אינסולינומה

אינסולינומה היא הגידול האנדוקריני הנפוץ ביותר בלבלב. היא מהווה 70-75% מהגידולים הפעילים הורמונלית באיבר זה. אינסולינומה יכולה להיות בודדת ומרובה, ב-1-5% מהמקרים הגידול הוא מרכיב של אדנומטוזיס אנדוקרינית מרובה. היא יכולה להופיע בכל גיל, אך לרוב אצל אנשים בגילאי 40-60, בשכיחות שווה אצל גברים ונשים. גידולים שפירים שולטים (כ-90% מהמקרים). אינסולינומה יכולה להיות ממוקמת בכל חלק של הלבלב. בכ-1% מהחולים, היא ממוקמת מחוץ ללבלב - באומנטום, דופן הקיבה, התריסריון, הילום הטחול ואזורים אחרים. גודל הגידול נע בין כמה מילימטרים ל-15 ס"מ בקוטר, לרוב 1-2 ס"מ.

עיקר התאים בגידול הם תאי B, אך ישנם גם תאי A, תאים ללא גרגירי הפרשה, בדומה לתאי צינורות ההפרשה. אינסולינומה ממאירה יכולה לשלוח גרורות לאיברים שונים, אך לרוב לכבד.

הגורמים הפתוגניים העיקריים באינסולינומה הם ייצור והפרשה בלתי מבוקרים של אינסולין, ללא קשר לרמת הגלוקוז בדם (עם ייצור מוגבר של אינסולין על ידי תאי הגידול, יכולתם להשקיע פרופפטידים ופפטידים מצטמצמת).היפוגליקמיה הנובעת מהיפר-אינסוליניזם גורמת לרוב התסמינים הקליניים.

יחד עם אינסולין, תאי אינסולינומה יכולים לייצר גם פפטידים אחרים בכמויות מוגברות - גלוקגון, PP.

אינסולינומה היא גידול של תאי הבטא של איי לנגרהנס המפריש אינסולין עודף, המתבטא בקומפלקס תסמינים היפוגליקמיים. ניתן למצוא את השמות הבאים למחלה זו בספרות: אינסולומה, מחלת היפוגליקמיה, היפוגליקמיה אורגנית, תסמונת האריס, היפר-אינסוליניזם אורגני, אפודומה המפרישה אינסולין. המונח המקובל כיום הוא אינסולינומה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

גידול המפריש אינסולין מתואר בכל קבוצות הגיל - החל מילודים ועד קשישים, אך לרוב הוא משפיע על בעלי כושר גופני גבוה - מגיל 30 עד 55. מבין החולים הכולל, ילדים מהווים כ-5%.

גורם ל אינסולינומות

זמן קצר לאחר שבנטינג ווסט גילו את האינסולין בשנת 1921, נודעו תסמינים של מנת יתר שלו בשימוש קליני בתכשירים מסחריים בחולי סוכרת. זה איפשר להאריס לנסח את המושג של היפוגליקמיה ספונטנית הנגרמת על ידי הפרשה מוגברת של הורמון זה. ניסיונות רבים לזהות ולטפל באמצעות אינסולין נעשו בשנת 1929, כאשר גרהם הצליח לראשונה להסיר בהצלחה גידול המפריש אינסולין. מאז, דווח בספרות העולמית על כ-2,000 חולים עם גידולים מתפקדים של תאי בטא.

אין ספק שתסמיני האינסולינומה קשורים לפעילות ההורמונלית שלה. היפר-אינסוליניזם הוא המנגנון הפתוגנטי העיקרי עליו תלוי כל מכלול התסמינים של המחלה. הפרשה מתמדת של אינסולין, שאינה מצייתת למנגנונים הפיזיולוגיים המווסתים הומאוסטזיס ביחס לגלוקוז, מובילה להתפתחות היפוגליקמיה, גלוקוז בדם הכרחי לתפקוד תקין של כל האיברים והרקמות, ובמיוחד המוח, שקליפת המוח משתמשת בו באופן אינטנסיבי יותר מכל שאר האיברים. כ-20% מכלל הגלוקוז הנכנס לגוף מבוזבז על תפקוד המוח. הרגישות המיוחדת של המוח להיפוגליקמיה מוסברת על ידי העובדה שבניגוד כמעט לכל רקמות הגוף, למוח אין עתודות פחמימות ואינו מסוגל להשתמש בחומצות שומן חופשיות במחזור הדם כמקור אנרגיה. כאשר גלוקוז מפסיק להיכנס לקליפת המוח למשך 5-7 דקות, מתרחשים שינויים בלתי הפיכים בתאיו, והאלמנטים המובחנות ביותר של קליפת המוח מתים.

כאשר רמת הגלוקוז יורדת עד כדי היפוגליקמיה, מופעלים מנגנונים המכוונים לגליקוגנוליזה, גלוקונאוגנזה, גיוס חומצות שומן חופשיות וקטוגנזה. מנגנונים אלה כוללים בעיקר 4 הורמונים - נוראדרנלין, גלוקגון, קורטיזול והורמון גדילה. ככל הנראה, רק הראשון שבהם גורם לביטויים קליניים. אם התגובה להיפוגליקמיה עם שחרור נוראדרנלין מתרחשת במהירות, המטופל חווה חולשה, רעד, טכיקרדיה, הזעה, חרדה ותחושת רעב; תסמינים ממערכת העצבים המרכזית כוללים סחרחורת, כאב ראש, ראייה כפולה, הפרעות התנהגות ואובדן הכרה. כאשר היפוגליקמיה מתפתחת בהדרגה, שינויים הקשורים למערכת העצבים המרכזית גוברים, והשלב הריאקטיבי (לנוראדרנלין) עשוי להיעדר.

תסמינים אינסולינומות

תסמינים של אינסולינומה כוללים בדרך כלל את שתי קבוצות התסמינים בדרגות שונות, אך נוכחות של הפרעות נוירופסיכיאטריות ומודעות נמוכה של רופאים למחלה זו מובילות לעיתים קרובות לעובדה שבשל טעויות אבחון, חולים עם אינסולינומה מטופלים במשך זמן רב וללא הצלחה תחת מגוון אבחנות. אבחנות שגויות נעשות ב-% מהחולים עם אינסולינומה.

תסמינים של אינסולינומה נחשבים בדרך כלל עם דגש על ביטויים של התקפי היפוגליקמיה, אם כי בתקופה הבין-ריקטלית ישנם תסמינים המשקפים את ההשפעה המזיקה של היפוגליקמיה כרונית על מערכת העצבים המרכזית. נגעים אלה מורכבים מאי ספיקה של זוגות VII ו-XII של עצבים גולגולתיים מהסוג המרכזי; אסימטריה של רפלקסים גידיים ופריאוסטאליים. לעיתים ניתן לזהות רפלקסים פתולוגיים של Babinsky, Rossolimo, Marinescu-Radovic. אצל חלק מהחולים, נצפים תסמינים של אי ספיקה פירמידלית ללא רפלקסים פתולוגיים. פגיעה בפעילות עצבים גבוהה יותר בתקופה הבין-ריקטלית מתבטאת בירידה בזיכרון ובביצועים המנטליים, אובדן מיומנויות מקצועיות, מה שלעתים קרובות מאלץ את החולים לעסוק בעבודה פחות מיומנת.

אבחונים שגויים בחולים עם אינסולינומה

אִבחוּן	%
אֶפִּילֶפּסִיָה	34
גידול במוח	15
הפרעת מחזור הדם המוחית	15
דיסטוניה צמחית-וסקולרית	11
תסמונת דיאנצפאלית	9
פְּסִיכוֹזָה	5
השפעות שיוריות של נוירו-זיהום	3
נוירסטניה	3
הַרעָלָה	2
הרעלה ואחרים	3

תקופת ההיפוגליקמיה החריפה היא תוצאה של כשל של גורמים נגד-אינסולריים ותכונות אדפטיביות של מערכת העצבים המרכזית. לרוב, ההתקף מתפתח בשעות הבוקר המוקדמות, הקשורות להפסקה ארוכה (לילית) בצריכת מזון. בדרך כלל, חולים אינם יכולים "להתעורר". זו אינה עוד שינה, אלא הפרעת תודעה בעומק משתנה, המחליפה אותה. במשך זמן רב, הם נשארים מבולבלים, מבצעים תנועות חוזרות ונשנות מיותרות ועונים על שאלות פשוטות בלשון אחת. התקפי האפילפטיפורם הנצפים בחולים אלה שונים מהתקפים האמיתיים במשרה ארוכה יותר, עוויתות כוריאוגרפיות, היפרקינזיס ותסמינים נוירו-וגטטיביים בשפע. למרות מהלך המחלה הארוך, חולים אינם חווים את השינויים האישיותיים האופייניים המתוארים אצל אפילפטים.

מצבים היפוגליקמיים בחולים עם אינסולינומה מתבטאים לעיתים קרובות בהתקפי תסיסה פסיכומוטורית: חלקם ממהרים, צועקים משהו, מאיימים על מישהו; אחרים שרים, רוקדים, עונים על שאלות בצורה לא רלוונטית, נותנים את הרושם של שיכורים. לפעמים היפוגליקמיה באינסולינומה יכולה להתבטא במצב דמוי חלום: חולים עוזבים או הולכים לכיוון לא מוגדר ואז אינם יכולים להסביר כיצד הגיעו לשם. חלקם מבצעים מעשים אנטי-חברתיים - הם עושים צרכי עצמם בצורך הראשון, נכנסים לעימותים שונים ללא מוטיבציה, יכולים לשלם בכל חפץ במקום בכסף. התקדמות ההתקף מסתיימת לרוב בהפרעה עמוקה של התודעה, שממנה החולים מוציאים באמצעות עירוי תוך ורידי של תמיסת גלוקוז. אם לא ניתנת עזרה, התקף ההיפוגליקמיה יכול להימשך בין מספר שעות למספר ימים. חולים אינם יכולים לתאר את אופי ההתקף, מכיוון שאינם זוכרים מה קרה - אמנזיה רטרוגרדית.

היפוגליקמיה כתוצאה מאינסולינומה מתרחשת על קיבה ריקה. התסמינים חתרניים ועשויים להידמות להפרעות פסיכיאטריות ונוירולוגיות שונות. הפרעות במערכת העצבים המרכזית כוללות כאב ראש, בלבול, הזיות, חולשת שרירים, שיתוק, אטקסיה, שינויים באישיות, וייתכן, עם התקדמות המחלה, אובדן הכרה, התקפים ותרדמת. תסמינים אוטונומיים ( סחרחורת, חולשה, רעד, דפיקות לב, הזעה, רעב, תיאבון מוגבר, עצבנות)נעדרים לעיתים קרובות.

לפרטים נוספים, קראו את המאמר: תסמינים של אינסולינומה

אבחון אינסולינומות

בדיקות פונקציונליות משמשות באבחון אינסולינומה. בדיקה נפוצה היא בדיקת צום של 24 שעות עם דיאטה דלת קלוריות (עם פחמימות ושומנים מוגבלים) במשך 72 שעות. חולים עם אינסולינומה מפתחים תסמינים של היפוגליקמיה, אך גם בהיעדרם, ריכוז הגלוקוז בדם נרשם מתחת ל-2.77 mmol/l במהלך היום. תאי אינסולינומה מייצרים אינסולין באופן אוטונומי ללא קשר לרמת הגלוקוז בדם, ויחס האינסולין/גלוקוז גבוה (עקב ירידה בגלוקוז ועלייה ברמות האינסולין), דבר פתוגנומוני. דיוק האבחון של בדיקת הצום הוא כמעט 100%.

נעשה שימוש גם בבדיקת דיכוי אינסולין. מצב היפוגליקמי נגרם על ידי הכנסת אינסולין אקסוגני. בדרך כלל, ירידה בריכוז הגלוקוז בדם הנגרמת על ידי אינסולין אקסוגני מובילה לדיכוי שחרור אינסולין אנדוגני ו-C-פפטיד. תאי אינסולינומה ממשיכים לייצר את ההורמון. רמות גבוהות של C-פפטיד, שאינן פרופורציונליות לריכוז הגלוקוז הנמוך, מצביעות על נוכחות אינסולינומה. הערך האבחוני של הבדיקה גבוה כמו של בדיקות צום. החיסרון של בדיקות אלו הוא שבחולים עם אינסולינומה, אי אפשר להימנע מהתפתחות היפוגליקמיה ונוירוגלוקופניה, דבר המחייב תנאי אשפוז לצורך יישומן.

מבחן הפרובוקציה של אינסולין מכוון לשחרור אינסולין אנדוגני על ידי מתן תוך ורידי של גלוקוז (0.5 גרם/ק"ג) או גלוקגון (1 מ"ג) או נגזרות סולפונילאוריאה היפוגליקמיות (למשל, טולבוטמיד במינון של 1 גרם). עם זאת, העלייה ברמות האינסולין בסרום בחולים עם אינסולינומה גבוהה משמעותית מאשר אצל אנשים בריאים רק ב-60-80% מהמקרים. שכיחות מבחן גירוי שחרור אינסולין חיובי עולה משמעותית עם מתן בו זמנית של גלוקוז וסידן (5 מ"ג/ק"ג). תאי אינסולינומה רגישים יותר לגירוי סידן מאשר תאי B תקינים. בנוסף, בדיקה זו מפצה על התפתחות היפוגליקמיה באמצעות עירוי גלוקוז.

יחד עם קביעת רמות גלוקוז, אינסולין ו- C-פפטיד בצום, בדיקת פרואינסולין רדיואימונית יכולה לסייע באבחון אינסולינומה. עם זאת, היפרפרואינסולינמיה אפשרית לא רק בחולים עם היפראינסוליניזם אורגני, אלא גם בחולים עם אורמיה, שחמת הכבד, תירוטוקסיקוזיס, ובאנשים שלקחו אינסולין או תרופות היפוגליקמיות, למשל, למטרות אובדניות.

לפרטים נוספים, קראו את המאמר: אבחון אינסולינומה

[ 7 ], [ 8 ]

אבחון דיפרנציאלי

יש להבדיל בין היפוגליקמיה ספונטנית לבין מחלות חוץ-לבלביות ללא היפר-אינסוליניזם: מאי -ספיקה של בלוטת יותרת המוח ו/או בלוטת יותרת הכליה, נזק חמור לכבד (ייצור לא מספק של גלוקוז), גידולים ממאירים חוץ-לבלביים, כגון פיברוסרקומה גדולה (צריכת גלוקוז מוגברת), גלקטוזמיה ומחלות אגירת גליקוגן (מחסור באנזימים), לבין מחלות במערכת העצבים המרכזית (צריכת פחמימות לא מספקת). האבחון נעזר בנתונים קליניים ומעבדתיים ספציפיים לכל אחת מקבוצות המחלות הנ"ל. כדי להבדיל אותן מאינסולינומה, נמדדות רמות אינסולין אימונו-ריאקטיבי ו-C-פפטיד בצום יחד עם רמות גלוקוז ובדיקת אתגר גלוקוזוסידן. היפר-אינסולינמיה ובדיקת אתגר אינסולין חיובית יצביעו על אינסולינומה. בדיקות צום ודיאטה היפוקלורית הן התווית נגד במקרים מסוימים (לדוגמה, בהיפוקורטיקיזם ראשוני או משני).

יש צורך לבצע אבחון דיפרנציאלי בין היפוגליקמיה אורגנית להיפוגליקמיה רעילה (אלכוהולית, כמו גם מושרה על ידי תרופות, הנגרמת על ידי הכנסת אינסולין או נגזרות סולפונילאוריאה היפוגליקמיות). היפוגליקמיה אלכוהולית מתרחשת ללא היפר-אינסולינמיה. הכנסת אינסולין אקסוגני או תרופות היפוגליקמיות מובילה לעלייה בתכולת האינסולין האימונו-ריאקטיבי בדם עם רמה תקינה או מופחתת של C-פפטיד, מכיוון ששני הפפטידים נוצרים בכמויות אקווימולריות מפרואינסולין וחודרים לזרם הדם.

בצורות ריאקטיביות (לאחר ארוחה) של היפר-אינסוליניזם - טונוס עצב הואגוס מוגבר, טרום-סוכרת, תסמונת השלכת מאוחרת - רמת הגלוקוז בדם בצום תקינה.

אצל יילודים וילדים קטנים, לעיתים נצפית היפרפלזיה של תאי איילט, נסידיובלסטוזיס, שיכולה להיות הגורם להיפוגליקמיה אורגנית (נסידיובלסטים הם תאי אפיתל של צינורות לבלב קטנים המתמיינים לתאים בעלי יכולת אינסולין). אצל ילדים קטנים, נסידיובלסטוזיס אינו ניתן להבחנה מאינסולינומה על סמך נתונים קליניים ומעבדתיים.

יַחַס אינסולינומות

באופן כללי, יעילות הטיפול הכירורגי באינסולינומה מגיעה ל-90%. שיעור התמותה מניתוח הוא 5-10%. אינסולינומות שטחיות קטנות ובודדות של הלבלב בדרך כלל מוסרות בניתוח. אם האדנומה בודדת אך גדולה וממוקמת עמוק ברקמת גוף או זנב הבלוטה, אם מתגלות מספר תצורות של הגוף או הזנב (או שניהם), אם אינסולינומה לא מתגלה (מקרה חריג), מבוצעת כריתת לבלב דיסטלית, תת-טוטאלית. בפחות מ-1% מהמקרים, נצפית לוקליזציה אקטופית של אינסולינומה, הממוקמת באזור הפריפנקראטי של דופן התריסריון או באזור הפרידואודנלי; במקרה זה, גילוי הגידול אפשרי רק בחיפוש יסודי במהלך הניתוח. במקרה של לוקליזציה פרוקסימלית של אינסולינומות ממאירות הניתנות לניתוח, מסומנת כריתת לבלב (ניתוח וויפל). כריתת לבלב מלאה מבוצעת כאשר כריתת לבלב תת-טוטאלית אינה יעילה.

אם ההיפוגליקמיה נמשכת, ניתן להשתמש בדיאזוקסיד, החל ממינון התחלתי של 1.5 מ"ג/ק"ג דרך הפה פעמיים ביום, יחד עם תרופה נתריורטית. ניתן להגדיל את המינון ל-4 מ"ג/ק"ג. האנלוג הסומטוסטטי אוקטראוטיד (100-500 מק"ג תת עורי 2-3 פעמים ביום) אינו תמיד יעיל ויש לשקול זאת בחולים עם היפוגליקמיה מתמשכת עמידה לדיאזוקסיד. חולים המגיבים לאוקטראוטיד עשויים לקבל את התרופה תוך שרירית במינון של 20-30 מ"ג פעם ביום. חולים המקבלים אוקטראוטיד צריכים לקבל גם אנזימי לבלב מכיוון שאוקטראוטיד מעכב הפרשת אנזימי לבלב. תרופות אחרות בעלות השפעה קטנה ומשתנה על הפרשת אינסולין כוללות וראפמיל, דילטיאזם ופניטואין.

אם תסמיני האינסולינומה נמשכים, ניתן להשתמש בכימותרפיה, אך יעילותה מוגבלת. סטרפטוזוטוצין יעיל ב-30% מהמקרים, ובשילוב עם 5-פלואורואורציל, היעילות מגיעה ל-60% עם משך של עד שנתיים. תרופות אחרות כוללות דוקסורוביצין, כלורוזוטוצין ואינטרפרון.

לפרטים נוספים, קראו את המאמר: טיפול באינסולינומה