ציקלופוספמיד

ציקלופוספמיד נספג היטב במערכת העיכול, בעל יכולת קשירת חלבונים מינימלית. מטבוליטים פעילים ולא פעילים של ציקלופוספמיד מופרשים על ידי הכליות. זמן מחצית החיים של התרופה הוא כ-7 שעות, ריכוז השיא בסרום הדם מתרחש שעה לאחר מתן התרופה.

תפקוד כלייתי לקוי עלול להוביל לעלייה בפעילות מדכאת החיסון והרעילה של התרופה.

מטבוליטים של אקטין של ציקלופוספמיד משפיעים על כל התאים המתחלקים במהירות, במיוחד אלו בשלב S של מחזור התא. אחד המטבוליטים החשובים של ציקלופוספמיד הוא אקרוליין, אשר היווצרותו גורמת נזק רעיל לשלפוחית השתן.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

טקטיקות טיפול בציקלופוספמיד

ישנם שני משטרי טיפול בסיסיים לציקלופוספמיד: מתן פומי במינון של 1-2 מ"ג/ק"ג ליום ומתן תוך ורידי לסירוגין של מינונים גבוהים (טיפול בפעימות) של התרופה במינון של 500-1000 מ"ג/מ"ר ^במהלך 3-6 החודשים הראשונים מדי חודש, ולאחר מכן אחת ל-3 חודשים במשך שנתיים או יותר. בשני משטרי הטיפול, יש צורך לשמור על ספירת תאי דם לבנים בחולים בטווח של עד 4000 מ"מ"ק ^. טיפול בציקלופוספמיד (למעט דלקת מפרקים שגרונית) משולב בדרך כלל עם מינונים בינוניים או גבוהים של גלוקוקורטיקוסטרואידים, כולל טיפול בפעימות.

שני משטרי הטיפול יעילים בקירוב באותה מידה, אך במתן תוך ורידי לסירוגין, תדירות התגובות הרעילות נמוכה יותר מאשר במתן פומי רציף, אך עובדה זו הוכחה רק בדלקת זאבת. יחד עם זאת, ישנן עדויות לכך שבחולים עם גרנולומטוזיס של וגנר, טיפול בפולסים וציקלופוספמיד דרך הפה יעילים באותה מידה רק מבחינת תוצאות לטווח קצר, אך ניתן להשיג הפוגה ארוכת טווח רק במתן פומי יומי של התרופה לטווח ארוך. לפיכך, טיפול בפולסים שונה ממתן ארוך טווח של מינונים נמוכים של ציקלופוספמיד בפרופיל הטיפולי שלו. במקרים מסוימים, למתן פומי של מינונים נמוכים של ציקלופוספמיד יש יתרונות על פני מתן לסירוגין של מינונים גבוהים. לדוגמה, בשלב האינדוקציה, הסיכון לדיכוי מח עצם גבוה יותר בחולים שטופלו בטיפול בפולסים בהשוואה לחולים המקבלים מינונים נמוכים של ציקלופוספמיד. מאחר שהשינוי האמיתי בספירת הלויקוציטים בדם ההיקפי לאחר טיפול בפולסים מתברר לאחר 10-20 ימים, ניתן לשנות את מינון הציקלופוספמיד רק לאחר חודש, בעוד שעם מתן יומי של התרופה, ניתן לבחור את מינון הציקלופוספמיד על סמך ניטור מתמשך של ספירת הלויקוציטים בדם ההיקפי ושינויים בתפקוד הכליות. הסיכון לתגובות רעילות בשלבים המוקדמים של הטיפול במינונים גבוהים של ציקלופוספמיד גבוה במיוחד בחולים עם תפקוד לקוי של איברים רבים, התקדמות מהירה של אי ספיקת כליות, איסכמיה מעיים, ובחולים המקבלים מינונים גבוהים של גלוקוקורטיקוסטרואידים.

במהלך הטיפול בציקלופוספמיד, חשוב ביותר לעקוב בקפידה אחר פרמטרי המעבדה. בתחילת הטיפול, יש לבצע ספירת דם מלאה, קביעת רמת טסיות הדם ומשקעי השתן כל 7-14 ימים, וכאשר התהליך ומינון התרופה מתייצבים - כל 2-3 חודשים.

כיצד פועל ציקלופוספמיד?

לציקלופוספמיד יש את היכולת להשפיע על שלבים שונים של התגובה החיסונית התאית וההומורלית. הוא גורם ל:

• לימפופניה מוחלטת של T ו-B עם חיסול דומיננטי של לימפוציטים של B;
• דיכוי טרנספורמציה של בלסט לימפוציטים בתגובה לגירויים אנטיגניים, אך לא מיטוגניים;
• עיכוב סינתזת נוגדנים ורגישות יתר עורית מאוחרת;
• ירידה ברמות האימונוגלובולינים, התפתחות היפוגמגלובולינמיה;
• דיכוי הפעילות התפקודית של לימפוציטים B במבחנה.

עם זאת, יחד עם דיכוי חיסוני, תוארה השפעה אימונוסטימולטיבית של ציקלופוספמיד, אשר נחשבת כקשורה לרגישויות שונות של לימפוציטים מסוג T ו-B להשפעות התרופה. השפעות הציקלופוספמיד על מערכת החיסון תלויות במידה מסוימת במאפייני הטיפול. לדוגמה, ישנן עדויות לכך שמתן מינונים נמוכים וארוכי טווח של ציקלופוספמיד גורם לדיכוי חסינות תאית במידה רבה יותר, בעוד שמתן לסירוגין של מינונים גבוהים קשור בעיקר לדיכוי חסינות הומורלית. מחקרים ניסויים אחרונים על מחלות אוטואימוניות המתפתחות באופן ספונטני שבוצעו על עכברים טרנסגניים הראו כי לציקלופוספמיד יש השפעה לא שוויונית על תת-אוכלוסיות שונות של לימפוציטים מסוג T השולטים בסינתזה של נוגדנים ונוגדנים עצמיים. נקבע כי ציקלופוספמיד מדכא תגובות חיסוניות תלויות-Th1 במידה רבה יותר מאשר תגובות תלויות-Th2, מה שמסביר את הסיבות לדיכוי הבולט יותר של סינתזת נוגדנים עצמיים במהלך טיפול בציקלופוספמיד במחלות אוטואימוניות.

יישום קליני

ציקלופוספמיד נמצא בשימוש נרחב לטיפול במחלות ראומטיות שונות:

• זאבת אדמנתית מערכתית. גלומרולונפריטיס, טרומבוציטופניה, דלקת ריאות, דלקת מוח, מיוזיטיס.
• דלקת כלי דם מערכתית: גרנולומטוזיס של וגנר, פריארטריטיס נודוזה, מחלת טקיאסו, תסמונת צ'ורג-שטראוס, קריולובולינמיה מעורבת בסיסית, מחלת בכצ'ט, דלקת כלי דם דימומית, דלקת כלי דם שגרונית.
• דלקת מפרקים שגרונית.
• מיופתיות דלקתיות אידיופטיות.
• סקלרודרמה מערכתית.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

תופעות לוואי

פוטנציאל הפיך:

• דיכוי יצירת דם במח העצם (לויקופניה, טרומבוציטופניה, פנציטופניה).
• נזק לשלפוחית השתן (דלקת שלפוחית השתן דימומית).
• נזק למערכת העיכול (בחילה, הקאות, שלשולים, כאבי בטן).
• זיהומים בין-זורמיים.
• התקרחות.

פוטנציאל בלתי הפיך:

• קרצינוגנזה.
• אִי פּוּרִיוּת.
• סיבוכים זיהומיים חמורים.
• השפעות קרדיוטוקסיות.
• פיברוזיס ריאתי אינטרסטיציאלי.
• נמק כבד.

הסיבוך השכיח ביותר המתרחש במהלך טיפול בציקלופוספמיד הוא דלקת שלפוחית השתן דיממית, שהתפתחותה מתוארת בכמעט 30% מהחולים. שכיחות דלקת שלפוחית השתן הדיממית נמוכה במקצת במתן פרנטרלי מאשר פומי של ציקלופוספמיד. למרות שדלקת שלפוחית השתן הדיממית נחשבת לסיבוך הפיך, במקרים מסוימים היא קודמת להתפתחות פיברוזיס ואף לסרטן שלפוחית השתן. כדי למנוע דלקת שלפוחית השתן הדיממית, מומלץ ליטול מסנה, חומר ניקוי רעלים המפחית את הסיכון לדלקת שלפוחית השתן הדיממית הנגרמת על ידי ציקלופוספמיד.

הרכיב הפעיל של מסנה הוא החומר הסינתטי סולפהידריל 2-מרקפטואתאנסולפונט. הוא מיוצר בצורת תמיסה סטרילית המכילה 100 מ"ג/מ"ל מסנה ו-0.025 מ"ג/מ"ל אדטט (pH 6.6-8.5). לאחר מתן תוך ורידי, המסנה מתחמצנת במהירות רבה למטבוליט העיקרי שלה, מסנה דיסולפיד (דימסנה), אשר מופרש על ידי הכליות. בכליות, המסנה דיסולפיד מופחת לקבוצות תיול חופשיות (מסנה), אשר יכולות להגיב כימית עם מטבוליטים אורוטוקסיים של ציקלופוספמיד - אקרוליין ו-4-הידרוקסיציקלופוספמיד.

מסנה ניתנת דרך הווריד במינון של 20% ממינון הציקלופוספמיד (נפח/נפח) לפני מתן ציקלופוספמיד, 4 ו-8 שעות לאחר מכן. מינון המסנה הכולל הוא 60% ממינון הציקלופוספמיד.