סרטן הכליה

סרטן הכליות הוא הגידול הממאיר העשירי בשכיחותו, והוא שני רק לסרטן הערמונית מבחינת קצב הגדילה שלו. שכיחות סרטן תאי הכליה מגיעה לשיא בגיל 70. גברים סובלים ממחלה זו פי שניים מנשים.

[ 1 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

סרטן הכליות הוא המחלה האונקולוגית הנפוצה ביותר של רקמת הכליה. גידולים של אגן הכליה וסרקומות (גידולי וילמס) הם נדירים. האחרונים משפיעים רק על ילדים, כאשר עד 90% מגידולי וילמס מאובחנים בחולים מתחת לגיל 5.

מדי שנה נרשמים בעולם 189.1 אלף מקרים חדשים של מחלה זו (2.2% בקרב גידולים ממאירים אצל גברים ו-1.5% אצל נשים) ו-91.1 אלף מקרי מוות. הגיל הממוצע של הנדבקים הוא 61.4 שנים, ושל אלו שמתו הוא 66 שנים.

בעבר, ההנחה הייתה שסרטן הכליה מקורו בבלוטות יותרת הכליה, ולכן קטגוריה זו של גידולים נקראה היפרנפרום. כיום, נהוג להבחין בין מספר סוגים של סרטן כליה. הנפוץ ביותר (ב-70-80% ממקרי סרטן הכליה) הוא גידול מסוג תאים צלולים (לא פפילרי) (RCC). ההנחה היא שסרטן כליה מסוג תאים צלולים נובע מהחלקים הפרוקסימליים של צינוריות הכליה.

סוג טיפוסי נוסף של סרטן כליות (10-15% מהמקרים) הוא קרצינומה פפילרית של הכליה; צורות פפילריות רבות של סרטן כליות מאופיינות במהלך חיובי יחסית. גידולים כרומופובים מהווים 5% מסרטן הכליות ומאופיינים גם בפרוגנוזה טובה. קרצינומות של החלקים המאספים של צינוריות הכליה הן נדירות למדי (פחות מ-1% מסרטן הכליות) ומייצגות את סוג הגידולים האגרסיבי ביותר בלוקליזציה זו.

קרצינומות של תאי כליה מהוות כ-3% מכלל מקרי הסרטן במבוגרים. שכיחות סרטן הכליות עולה בכ-2.5% מדי שנה. הסיכון האישי לסרטן כליות הוא 0.8-1.4%, בהתאם למין ולנוכחות גורמי סיכון. העלייה בשכיחות סרטן הכליות נובעת, לפחות בחלקה, מהכנסה נרחבת של שיטות בדיקה נפחיות (אבחון אולטרסאונד, טומוגרפיה ממוחשבת, תהודה מגנטית גרעינית), המאפשרות לזהות גידולים קטנים ואסימפטומטיים. עם זאת, שכיחותן של צורות מתקדמות של סרטן כליות ממשיכה גם היא לעלות, דבר המצביע על קיומה של עלייה "אמיתית" בשכיחות.

השכיחות הגבוהה ביותר של סרטן כליות נצפתה בצפון אמריקה ובסקנדינביה. אירוע נדיר של סרטן כליות אופייני לדרום אמריקה, אסיה ואפריקה. גברים סובלים מסרטן כליות בשכיחות כפולה בערך מנשים. שיא השכיחות הוא בגילאי 50-70; עם אופי תורשתי של הפתוגנזה, סרטן כליות יכול להופיע מוקדם הרבה יותר, לרוב אצל אנשים מתחת לגיל 40.

ברחבי העולם, שכיחות סרטן הכליות נעה בין 2.0 ל-12.0 מקרי סרטן לכל 100,000 איש. שיעורים גבוהים אופייניים למדינות מפותחות באמריקה ובאירופה, ושיעורים נמוכים אופייניים לאסיה, כולל יפן, הודו וסין.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

גורם ל סרטן הכליה

מספר רב של מחקרים הוקדשו לסרטן הכליות, אך האטיולוגיה של סוג זה של גידול עדיין אינה ברורה. זוהו מספר קבוצות של גורמי סיכון התורמים להתפתחות גידול זה.

גורמי סיכון ידועים יכולים להסביר רק באופן חלקי את השונות בשכיחות סרטן הכליות. הנתונים הניתנים לשחזור ביותר מתקבלים לגבי עישון: ההנחה היא שהרגל זה מגביר את ההסתברות לפתח את המחלה פי 2 בקירוב, כאשר מעשנים "כבדים" נמצאים בסיכון הגבוה ביותר. סרטן הכליות קשור גם לעודף משקל. שכיחות מוגברת של סרטן הכליות נצפית בצריכה לרעה של מזון ממקור מן החי, בעוד שאנשים עם נטייה לתזונה צמחונית סובלים מסרטן הכליות בתדירות נמוכה יותר. הסיכון למחלה עולה במידה מסוימת עם השימוש באסטרוגנים. מגע עם כימיקלים שונים, במיוחד בעבודה, יכול גם לתרום להתפתחות סרטן הכליות.

ישנן עדויות לקשר בין נוכחות יתר לחץ דם עורקי לבין עלייה בסיכוי להתפתחות גידול. הסיכון לסרטן כליות עולה בחדות בשלבים סופניים של אי ספיקת כליות; ההתקדמות בהמודיאליזה הפכה את המצבים הקליניים התואמים למתאימים לחיים, מה שהוביל להופעתה של קטגוריה אטיולוגית חדשה של סרטן כליות.

מין וגיל

שכיחות סרטן הכליות תלויה בגיל ומגיעה לשיאה בגיל 70. גברים סובלים מפתולוגיה זו בתדירות כפולה מנשים.

[ 7 ], [ 8 ]

עִשׁוּן

כעת הוכח כי עישון טבק הוא אחד מגורמי הסיכון המשמעותיים ביותר להתפתחות גידולים ממאירים שונים, כולל סרטן כליות. הסיכון לסרטן כליות בקרב מעשנים משני המינים עולה מ-30% ל-60% בהשוואה לאוכלוסייה שאינה מעשנת.

יתר על כן, ככל שמעשנים יותר סיגריות מדי יום וככל שהעישון ממושך יותר, כך גדל הסיכוי לפתח סרטן כליות. כאשר מפסיקים לעשן, הסיכוי לפתח את המחלה פוחת.

השמנת יתר ועודף משקל

רוב המחקרים אישרו את ההשפעה השלילית של עודף משקל על הסבירות לפתח סרטן כליות. השמנת יתר מעלה את שכיחות סרטן הכליות ב-20%. ייתכן שזה נובע מעלייה בריכוז האסטרוגנים האנדוגניים והפעילות הביולוגית של גורמי גדילה דמויי אינסולין.

יתר לחץ דם עורקי

נצפתה עלייה של 20% בסיכון להתפתחות סרטן כליות בחולים עם יתר לחץ דם עורקי עם היסטוריה של 5 שנים ומעלה. נחקרת סוגיית השפעתן של תרופות להורדת יתר לחץ דם על התפתחות התהליך הממאיר.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

תרופות

מחברים רבים מקשרים את הופעת סרטן הכליות עם שימוש בתרופות משתנות. הסיכון לפתח פתולוגיה זו בחולים שקיבלו תרופות משתנות עבור אינדיקציות שונות הוא יותר מ-30%.

בהינתן תפקידה של השמנת יתר כגורם סיכון, הוערכה השפעתן של תרופות לירידה במשקל על הסיכון לסרטן כליות. נמצא כי תרופות המכילות אמפטמין הגבירו משמעותית את הסיכון לסרטן כליות.

משככי כאבים המכילים פנאצטין תורמים גם להתפתחות של תהליך ממאיר בפרנכימה הכלייתית.

סוכרת

ישנן עדויות בספרות לעלייה בשכיחות סרטן הכליות בקרב חולי סוכרת. הקשר ההדוק בין סוכרת, השמנת יתר ויתר לחץ דם מקשה על הערכת ההשפעה האמיתית של כל אחת ממחלות אלו על שכיחות סרטן הכליות.

גורמים רבייתיים והורמונליים

המשמעות הפתוגנית הפוטנציאלית של גורמים הורמונליים בהתפתחות סרטן כליות הוכחה במחקרים בבעלי חיים. קולטני הורמוני מין זוהו ברקמות כליה בריאות וממאירות של בעלי חיים. עם זאת, אין ראיות ברורות להשפעה השלילית של אסטרוגנים על הסיכון לסרטן כליות בבני אדם.

דִיאֵטָה

מחקרים אפידמיולוגיים הראו מתאם בין שכיחות סרטן הכליות לבין צריכת בשר, מוצרים צמחיים, כמו גם מרגרינה וחמאה. עם זאת, לא זוהתה השפעה אמינה של מוצרי מזון ספציפיים על שכיחות סרטן הכליות. ייתכן שהמשמעות הפתוגנית אינה טמונה במוצרים המקוריים עצמם, אלא בחומרים הנוצרים במהלך תהליך הבישול. לאמינים הטרוציקליים הנוצרים במהלך טיפול בחום של בשר יש השפעה מסרטנת מוכחת. לדברי רוב המחברים, צריכת ירקות ופירות מסייעת בהפחתת הסיכון לסרטן הכליות.

מִקצוֹעַ

סרטן הכליות אינו מחלת מקצוע. עם זאת, פורסמו נתונים על הסיכון המוגבר לפתח פתולוגיה זו בקרב אנשים המועסקים באריגה, גומי, ייצור נייר, ובמגע עם צבעים תעשייתיים, חומרי הדברה ומלחי מתכות כבדות.

סרטן כליות תורשתי

מספר צורות של פתולוגיות תורשתיות תוארו בקשר לסרטן כליות.

הידועה ביותר היא תסמונת פון היפל-לינדאו. תסמונת זו מבוססת על מוטציה בקו הנבט בגן VHL, שהוזכרה לעיל. בדיקה פתולוגית של הכליות של חולים עם נזק תורשתי לאחד מאללים של VHL מאפשרת לנו לזהות מאות, ולפעמים אף אלפי, לוקוסים של טרנספורמציה ממאירה. בנוסף לסרטן הכליות, נשאים של הגן המוטנטי עשויים להיות גם בעלי גידולים בלבלב, בלוטות יותרת הכליה, במוח וכו'. למרות העובדה שתסמונת פון היפל-לינדאו מייצגת את רוב הצורות התורשתיות של סרטן הכליות, שכיחותה באוכלוסייה נמוכה יחסית ועומדת על 1 ל-40,000 איש.

מעניין לציין, כי אצל חולים רבים עם צורה תורשתית של סרטן כליות מתגלה טרנסלוקציה מולדת של כרומוזום 3p אפילו במהלך בדיקות ציטוגנטיות שגרתיות. חולים כאלה מסווגים כקבוצה נפרדת, מכיוון שגן ה-VHL שלהם שומר על מבנה שלם ואין ביטויים "חוץ-כלייתיים" של תסמונת פון היפל-לינדאו.

קרצינומה תורשתית של תאי כליה פפילריים היא קטגוריה נדירה של סרטן משפחתי הנגרמת על ידי מוטציה מפעילה של קו הנבט באונקוגן. התסמונת נגרמת על ידי מיקרומוטציה באונקוגן MET, המקודד לקולטן טירוזין קינאז. נשאים של אלל MET המופעל סובלים מעד 3,400 מיקרוקרצינומות בכליות שלהם.

תסמונת בירט-הוג-דובה מאופיינת לא רק בהופעת סרטן כליה כרומופובי ואונקוציטומות, אלא גם בנוכחות של גידולים מרובים של זקיקי שיער, כמו גם ציסטות ברונכופולמונריות, שלעתים קרובות מלוות בפנאומוטורקס. גן ה-BHD הקשור לתסמונת זו ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 17. תפקידי הגן BHD נותרו לא ידועים עד היום.

סוג נדיר נוסף של מחלה תורשתית הוא נטייה משולבת לליומיומות ולקרצינומות כליות. תסמונת זו קשורה למוטציות בגן פומרט הידרטאז, המקודד לאנזים במעגל קרבס.

פתוגנזה

מאפיין ייחודי של הדיוקן המולקולרי של סרטן הכליות הוא היכולת לזהות את האירוע הגנטי העיקרי בפתוגנזה של צורה זו או אחרת של מחלה זו.

עבור סרטן כליה מסוג תאים צלולים, האירוע האופייני ביותר הוא השבתה של גן VHL (תסמונת פון היפל - לינדאו). גן VHL ייחודי במידה מסוימת: אין לו הומולוגים בגנום האנושי. לאחרונה יחסית נקבע כי גן VHL מעורב בוויסות ההסתגלות הביוכימית של התא לתנאים היפוקסיים. בפרט, חלבון VHL מקיים אינטראקציה עם תת-יחידות אלפא של מה שנקרא גורמים המושרים על ידי היפוקסיה (HIFI, HIF2), אשר מווסתים את התעתוק של מספר גנים המעורבים בתהליכי אספקת החמצן לתא. כאשר VHL מושבת, התא מפעיל תגובות של הסתגלות להיפוקסיה גם אם חמצון הרקמות נשאר ברמה תקינה. כתוצאה מכך, נצפית ייצור חריג של גורמי גדילה רבים, כולל מולקולות המקדמות אנגיוגנזה מוגברת.

הפעלה מוטציונית של טירוזין קינאז MET נצפית לעיתים קרובות בקרצינומה של תאי כליה פפילריים. MET הוא קולטן ממברנלי; אחד הליגנדים הידועים של MET הוא גורם גדילה של הפטוציטים. MET מעורב בתחילת רצפי איתות פרוליפרטיביים.

אנומליות ציטוגנטיות מתמשכות תוארו עבור סרטן כליות. האופיינית ביותר היא אובדן הזרוע הקצרה של כרומוזום 3. המשמעות הפתוגנית של תופעה זו קשורה לפחות באופן חלקי לנטרול גן VHL הממוקם על כרומוזום 3p25. ההנחה היא שגנים אחרים הממוקמים באותו לוקוס כרומוזומלי עשויים גם הם להשתתף בפתוגנזה של סרטן הכליות. בנוסף למחיקה של 3p, נצפית נזק כרומוזומלי נוסף בסרטן הכליות. גילוי מאפיינים ציטוגנטיים כאלה עשוי להיות חשוב באבחנה המבדלת של סוגים היסטולוגיים של סרטן כליות. לדוגמה, סרטן כליות פפילרי מאופיין בטריזומיה של כרומוזומים 7, 16 ו-17, כמו גם אובדן כרומוזום Y; בסרטן כליות כרומופובי, מונוזומיות של כרומוזומים 1, 2, 6 ו-10 נצפות לרוב.

[ 17 ], [ 18 ]

תסמינים סרטן הכליה

תסמינים של סרטן כליות שתוארו קודם לכן מופיעים ב-15% מהחולים (כאב, מקרוהמטוריה וגידול מוחשי), נדירים כיום. הופעת דליות נצפית ב-3.3% מהחולים, יתר לחץ דם עורקי - ב-15%, תסמונת דחיסה של הווריד הנבוב התחתון ( נפיחות ברגליים, דליות, הרחבת ורידים תת-עוריים בבטן, טרומבוז של ורידים עמוקים בגפיים התחתונות, חלבון בשתן ), הנגרמת על ידי טרומבוז הגידול, והגדלת בלוטות לימפה - ב-50% מהחולים. סרטן הכליות מאופיין במגוון רחב של תסמינים פארא-נאופלסטיים, הכוללים יתר לחץ דם עורקי, אריתרוציטוזה, היפרקלצמיה, היפרתרמיה, עמילואידוזיס, התפתחות אי ספיקת כבד בהיעדר נגע גרורתי (תסמונת סטפר). הופעת גרורות ויסצרליות גורמת להתפתחות תסמינים תואמים. סימנים לשלבים מאוחרים הם אנמיה,שקיעת דם גבוהה, אובדן תיאבון, ירידה במשקל, חולשה.

[ 19 ], [ 20 ]

טפסים

גידולי תאי כליה:

• קרצינומה של תאי כליה צלולים;
• קרצינומה של תאי כליה צלולים רב-תאיים;
• קרצינומה של תאי כליה פפילריים;
• קרצינומה של תאי כליה כרומופובית;
• סרטן צינורות האיסוף של בליני;
• קרצינומה של תאי כליה מדולריים;
• סרטן עם טרנסלוקציה של Xp 11;
• סרטן הקשור לנוירובלסטומה;
• קרצינומה של תאי צינור ותאי ציר ריריים;
• סרטן כליות (לא מסווג);
• אדנומה פפילרית;
• אונקוציטומה.

גידולים מטאנפרוגניים.

גידולים נפרובלסטיים.

גידולים מזנכימליים:

• גידולים מזנכימליים ואפיתליאליים מעורבים;
• גידולים נוירואנדוקריניים;
• גידולים המטופויאטיים ולימפואידים;
• גידולי תאי נבט.

סרטן כליות גרורתי.

סיווג קליני של סרטן כליות לפי TNM (IPRS, 2003)

כיום, מדינות רבות משתמשות בסיווג המוצע על ידי האיגוד הבינלאומי נגד סרטן (מהדורה שישית), המכסה בפירוט את היקף תהליך הגידול על מנת לקבוע טקטיקות טיפול. בעת שימוש בסיווג TNM, אישור היסטולוגי של האבחנה הוא חובה.

T - גידול ראשוני:

Tx - נתונים לא מספיקים להערכת הגידול הראשוני;

T0 - הגידול הראשוני לא נקבע;

T1 - גידול בגודל הגדול ביותר של עד 7 ס"מ, מוגבל לכליה;

• T1a - גידול 4 ס"מ או פחות;
• T1b - גודל הגידול גדול מ-4 ס"מ אך קטן מ-7 ס"מ;

T2 - גידול בגודל הגדול ביותר מ-7 ס"מ, מוגבל לכליה;

T3 - הגידול משתרע לוורידים גדולים או בלוטות יותרת הכליה או רקמות סביב הכליות, אך אינו משתרע מעבר לפאשיה של גרוטה;

• T3a - פלישת גידול לבלוטת יותרת הכליה או לרקמה הפרארנאלית בתוך הפאשיה של גרוטה;
• T3b - הגידול משתרע לתוך וריד הכליה או הווריד הנבוב התחתון;
• T3c - הגידול משתרע לתוך הווריד הנבוב התחתון מעל הסרעפת;

T4 - הגידול משתרע מעבר לפאשיה של גרוטה.

N - בלוטות לימפה אזוריות:

• Nx - לא ניתן להעריך בלוטות לימפה אזוריות;
• N0 - אין גרורות בבלוטות לימפה אזוריות; N1 - גרורות בבלוטה לימפה אחת;
• N2 - גרורות ביותר מבלוטה לימפה אזורית אחת.

M - גרורות מרוחקות:

• Mx - לא ניתן להעריך גרורות מרוחקות;
• M0 - אין גרורות מרוחקות;
• M1 - גרורות מרוחקות.

G - דירוג היסטולוגי:

• Gx - לא ניתן להעריך את מידת ההתמיינות;
• G1 - גידול מובחן מאוד;
• G2 - גידול מובחן במידה בינונית;
• G3-4 - גידול בעל התמיינות גרועה/לא התמיין.

קיבוץ לפי שלבים: שלב I T1 N0 M0 שלב 11 T2 N0 M0 שלב 111 T3 N0 M0 T1, T2, T3 N1 M0 שלב IV T4 N0, N1 M0 כל T N2 M0 כל T כל N M1.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

אבחון סרטן הכליה

לרוב, גידול בכליה מתגלה באמצעות אולטרסאונד. למרות הערך האבחוני הגבוה של אולטרסאונד, יש תמיד להשלים את האחרון באמצעות CT, השיטה העיקרית לאבחון נגעים נפחיים בכליות. MRI מבוצע בחולים עם אלרגיה לחומרי ניגוד המכילים יוד, אי ספיקת כליות כרונית, טרומבוז גידולי של הווריד הנבוב התחתון, ולאישור גרורות בעצמות. בבדיקת חולים עם גידולי פרנכימה כלייתית, CT של איברי הבטן, החלל הרטרוצטרוטונליים והריאות הוא הליך אבחוני חובה שמטרתו לזהות גרורות אזוריות ומרוחקות. סריקת עצם מומלצת לחולים עם תלונות מקבילות ו/או פעילות מוגברת של פוספטאז אלקליין בסרום הדם. CT של המוח מסומן לחולים עם תסמינים נוירולוגיים.

[ 24 ]

יַחַס סרטן הכליה

כריתת כליה רדיקלית נותרה סטנדרט הזהב לטיפול בסרטן כליה מקומי ומתקדם מקומית (T1a-T4N0/+M0). התערבות זו כוללת הסרה של הכליה בבלוטת יותרת הכליה והפראנפריום בתוך הפאשיה של גרוטה בשילוב עם כריתת לימפה אזורית. פקקת ורידית בגידול היא אינדיקציה לתרומבקטומיה, שהטכניקה נקבעת על פי אורך הפקקת ומידת הקיבוע שלה לאינטימה של כלי הדם, ובמקרים של התפשטות הגידול ללב ימין, לאנדוקרדיום.

כריתת כליה רדיקלית לפרוסקופית הפכה לטיפול הסטנדרטי עבור חולים בקטגוריות T1a-T2, ומאפשרת עמידה בכל העקרונות האונקולוגיים, אך כרוכה בפחות טראומה בהשוואה לניתוח פתוח.

במקרה של גידולים קטנים, משתמשים בניתוחים לשימור איברים. אינדיקציות חובה לכריתת כליה הן ירידה/היעדר משמעותית של תפקוד הפרשה, היפופלזיה/אפלסיה של הכליה הנגדית או נגע גידולי דו-צדדי; אינדיקציות יחסיות נחשבות לירידה בתפקוד הכליה הנגדית, סיכון גבוה לאי ספיקת כליות חריפה לאחר הניתוח, צורות מולדות של סרטן כליות דו-צדדי עם סבירות גבוהה להופעת גידולים מטאכרוניים בכליה הנגדית. אינדיקציה אלקטיבית להתערבות לשימור איברים היא סרטן כליות בשלב T1a עם כליה הנגדית ללא שינוי.

כריתת כליה בחולים עם גידול קטן מ-4 ס"מ יכולה לספק הישרדות ללא הישנות וארוכת טווח, בדומה לתוצאות של כריתת כליה רדיקלית. התאמתה של כריתת כליה בשלב Tib עבור גידולים בגודל 4-7 ס"מ שנויה במחלוקת. אם הגידול מוסר לחלוטין, גודל השוליים הניתוחיים (עם מרחק של יותר מ-1 מ"מ מהגידול) אינו קשור להסתברות גבוהה יותר להישנות מקומית.

ניתוח כריתת כליה חלקית לפרוסקופי עשוי להיות אלטרנטיבה לכריתת כליה חלקית פתוחה במספר מוגבל של חולים, ויש לבצעו על ידי מנתח בעל ניסיון בניתוחים כאלה. האינדיקציות האופטימליות לסוג זה של התערבות הן גידולים קטנים, הממוקמים בעיקר מחוץ לפרנכימה.

השימוש בגישה לפרוסקופית מקושר לפחות טראומה ואפקט קוסמטי טוב, אך מוביל לעלייה בזמן האיסכמיה ולעלייה בתדירות הסיבוכים הכירורגיים. הרדיקליות האונקולוגית של התערבויות אלו תואמת לכריתות פתוחות, תוצאות מרוחקות עם תצפית ארוכת טווח נמצאות במחקר.

שיטות זעיר פולשניות לטיפול בסרטן הכליה (אבלציה בגלי רדיו, קריו-אבלציה, אבלציה במיקרוגל, אבלציה עם גלי אולטרסאונד ממוקדים בעוצמה גבוהה) יכולות לשמש כחלופה לניתוח בחולים שנבחרו בקפידה. אבלציה יכולה להיות מומלצת לחולים עם גידולים קטנים הממוקמים בקליפת המוח של פרנכימת הכליה, שיש להם התוויות נגד לניתוח, כמו גם לחולים עם גידולים מרובים ו/או דו-צדדיים. תוצאות הטכניקות האבלטיביות נחקרות כעת.

אין אינדיקציות לטיפול אדג'ובנטי לאחר טיפול כירורגי בסרטן הכליה מחוץ למסגרת פרוטוקולים קליניים. יעילות החיסון האדג'ובנטי לגידול באמצעות תרופות ממוקדות שיכולות לשפר את ההישרדות ללא הישנות, במיוחד בחולים עם קטגוריה T3, נחקרת. טיפול אדג'ובנטי בציטוקינים (אינטרפרון a, אינטרלוקין-2) אינו משפיע על ההישרדות לאחר כריתת כליה רדיקלית.

טיפול בסרטן כליות: סרטן כליות מפושט (M+)

מוגדרות האינדיקציות לטיפול כירורגי בחולים עם סרטן כליה מפושט המקבלים אימונותרפיה. כל החולים בקטגוריה M+ ובמצב סומטי משביע רצון מסומנים לכריתת כליה. בחולים עם גרורות מרובות, כריתת כליה היא ניתוח פליאטיבי. מטא-אנליזה של שני מחקרים אקראיים שהשוו כריתת כליה בשילוב עם אימונותרפיה ואימונותרפיה בלבד ציינה יתרון בהישרדות של חולים שנותחו. כדאיות ביצוע כריתת כליה פליאטיבית בחולים המקבלים טיפול ממוקד לא הוכחה ונחקרת כעת.

במקרה של גרורות בודדות או בודדות, הסרה כירורגית שלהן מאפשרת ריפוי של המטופל. הסרה מלאה של כל המוקדים הגרורתיים משפרת את הפרוגנוזה הקלינית בסרטן כליה מפושט. הסרת גרורות מומלצת לחולים עם מספר מוגבל של מוקדי גידול, אפשרות להסרתן כירורגית רדיקלית ומצב סומטי טוב. יש לבצע הסרה של גרורות גם בחולים עם גידול שיורי ומוקדים נגישים להסרה שהגיבו לאימונותרפיה קודמת.

למרות האופי ההטרו-עמיד של סרטן הכליות, ניתן להשתמש בקרינה לטיפול בגרורות במוח ובנגעים בעצמות, מכיוון שהיא יכולה להפחית משמעותית את הביטויים הסימפטומטיים במקומות שהוזכרו לעיל.

אדנוקרצינומה של תאי כליה מאופיינת בהיפר-ביטוי של גן העמידות לתרופות מרובות, שתוצרו אחראי על סילוק חומרים רעילים מהתא, כולל ציטוסטטיקה. בהקשר זה, סרטן כליה הוא עמיד לכימותרפיה.

תצפיות קליניות של רגרסיה ספונטנית וגילוי של לימפוציטים ציטוטוקסיים מסוג T בדם ההיקפי של חולים בסרטן הכליה, כמו גם אוכלוסייה של תאים חד-גרעיניים החודרים לגידול, שימשו בסיס תיאורטי להתייחסות לקרצינומה של תאי הכליה כגידול אימונוגני, שהטיפול בו יכול להתבסס על אפנון חיסוני. עד לאחרונה, אימונותרפיה מילאה תפקיד מוביל בטיפול בצורות נפוצות של סרטן הכליה. הטיפול הסטנדרטי היה טיפול באמצעות אינטרפרון-2a ואינטרלוקין-2.

התגובה הכוללת לאימונותרפיה עם אינטרפרון-a נעה בין 10 ל-20%. בממוצע, היא 15%, ומלאה - 2%. משך ההפוגה ברוב המוחלט של החולים קצר ועומד על 6-10 חודשים, אך ב-5-7% מהחולים עם תגובה מלאה לטיפול, ניתן להשיג הפוגה ארוכת טווח. למרות ניסיון מספק בשימוש באינטרפרון-a בסרטן כליות מפושט, המינונים ומשטרי הטיפול האופטימליים לא נקבעו. השימוש במינונים בודדים של אינטרפרון-a פחות מ-3 מיליון יחב"ל מפחית את היעילות. והגדלת המינון הבודד של ציטוקין זה ליותר מ-10 מיליון יחב"ל אינה מספקת יתרונות כלשהם. משטר הטיפול הנפוץ ביותר באינטרפרון-a הוא 6 מיליון יחב"ל תת עורית, 3 פעמים בשבוע, למשך זמן רב.

היעילות הכוללת של אינטרלוקין-2 היא 15% עם שיעורי רמיסיה מלאה וחלקית של 7% ו-8%, בהתאמה. מינונים אופטימליים של אינטרלוקין-2 אינם ידועים; משטר המתן הנפוץ ביותר הוא 125-250 יחידות בינלאומיות לק"ג באופן תת עורי, 3 פעמים בשבוע, למשך זמן ארוך. היעילות הגדולה ביותר של התרופה נצפית במתן תוך ורידי, אך הדבר קשור לשכיחות גבוהה של סיבוכים חמורים ואף לתמותה הקשורים לרעילותה.

ישנם גורמים לפרוגנוזה שלילית בסרטן כליה מפושט, הכוללים מצב סומטי (מדד קרנופסקי <80%), פעילות LDH גבוהה (פי 1.5 מהנורמה), היפרקלצמיה (סידן מתוקן יותר מ-10 מ"ג/ליטר), אנמיה (המוגלובין פחות מ-13 גרם/ליטר) וזמן מהאבחון הראשוני ועד לתחילת הטיפול הסיסטמי של פחות משנה. בהתבסס על התוצאות שהתקבלו, פותח מודל הפרוגנוזה של MSKCC, המבחין בין קבוצה של פרוגנוזה גרועה (יותר משלושה גורמי סיכון, חציון ההישרדות הוא 6 חודשים), בינונית (1-2 גורמי סיכון, חציון ההישרדות הוא 14 חודשים) ופרוגנוזה חיובית (ללא גורמי סיכון, חציון ההישרדות הוא 30 חודשים). טיפול ציטוקינים סטנדרטי יעיל מאוד בקבוצת הפרוגנוזה הטובה. הוא אינו יעיל בחולים עם פרוגנוזה בינונית ואינו יעיל בחולים עם פרוגנוזה גרועה.

השימוש בשילוב של ציטוקינים (אינטרפרון A ואינטרלוקין-2) ותרופות ציטוסטטיות ( פלואורואורציל, וינבלסטין, ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין) ורטינואידים אינו מגביר את יעילות הטיפול.

הבנה טובה יותר של אימונולוגיה של גידולים הובילה ליצירת דור חדש ביסודו של חיסונים המשתמשים בתאים דנדריטים. האחרונים הם התאים המציגים אנטיגן החזקים ביותר, המציגים אנטיגן גידולי בקומפלקס עם חלבונים מסוג I של קומפלקס ההיסטוקומפטביליות העיקרי ללימפוציטים ציטוטוקסיים ומפעילים את האחרונים. גילוי האנטיגן הקשור לגידול G250, ספציפי לסרטן כליות, הנמצא ב-85% מהתצפיות בגידול, ובידוד הפפטיד הקשור אליו המוכר על ידי לימפוציטים ציטוטוקסיים של T, נתנו תנופה חדשה ליצירת חיסונים מבוססי פפטיד C250, הנחקרים באופן פעיל.

גישה חדשה ביסודה היא השימוש בנוגדנים חד שבטיים ל-G250, המסומנים ב ^-151 J רדיואקטיבי, אשר מצטברים באופן פעיל בגידולי כליה וניתנים לשימוש הן למטרות אבחון והן למטרות טיפוליות. שינוי גנטי של חיסונים נגד גידולים מאפשר להגביר את יעילותם. החדרת רצפי פולינוקלאוטידים מסוימים לגנום של תאי גידול מחוץ לגוף מאפשרת להם לרכוש את היכולת לייצר ציטוקינים שונים, מה שמגביר את האימונוגניות שלהם. יצוין כי חיסונים המגרים את ייצור הגורם המגרה מושבה של גרנולוציטים-מקרופאגים גורמים להיווצרות תגובה חיסונית כנגד גידולים בעלי אימונוגניות חלשה.

אחד התחומים המבטיחים ביותר של אימונותרפיה עבור גידולים מוצקים עמידים לסוגי טיפול אחרים הוא השתלת תאי גזע אלוגניים, הגורמת לתגובה של שתל נגד מאכסן. נעשה שימוש בטכניקות לא מיאלואבלטיביות, המספקות אפקט מדכא חיסון מספיק להשתלה אלוגנית מבלי לדכא את ההמטופויזה של המקבל עצמו. תדירות ההשפעה הקלינית הבולטת של טיפול כזה בחולים עם סרטן כליות מפושט מגיעה ל-53%. הגורם המגביל העיקרי הוא רעילות גבוהה, המובילה לתמותה ב-12-30% מהמקרים.

הופעתן של תרופות יעילות וממוקדות מאלצת אותנו לשקול מחדש בהדרגה את הגישות לטיפול בסרטן כליה מפושט. סרטן תאי כליה מאופיין במוטציות בגן VHL (Van Hippel-Lindau), המוביל להפעלת פתוגנזה של הגידול לאורך מסלול גורם הגדילה האנדותליאלי. בהקשר זה, תרופות החוסמות אנגיוגנזה מובילות לעיכוב בגדילת הגידול באדנוקרצינומה של הכליה.

תַחֲזִית

לסרטן הכליות יש פרוגנוזה גרועה למדי: הישרדות של 5 שנים נצפית רק ב-40% מהחולים עם גידולי כליה, בעוד שבגידולים אורולוגיים אחרים (גידולי הערמונית, גידולי שלפוחית השתן) נתון זה עומד על כ-20%. נתונים סטטיסטיים כאלה נובעים מהעובדה שהשיטה היעילה היחידה לטיפול בסרטן הכליות היא ניתוח. סרטן הכליות כמעט ואינו רגיש לכימותרפיה מסורתית או לטיפול בקרינה. לעיתים סרטן הכליות שומר על אימונוגניות מסוימת, מה שמסביר את קיומן של הפוגות ספונטניות ואף רגרסיות של המחלה, ובמקרים מסוימים מאפשר לנו לצפות ביעילות המרשימה של טיפול במינונים גבוהים של אינטרלוקין-2 (IL-2).

שיעורי ההישרדות לחמש ועשר שנים עבור חולים בסרטן כליות בכל השלבים הם 61.5% ו-46.6%, בהתאמה. הגורמים החשובים ביותר בניבוי ההישרדות הם קטגוריות T, N, M, וריאנט היסטולוגי ומידת אנפלזיה של הגידול, פלואידיות DNA ומדד מיטוטי, כמו גם מספר גורמים מולקולריים.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]