB	CHB על רקע נשאות של HBV
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
אנטי-NVE	-	+
IgM אנטי-HBC	+	-
DNA של HBV	+	-
RNA של HDV	+	+
IgM אנטי-HV	+	+
סך הכל נגד HDV	+	+

בחולים עם דלקת כבד D כרונית בפעילות נמוכה, הסימנים הקליניים המובילים הם כבד מוגדל, לפעמים טחול גדול יותר, ותסמינים אפשריים של שכרות בצורת עייפות ועצבנות. לחלק מהחולים יש "חבורות" בגפיים, סימנים חוץ-כבדיים בצורת טלנגיאקטזיות או אדמומיות כף היד. מבין בדיקות הכבד התפקודיות, המובילות הן היפראנזיממיה בינונית וירידה מסוימת במדד הפרותרומבין. חולים עם דלקת כבד D כרונית בפעילות גבוהה מאופיינים בתסמיני שכרות ותופעות דיספואיטיות. כמעט מחצית מהחולים סובלים מעייפות מוגברת, חוסר יציבות רגשית ותוקפנות ביחסים עם קרובי משפחה ובני גיל. תוך שמירה על תיאבון, לרוב החולים יש סימני אי נוחות ממערכת העיכול בצורת בחילה, תחושת כבדות באזור האפיגסטרי ובהיפוכונדריה הימני, וגזים. צרבת ותת-סקלרה של הלובן נרשמים לעיתים רחוקות. כבד מוגדל נציין בכל החולים. למחצית מהחולים יש טחול מוגדל, תסמונת דימומית בצורת "חבורות" על הגפיים, הגו, דימומים קצרי טווח מהאף ופריחה פטכיאלית מוגבלת. טלנגיאקטזיות בצורת אלמנטים קטנים נתקלות לעיתים קרובות, בעיקר על הפנים, הצוואר, הידיים, אדמומיות כף היד, ודיספרוטאינמיה בולטת אופיינית.

ביטויים קליניים ומעבדתיים של דלקת כבד כרונית D עם מעבר לשחמת הכבד היו מיוצגים בעיקר על ידי תסמינים בולטים של שכרות, תופעות של דיספפסיה, כיב של העור והלובן, הגדלה ודחיסה משמעותיים של הכבד, אשר תמיד היו עקביים עם האקוגניות הגבוהה של האיבר במהלך אולטרסאונד. תסמינים קבועים היו הגדלה משמעותית של הטחול וביטויים דימומיים עם תדירות גבוהה של דימומים מהאף ופריחות פטכיאליות. אדמומיות כף היד מזוהה כמעט בכל החולים. יחד עם תסמינים קליניים בולטים, ילדים אלה סובלים מפעילות גבוהה של אנזימי תאי כבד, ירידה חדה במדד הפרותרומבין ובטיטר הסובלימטיבי, ועלייה בתכולת ה-y-גלובולינים בסרום הדם.

על פי תצפיותיהם של ד.ט. עבדורכמנוב (2004), י.פ. ליאו (1995), ו.ע. סיוטקין (1999), מהלך משולב של הפטיטיס D כרונית ו-CHB בחולים בוגרים הוא נדיר - 10-16% מהמקרים. בעיקרון, נצפה דיכוי של שכפול נגיף הפטיטיס B על ידי נגיף הפטיטיס D. יחד עם זאת, התמונה הקלינית של CHD אינה שונה באופן משמעותי מזו של CHB. תלונות בעלות אופי אסתני (חולשה, עייפות מוגברת, הפרעות שינה), ירידה במשקל, כאב וכבדות בהיפוכונדריה הימני שולטות. צהבת נצפית אצל חלק מהחולים. בדיקת דם ביוכימית רושמת עלייה בפעילות ALT ו-AST פי 3-10, ובמקרים מסוימים יש עלייה בתכולת הבילירובין עקב החלק המצומד עם עלייה בו זמנית ברמת GGTP, כמו גם עלייה מתונה בריכוז ה-y-גלובולינים.

מהלך ותוצאה של דלקת כבד כרונית D

במקרה של זיהום-על בנגיף הפטיטיס דלתא בחולים עם CHB, בנוסף לסיכון לפתח הפטיטיס פולמיננטית, כמו אצל נשאים של HBV, קיימת סבירות גבוהה ביותר להתקדמות התהליך הפתולוגי בכבד והתפתחות מהירה של שחמת הכבד.

במקרה זה, נבדלות שלוש גרסאות עיקריות של מהלך הפטיטיס D כרונית:

• מהלך מתקדם במהירות עם התפתחות של פירוק ואי ספיקת כבד בתוך תקופה של מספר חודשים עד שנתיים (ב-5-10% מהחולים, בעיקר צרכני תרופות פסיכוטרופיות);
• מהלך רגוע יחסית ולא מתקדם (ב-15% מהחולים);
• התפתחות של פיברוזיס חמור ושחמת הכבד במשך מספר שנים עם מצב יציב והתפתחות של דקומפנסציה לאחר 10-30 שנים - ב-70-80% מהחולים.

בשנים האחרונות, כאשר מעריכים את מהלך הפטיטיס D כרונית ואת הפרוגנוזה של התוצאות, יותר ויותר תשומת לב ניתנת לגנוטיפ של נגיף הפטיטיס D. נקבע כי גנוטיפ I מאופיין במגוון רחב של אפשרויות מהלך שונות; גנוטיפ II מאופיין במהלך קל, בעיקר לא מתקדם, וגנוטיפ III הוא החמור ביותר, המתקדם במהירות עם תוצאה מוקדמת בשחמת הכבד.

דלקת כבד כרונית D מאופיינת בהתמדה ארוכת טווח של פעילות. במהלך תקופת תצפית של שנתיים עד עשר שנים, רק 24% מהחולים חווים הפוגה מתמשכת.

הקשר בין HBV לנגיף הפטיטיס D בתהליך של הפטיטיס B ו-D כרונית נראה מעורפל. חוקרים רבים מדגישים את ההשפעה המעכבת של נגיף הפטיטיס דלתא על פעילות HBV. יחד עם זאת, על פי מחברים אחרים, CHB ו-CHD יכולים להימשך זמן רב עם סימנים של פעילות משכפלת של שני הפתוגנים.

כפי שמראות תצפיות, עם הפטיטיס ביולוגית (CHB) ו-CHD, מתרחשת הסרובונברסיה הדרגתית של HBeAg לאנטי-HB, ו-DNA של HBV נעלם עם המשך השכפול של נגיף הפטיטיס דלתא (שימור אנטיגן דלתא בתאי כבד ואנטי-דלתא בסרום הדם בטיטרים גבוהים). ככל הנראה, שכפול מלא של HBV נפסק עם הזמן, ופעילות התהליך הפתולוגי בכבד נשמרת עקב רבייה של נגיף הפטיטיס דלתא. סוגיה מהותית זו דורשת מחקר נוסף.

אבחון של דלקת כבד כרונית D

זיהום-על בנגיף הפטיטיס דלתא על רקע זיהום כרוני בנגיף HB מתבטא בתסמינים קליניים של הפטיטיס חריפה. חשיבות מכרעת היא גילוי של IgM אנטי-דלתא, שלא היה קיים בעבר בסרום הדם. חשיבות אבחנתית ניתנת לירידה בריכוז HBsAg בזמן זיהום-על בנגיף הפטיטיס דלתא. בין שאר קריטריוני האבחון של זיהום-על דלתא, אופיינית ירידה ברמות נוגדות HBc או היעלמותן המוחלטת.

חשוב לציין כי M. Rizzett® (2000) מציין כי בנוכחות תמונה קלינית ברורה של זיהום-על דלתא, הסמן היחיד של הנגיף עשוי להיות אנטיגן דלתא ברקמת הכבד. קשיים באבחון של זיהום-על דלתא אופייניים במיוחד כאשר הוא מתרחש אצל נשאים של נגיף הפטיטיס B או אצל חולים עם הפטיטיס B כרונית איטית שאינם מודעים לנשיאתם או למחלתם. במקרים אלה, גילוי של HBsAg בתמונה הקלינית של הפטיטיס טיפוסית מכוון בבירור את הרופא רק להפטיטיס B נגיפית, ורק גילוי של סמני נגיף דלתא והתמשכות של HB5A§ מאפשרים את האבחנה הנכונה.

מצב שלישי אפשרי גם הוא, כאשר תחילת זיהום דלתא ב-CHB הנוכחי אינה ידועה ומאובחנת במהלך הבדיקה הקלינית או המעקב הבאה. הקריטריונים העיקריים לזיהום דלתא במקרים אלה הם גילוי של IgM אנטי-דלתא ואנטי-דלתא כולל בטיטרים גבוהים באופן קבוע. במקרה של CHB תת-קליני, ניתן לקבוע נוכחות של זיהום דלתא על סמך גילוי של אנטי-דלתא בטיטרים מוגברים.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

טיפול בהפטיטיס D כרונית

בהתחשב בנוכחותן של הפרעות אימונולוגיות מתמשכות (חסר וחוסר איזון בפרמטרים החיסוניים של מערכת ה-T, דיכוי מקרופאגים) בחולים עם הפטיטיס D כרונית, רוב הרופאים סבורים כי סביר להשתמש בתרופות אימונומודולטוריות כדי לתקן את המצב החיסוני. Levami zol (Decaris), חיסון BCG ותרופת התימוס טקטיבין שימשו כמתקיני אימונו.

תחת השפעת טקטיבין בילדים עם הפטיטיס D כרונית, רמת לימפוציטים מסוג T, אשר ירדה לפני תחילת הטיפול, עלתה ב-20-30% והיחס בין עוזרי T/מדכאי T התייצב - מ-10±2.4 ל-4.7-0.62 (p < 0.05). בסיום הטיפול בטקטיבין, נצפתה רמיסיה קלינית וביוכימית שנמשכה בין 6 חודשים לשנה אצל 1 מתוך 6 חולים.

לפיכך, טיפול אימונוקורקטיבי עבור דלקת כבד כרונית D מוביל לשינויים חיוביים בפרמטרים אימונולוגיים, אך אין לו השפעה משמעותית על שכפול הפתוגן; רמיסיה נצפתה רק אצל חולים בודדים.

בחולים בוגרים עם הפטיטיס D כרונית, השימוש בתימוסין, ריבאבירין ולמיבודין לא היה יעיל (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000).

נכון לעכשיו, התרופה היחידה לטיפול בחולים עם דלקת כבד כרונית D היא אינטרפרון אלפא, הניתנת במינונים גבוהים - בין 5 ל-10 מיליון יחידות בינלאומיות ליום למשך 12 חודשים או יותר. תגובה מתמשכת נצפית רק ב-10-15% מהחולים. לדברי רופאים מקומיים, שכיחות התגובה המתמשכת לאחר טיפול של 12 חודשים באינטרפרון אלפא בחולים עם דלקת כבד כרונית D הייתה 16.6%.

לסיכום התוצאות, יש להדגיש כי יעילות הטיפול האימונומודולטורי וטיפול באינטרפרון עבור דלקת כבד כרונית D בילדים נמוכה ולא יציבה, דבר התואם את נתוני די מרקו ואחרים (1996).

אותה מסקנה בנוגע לטיפול בהפטיטיס D כרונית מגיעה גם על ידי קלינאים אחרים. כך, פ. רוסמה ואחרים (1991) הראו במחקר אקראי כי השימוש באינטרפרון אלפא במינון יומי מקובל של 3 מיליון יחידות בינלאומיות למשך 6-12 חודשים בחולים בוגרים אינו מוביל להפוגה בחולים עם הפטיטיס D כרונית. נכון, מרשם מינונים גבוהים מאוד (9-10 מיליון יחידות בינלאומיות ליום) של אינטרפרון אלפא לחולים בוגרים תורם להופעת הפוגה ב-15-25% ממקרי הפטיטיס D כרונית. עם זאת, ידוע כי הגדלת מינון האינטרפרון כרוכה בעלייה בשכיחות תופעות הלוואי החמורות של התרופה.