ציקלופוספמיד

Cyclophosphamide הוא adsorbed היטב בדרכי העיכול, יש יכולת מינימלית מחייב חלבון. מטבוליטים פעילים ובלתי פעילים של ציקלופוספמיד חוסמים על ידי הכליות. מחצית החיים של התרופה היא כ 7 שעות, הריכוז שיא בסרום הדם מתרחשת שעה אחת לאחר הממשל.

הפרת תפקוד הכליות יכולה להוביל לעלייה בפעילות החיסונית והרעילה של התרופה.

מטבוליטים של אקטין של cyclophosphamide משפיעים על כל התאים הגדלים במהירות, במיוחד אלה בשלב ה- S של מחזור התא. אחד המטבוליטים החשובים של cyclophosphamide הוא acrolein, היווצרות אשר גורם נזק רעיל לשלפוחית השתן.

[1], [2], [3], [4], [5]

טיפול עם Cyclophosphamide

ישנם שני מושגים טיפול cyclophosphamide: צריכת הפה במינון של 1-2 מ"ג / ק"ג ליום ו עירוי לוריד בולוס לסירוגין של מינונים גבוהים (טיפול הדופק) הכנה במינון של 500-1000 מ"ג / מ ² במהלך חודשי 3-6 החודשים הראשונים, ולאחר מכן פעם אחת ב 3 חודשים במשך 2 שנים או יותר. בשני משטרי הטיפול, יש צורך לשמור על ספירת הליקוציטים בחולים בתוך 4000 מ"מ ³. באופן כללי, טיפול עם cyclophosphamide (למעט דלקת מפרקים שגרונית) בשילוב עם מינונים מתונים או גבוהה מינויו של קורטיקוסטרואידים כולל טיפול הדופק.

משטרי שניהם על יעיל באותה מידה, אבל נגד תדירות רעילה תוך ורידים לסירוגין פחות מאשר אוראלי מתמיד, אבל העובדה השנייה היא הוכיחה רק עם נפריטיס זאבת. במקביל יש ראיות כי חולים עם טיפול פלג granulomatosis של וגנר צריכה אוראלית cyclophosphamide יעילים באותה מידה כנגד תוצאות מיידיות בלבד, אך לטווח ארוך הפוגה מצליחה להשיג רק עם צריכה יומית אוראלית ארוך טווח של התרופה. לכן, טיפול הדופק שונה מניהול לטווח ארוך של מינונים נמוכים של cyclophosphamide לפרופיל הטיפולי. במקרים מסוימים, מתן אוראלי של מינונים נמוכים של cyclophosphamide יש יתרונות על פני הממשל לסירוגין של מינונים גבוהים. לדוגמה, בשלב האינדוקציה היא את הסיכון של דיכוי מח עצם היה גבוה יותר בחולים שטופלו באמצעות טיפול פלג, בהשוואה לחולים שקיבלו cyclophosphamide במינון נמוך. כשינוי אמיתי במספר לויקוציטים בדם היקפי לאחר טיפול דופק ניכר 10-20 ימים, מנה של cyclophosphamide ניתן לשנות רק אחרי חודש, בעוד המנה היומית של תרופת קבלת cyclophosphamide ניתן לבחור על בסיס הניטור הרציף של הרמה לויקוציטים דם היקפיים שינוי בתפקוד הכליות. הסכנה של תגובות רעילות בשלבים המוקדמים של טיפול עם cyclophosphamide במינון גבוה היא גבוהה במיוחד בחולים עם תפקוד איברים מרובה, התקדמות מהירה של אי ספיקת כליות, מעי איסכמי, כמו גם בחולים שקבלו מינון גבוה של סטרואידים.

בתהליך הטיפול עם cyclophosphamide, חשוב מאוד לעקוב אחר פרמטרים במעבדה. בתחילת הטיפול, בדיקת דם כללית, קביעת טסיות ורמת משקעים השתן צריך להתבצע כל 7-14 ימים, עם ייצוב של התהליך ואת המינון של התרופה - כל 2 3 חודשים.

כיצד עובד cyclophosphamide?

Cyclophosphamide יש את היכולת להשפיע על השלבים השונים של התגובה החיסונית הסלולרית והמוחית. זה גורם:

• מוחלטת T ו- B- לימפופניה עם חיסול של B- לימפוציטים;
• דיכוי הטרנספורמציה הפיצוץ של לימפוציטים בתגובה לגירויים אנטיגניים, אך לא מיטוגניים;
• עיכוב של סינתזת נוגדנים ורגישות יתר לעור.
• ירידה ברמת immunoglobulins, התפתחות hypogammaglobulinemia;
• דיכוי של פעילות תפקודית של לימפוציטים B במבחנה.

עם זאת, יחד עם דיכוי חיסוני תיאר אפקט immunostimulatory של cyclophosphamide הקשורים האמינו, משתנה הרגישות של לימפוציטים מסוג T ו- B נחשף לסמים. ההשפעות של cyclophosphamide על מערכת החיסון ובמידה מסוימת תלויים במאפיינים של טיפול. לדוגמא, יש ראיות לכך ממושך עומדות קבלת cyclophosphamide במינון נמוך במידה רבה יותר גורמת לדיכאון של חסינות הסלולר, ממשל לסירוגין של מינונים גבוהים מזוהה בעיקר עם דיכוי של חסינות לחות. במחקרים ניסיוניים האחרונים לפתח ספונטני מחלה אוטואימונית שנעשתה בעכברים טרנסגניים, הודגם כי cyclophosphamide השפיע בדרגות שונות עבור תת-אוכלוסיות שונות של לימפוציטים מסוג T, אשר פקדו את הסינתזה של נוגדנים ונוגדנים עצמיים. הוא מצא כי cyclophosphamide בעיקר מדכא Th1 תלוי מ Th2 תלוי, תגובה חיסונית, מה שמסביר את הסיבה יותר מבוטאת דיכוי הסינתזה של נוגדנים עצמיים כנגד טיפול עם cyclophosphamide במחלות אוטואימוניות.

שימוש קליני

Cyclophosphamide נמצא בשימוש נרחב בטיפול במחלות ראומטיות שונות:

• זאבת מערכתית אריתמטוס. Glomerulonephritis, thrombocytopenia, דלקת ריאות, מחלת כלי דם, דלקת המיאוס.
• Sistmnye וסקוליטיס: granulomatosis של וגנר, דלקת רב-עורקית קשרית, מחלת טקיאסו, Chardzhev-שטראוס תסמונת, kriolobulinemiya מעורבת חיוני, מחלת בכצ'ט, וסקוליטיס המורגי, vaskudit שגרונית.
• דלקת מפרקים שגרונית.
• מיופתים דלקתיים אידיופתיים.
• סקלרודרמה מערכתית.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

תופעות לוואי

פוטנציאל הפיך:

• דיכוי של hematopoiesis מוח העצם (leukopenia, thrombocytopopenia, pancytopenia).
• שלפוחית השתן (דלקת שלפוחית השתן hemorrhagic).
• מחלות במערכת העיכול (בחילה, הקאות, שלשולים, כאבי בטן).
• זיהומים בין - דלקתיים.
• התקרחות.

פוטנציאל בלתי הפיך:

• קרצינוגנזה.
• אי פוריות.
• סיבוכים זיהומיים חמורים.
• השפעות קרדיו-טוקסיות.
• פיברוזיס אינטרסטיציאלי.
• נמק של הכבד.

הסיבוך השכיח ביותר הנובע מהטיפול ב- cyclophosphamide הוא דלקת שלפוחית השתן hemorrhagic, אשר התפתחותו תוארה כמעט 30% מהחולים. תדירות של דלקת שלפוחית השתן hemorrhagic הוא קצת פחות על רקע של parenteral מאשר ניהול אוראלי של cyclophosphamide. למרות דלקת שלפוחית השתן hemorrhagic נחשב סיבוך הפיך, במקרים מסוימים הוא קודם לפיתוח של fibrosis ואפילו סרטן של שלפוחית השתן. למניעת דלקת שלפוחית השתן, מומלץ להשתמש במסנה, סוכן מרעל, המפחית את הסיכון לדלקת שלפוחית השתן הנגרמת על ידי cyclophosphamide.

המרכיב הפעיל של mesna הוא חומר sulfhydryl סינתטי 2-mercaptoethanesulfonate. סוגיה בצורת פתרון סטרילי המכיל 100 מ"ג / מ"ל של mesna ו 0.025 מ"ג / מ"ל של edetate (pH 6.6-8.5). לאחר זריקת mesna תוך ורידי מהר מאוד oxidizes לתוך המטבוליטים העיקריים mesna-disulfide (dimesna), אשר בוטלו על ידי הכליות. בכליות, דיסולפיד mesna מצטמצם לקבוצות תיאול בחינם (mesna) המסוגלים להגיב כימית עם מטבוליטים cyclophosphamide urotoksicheskimi - acrolein ו 4-hydroxycyclophosphamide.

Mesna מנוהל תוך ורידי בסכום שווה ל 20% של מינון של cyclophosphamide (נפח / נפח), לפני ואחרי 4 ו 8 שעות לאחר נטילת cyclophosphamide. המינון הכולל של mesna הוא 60% של מינון של cyclophosphamide.