אינפליקסימאב

אינפליקסימאב היא תרופה ביולוגית המורכבת משליש מהאזור המשתנה (Fv) של נוגדנים חד שבטיים עכבריים מנטרלים בעלי זיקה גבוהה ל-TNF-α (A2) ושני שלישים מהפרגמנט של מולקולת IgG1 האנושית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

מאפיינים כלליים

לאינפליקסימאב זיקה גבוהה ל-TNF-α טרימרי (Kd - 100 pM) והוא מדכא ביעילות את צורותיו המופרשות והקרום-קשורות שלו במבחנה. על פי מחקרים פרמקוקינטיים, בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, הריכוז המקסימלי של התרופה בפלזמה (Cmax) והשטח מתחת לעקומה (AUC) פרופורציונליים למינון הניתן של החומר. נפח ההפצה תואם לזה התוך-וסקולרי, וחצי החיים הוא 8-12 ימים. עם מתן חוזר של התרופה, לא נצפית אפקט הצטברות, וריכוזה בזרם הדם תואם למינון הניתן.

המבנה הרגימנטלי אינו מאפשר לאינפליקסימאב לעבור מטבוליזם בכבד על ידי ציטוכרום P-450. לכן, פולימורפיזם גנטי של איזואנזימי ציטוכרום, אשר לעיתים קרובות גורם לתדירות שונה של תגובות רעילות על רקע נטילת תרופות, אינו בעל חשיבות משמעותית בטיפול בתרופה זו.

כיצד פועל אינפליקסימאב?

מנגנון הפעולה החשוב ביותר של אינפליקסימאב בדלקת מפרקים שגרונית הוא עיכוב הסינתזה של מתווכים "פרו-דלקתיים". טיפול באינפליקסימאב מלווה בירידה בריכוז IL-6, IL-1 בסרום ובביטוי הרקמתי של האחרון. פרמטרים אלה מתואמים עם ירידה ברמת החלבונים והמתווכים החריפים (IL-8, pIL-1, pCD14, חלבון כימוטרקטנט מונוציטים-1, תחמוצת החנקן, קולגן, סטרומליסין), אשר ממלאים תפקיד משמעותי בהתפתחות דלקת והרס רקמות בדלקת מפרקים שגרונית. כמו כן, נצפה דיכוי של סינתזת IL-1 על ידי מקרופאגים של רקמת הסינוביאלים במחלה זו.

מנגנון פעולה חשוב נוסף של אינפליקסימאב הוא "השבתה" של האנדותל של כלי הדם, מה שמוביל לירידה בהצטברות של לויקוציטים ורקמת סינוביה. הדבר מתבטא בירידה ברמת הצורות המסיסות של מולקולות הידבקות (ICAM-1 ו-E-selectin), דבר התואם את היעילות הקלינית של הטיפול.

על פי מחקרים אימונומורפולוגיים של ביופסיות סינוביאליות, נצפים הדברים הבאים במהלך הטיפול:

• ירידה בביטוי של E-selectin ומולקולת הידבקות וסקולרית-1 (VCAM-1) על תאי חדירת דלקת;
• ירידה במספר לימפוציטים מסוג T מסוג CD3;
• ירידה בזרימה של נויטרופילים לתוך חללי המפרקים.

בנוסף, כאשר נותנים אינפליקסימאב, נצפית ירידה ביצירת כלי דם חדשים בקרום הסינוביאלי, דבר המצביע על פעילות "אנטי-אנגיוגנית" של התרופה. השפעה זו קשורה ככל הנראה לעיכוב הסינתזה של גורם הגדילה של האנדותל בכלי הדם, שכן נרשמה ירידה בריכוז האחרון בסרום במהלך הטיפול.

כמו כן, צוין כי האינטראקציה בין TNF ל-TNF-β מווסתת אפופטוזיס תאי. לכן, ייתכן שעיכוב סינתזת TNF-α עשוי לווסת את המוות המתוכנת של תאי סינוביה ובכך לעכב את התפתחות ההיפרפלזיה הסינוביאלית.

אחד ממנגנוני הפעולה החשובים ביותר של אינפליקסימאב בדלקת מפרקים שגרונית נחשב לנרמול הכמות והפעילות התפקודית של תאי T בקרה CD4, CD25. במהלך הטיפול, המטופלים חווים שחזור של רמתם של אלמנטים אלה של מערכת החיסון. עובדה זו מתואמת עם עלייה בפעילות המדכאת של תאים ביחס לסינתזה של ציטוקינים ואפופטוזיס ספונטני של T per.

מנגנון הפעולה של אינפליקסימאב בספונדילוארתרופתיה ובדלקת מפרקים גאוטית אינו מובן במלואו. ישנם נתונים על עלייה באינטרפרון-Y וירידה ב-IL-10 במהלך הטיפול. ממצא זה משקף את יכולתו של אינפליקסימאב לשקם את התגובה החיסונית מסוג Thl, ולהפחית את הסינתזה של אינטרפרון-Y ו-TNF-α על ידי לימפוציטים מסוג T.

מחקרים מורפולוגיים סדרתיים הראו כי במהלך טיפול בחולים עם מחלת בכטרו מתרחשים הדברים הבאים:

• ירידה בעובי הממברנה הסינוביאלית;
• ירידה במספר הסינוביוציטים CD55*, נויטרופילים, וכן מקרופאגים CD68 ו- CD 163;
• ירידה בביטוי של מולקולת הידבקות תאי כלי דם 1 (VCAM 1) על גבי תאי אנדותל.

מספר הלימפוציטים (CD20) ותאי הפלזמה לא השתנה במהלך הטיפול.

בחולים עם דלקת מפרקים גאוטית, לאחר מתן אינפליקסימאב, זוהתה ירידה במספר המקרופאגים, תאי CD31 וכלי הדם. האחרונה נובעת מירידה בביטוי של גורם גדילה אנדותליאלי וסקולרי וממריצים אחרים של אנגיוגנזה.

המלצות לשימוש באינפליקסימאב לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית

אינדיקציות

• אבחנה חד משמעית של דלקת מפרקים שגרונית (RA) לפי הקריטריונים של הקולג' האמריקאי לראומטולוגיה.
• פעילות RA גבוהה (מדד DAS >5.1) (דורש אישור כפול תוך חודש).
• אי תגובה או סבילות נמוכה לטיפול הולם עם מתוטרקסט ולפחות DMARD סטנדרטי אחד נוסף.
• התאמת הטיפול ב-DMARD נקבעת על ידי התחשבות במשך הטיפול של לפחות 6 חודשים, ובמהלך לפחות שניים מהם התרופה ניתנת במינון טיפולי סטנדרטי (בהיעדר תופעות לוואי). במקרה של האחרון ויש צורך לבטל את ה-DMARD, משך הטיפול הוא בדרך כלל לפחות חודשיים.

התוויות נגד

• הריון והנקה.
• זיהומים חמורים (ספסיס, מורסות, שחפת וזיהומים אופורטוניסטיים אחרים, דלקת פרקים ספטית של מפרקים שאינם תותבות ב-12 החודשים האחרונים).
• אי ספיקת לב III-IV - רמות תפקודיות (NYHA).
• היסטוריה של מחלות דה-מיאלינציה של מערכת העצבים.
• תגובות רגישות יתר לאינפליקסימאב, חלבונים עכבריים אחרים, או כל אחד מהרכיבים הלא פעילים של התרופה.
• גיל מתחת ל-18 שנים (עם זאת, אם יש צורך בכך, ניתן להשתמש באינפליקסימאב בילדים ובמתבגרים).

[ 6 ], [ 7 ]

אזהרות

יש לבצע טיפול באינפליקסימאב בזהירות מיוחדת ותחת פיקוח צמוד בנוכחות:

• נטייה למחלות זיהומיות (פגמים כיביים של השוקיים, זיהום ברונכופולמונרי מתמשך או חוזר, צנתור של שלפוחית השתן וכו');
• פיברוזיס ריאתי.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

אינדיקציות להפסקת הטיפול

• פיתוח תגובות רעילות.
• חוסר השפעה בצורה של ירידה במדד DAS 28 ב->1.2 או ירידה במדד DAS 28 <3.2 בתוך 3 חודשי טיפול. עם זאת, במקרה של התפתחות השפעות חיוביות אחרות כתוצאה מהטיפול (לדוגמה, אפשרות להפחית את מינון ה-GC וכו'), ניתן להאריך אותו ב-3 חודשים נוספים. בהיעדר דינמיקה מתאימה של מדד DAS28 ובתוך 6 חודשים, לא מומלץ להמשיך את הטיפול.
• זיהום בין-זמני חמור (יש צורך בהפסקה זמנית של התרופה).
• הריון (יש צורך בהפסקה זמנית של התרופה).

ניבוי יעילות הטיפול

ניתן להגביר את יעילות הטיפול על ידי הגדלת מינון התרופה או הקטנת המרווחים בין עירויים, דבר אשר במידה מסוימת מתואם עם ריכוז האינפליקסימאב במחזור הדם הסיסטמי. אסטרטגיה זו חשובה במיוחד עבור חולים עם ערכי CRF גבוהים בתחילה. ככל הנראה, האחרון משקף רמה מוגברת של סינתזת TNF-α, המדוכאת על ידי אינפליקסימאב. צוין כי היעדר נטייה לירידה ב-CRF שבועיים לאחר העירוי הראשון של התרופה מתואם עם תגובה קלינית לא מספקת לטיפול לאחר 12 שבועות. מחקרים אחרים הראו כי יעילות הטיפול באינפליקסימאב תלויה ישירות ברמת הפעילות הביולוגית של TNF-α. נתונים ראשוניים מצביעים על כך שתוצאת הטיפול גבוהה משמעותית בחולים עם RA עם גנוטיפ TNF-α308 G/G מאשר עם A/A ו-A/G. בנוסף, יעילות הטיפול הייתה נמוכה יותר ושכיחות תופעות הלוואי לאחר עירוי הייתה גבוהה יותר עם עלייה בטיטר AKJI בחולים.

המלצות לשימוש והערכת יעילות האינפליקסימאב בדלקת ספונדיליטיס מקשחת

אינדיקציות

• אבחנה ודאית של AS לפי הקריטריונים של ניו יורק.
• פעילות המחלה:
  • משך זמן העולה על 4 שבועות;
  • בסדאי >4;
  • החלטתו של ראומטולוג לגבי הצורך במרשם אינפליקסימאב.
• כישלון טיפול:
  • לפחות שני NSAIDs במשך יותר מ-3 חודשים במינונים מקסימליים בהיעדר התוויות נגד (ניתן להפסיק את הטיפול מוקדם יותר במקרה של אי סבילות או רעילות חמורה של התרופות);
  • NSAIDs במינונים מתאימים לחולים עם דלקת פרקים היקפית (שאינם ניתנים למתן תוך-מפרקי של גלוקוקורטיקואידים) או סולפסלזין (למשך 4 חודשים במינון של 3 גרם/יום ומעלה; במקרה של חוסר סבילות לטיפול, ניתן להפסיקו מוקדם יותר);
• לפחות שתי זריקות של גלוקוקורטיקואידים בחולים עם דלקת מעיים בהיעדר התוויות נגד.

הערכת יעילות הטיפול

לפי קריטריוני ASAS:

• תפקודים פיזיקליים (BASPI) או אינדקס פונקציונלי של דוגאדוס;
• כאב המוערך בסולם אנלוגי חזותי (VAS), במיוחד במהלך השבוע האחרון ובלילה, הנגרם על ידי AS;
• ניידות גב;
• הערכה כללית של מצב בריאותו של המטופל (באמצעות VAS ובמהלך השבוע האחרון);
• נוקשות בוקר (שנמשכת בשבוע האחרון);
• מצב המפרקים ההיקפיים ונוכחות של זיתזיטיס (מספר המפרקים הנפוחים);
• אינדיקטורים של השלב האקוטי (ESR, CRP);
• חולשה כללית (מוערכת ב-VAS).

לפי קריטריוני BASDAI ובמהלך השבוע האחרון (עם הערכת VAS):

• רמה כללית של חולשה/עייפות;
• מידת הכאב בגב, בגב התחתון, בירכיים;
• אי נוחות כללית בעת לחיצה בכל אזור: רמת ומשך נוקשות הבוקר.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

הערכת תגובה לטיפול

הקריטריון נחשב ל-BASDAI: 50% השוואתי או מוחלט, ב-2 נקודות (בסולם של 10 נקודות). תקופת ההערכה היא בין 6 ל-12 שבועות.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

ביצועי חיזוי

יעילות הטיפול באינפליקסימאב גבוהה יותר בחולים:

• גיל צעיר עם עלייה ב-ESR וב-CRP;
• עם משך זמן קצר של המחלה;
• עם ערכי מדד BASFI נמוכים יותר;
• עם סימני דלקת במפרקי העצה והכסל לפי נתוני MRI.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

מאפייני מתן אינפליקסימאב במצבים שונים

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

טיפול כירורגי

פעולות מתוכננות

• ניתוחים ב"סביבה סטרילית" (לדוגמה, עבור קטרקט).
• הניתוח מתבצע לפחות חודש לאחר העירוי האחרון של אינפליקסימאב.
• חידוש הטיפול מומלץ מיד לאחר הריפוי בהיעדר סימני זיהום.
• ניתוחים ב"סביבה ספטיית" (למשל, עם סיגמואידיטיס) או עם סיכון גבוה לסיבוכים זיהומיים (למשל, עם החלפת מפרק ירך).
• הניתוח מתבצע לפחות חודשיים לאחר העירוי האחרון של אינפליקסימאב.
• הטיפול מתחדש 4 שבועות לאחר הניתוח (בתנאי שפצע הניתוח נרפא ואין סימני זיהום).

בעת ביצוע התערבויות כירורגיות דחופות, מומלץ לבצע את הדברים הבאים:

• הפסקת טיפול באינפליקסימאב:
• מתן טיפול אנטיביוטי מונע סביב הניתוח, במידת האפשר, אם קיים סיכון לפתח סיבוכים זיהומיים (לדוגמה, דלקת הצפק);
• ניטור קפדני של המטופל בתקופה שלאחר הניתוח;
• חידוש טיפול באינפליקסימאב לאחר ריפוי פצע הניתוח, השלמת טיפול אנטיביוטי אפשרי ובהיעדר סימני זיהום.

חיסון

השימוש בחיסונים חיים (BCG; חצבת, אדמת, חזרת; אבעבועות רוח; קדחת צהובה; פוליו דרך הפה, כמו גם אלו הניתנים במקרים מגפתיים) אינו מומלץ. חיסונים מומתים (שפעת; הפטיטיס A ו-B; דיפתריה, טטנוס, שעלת ולמניעת מחלות הנגרמות על ידי Haemophilus influenzae type b; זיהום מנינגוקוקלי; פנאומוקוקוס; קדחת טיפוס; פוליו בזריקות) יכולים להינתן במהלך הטיפול באינפליקסימאב.

מומלץ לבצע את כל החיסונים הדרושים (במיוחד נגד חצבת, אדמת וחזרת בילדים) לפני מתן אינפליקסימאב. עם זאת, אם בדיקת מנטו שלילית, אין לרשום חיסון BCG לפני תחילת הטיפול. חיסון בחיסון פנאומוקוקלי מומלץ בקבוצות סיכון (אצל חולים עם סוכרת, לאחר כריתת טחול, בבתי אבות וכו').

במהלך הטיפול באינפליקסימאב, ניתן לתת חיסון שנתי נגד שפעת.

גידולים ממאירים

תפקידו של טיפול באינפליקסימאב בהתפתחות גידולים ממאירים אינו ידוע.

• לפני מתן טיפול, יש צורך לערוך בדיקה יסודית של המטופל כדי לשלול גידולים ממאירים. בחולים עם היסטוריה של גידולים או מחלות טרום סרטניות, יש לבצע את הטיפול בזהירות מיוחדת לאחר הערכה חובה של יחס תועלת-סיכון, וכן לאחר התייעצות עם אונקולוג. הוא מיועד לחולים עם:
  • היסטוריה משפחתית עמוסה;
  • אינדיקציות אנמנסטיות לנוכחות של גידולים ממאירים;
  • סיכון גבוה לפתח סרטן (עישון כבד וכו');
  • ניאופלזמות שזוהו לאחרונה.
• אין נתונים על עלייה בסיכון לגידולים ממאירים במהלך טיפול באינפליקסימאב.

תסמונת דמוית זאבת

על רקע טיפול באינפליקסימאב, תוארו התפתחות של תסמונת דמוית זאבת ועלייה בטיטר הנוגדנים האוטואימוניים ל-DNA, קרדיוליפין. ביטוייו נעצרים באופן עצמאי תוך 1-14 חודשים לאחר הפסקת הטיפול ואינם מובילים לסיבוכים חמורים.

מוּמלָץ:

• להפסיק ליטול אינפליקסימאב;
• לרשום טיפול מתאים במידת הצורך.

אִי סְפִיקַת הַלֵב

חולים עם אי ספיקת לב מפוצה (NYHA דרגות I ו-II) צריכים לעבור אקו לב (EchoCG). אם מקטע הפליטה תקין (>50%), ניתן לתת טיפול באינפליקסימאב תוך ניטור קפדני של הביטויים הקליניים.

מוּמלָץ:

• יש להפסיק את הטיפול בחולים עם אי ספיקת לב מתפתחת; אין לרשום מינונים גבוהים של אינפליקסימאב אם לחולה יש פתולוגיה זו.

מחלות דה-מיאלינציה וסיבוכים נוירולוגיים

שימוש באינפליקסימאב נקשר למקרים נדירים של:

• התפתחות של דלקת עצב הראייה:
• הופעת התקפים אפילפטיים;
• הופעה או החמרה של תסמינים קליניים ורדיולוגיים של מחלות דה-מיאלינציה (כולל טרשת נפוצה).

יש לשקול בקפידה את היתרונות והסיכונים של טיפול באינפליקסימאב כאשר הוא ניתן לחולים עם מחלות דה-מיאלינציה קיימות או שהופיעו לאחרונה של מערכת העצבים המרכזית.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

סיבוכים המטולוגיים

אם מתרחשות הפרעות המטולוגיות חמורות, יש להפסיק את הטיפול באינפליקסימאב.

הריון והנקה

אינפליקסימאב אינו מומלץ לשימוש במהלך ההריון מכיוון שהוא עלול להשפיע על התפתחות מערכת החיסון של העובר. נשים בגיל הפוריות צריכות להשתמש באמצעי מניעה אמינים במשך 6 חודשים לפחות לאחר הטיפול.

אין נתונים על הפרשת אינפליקסימאב במהלך ההנקה, לכן, בעת מתן התרופה, יש להפסיק את ההנקה. חידוש הטיפול אפשרי לא לפני 6 חודשים לאחר סיום הטיפול.

מאפייני השימוש בסמים

• אינפליקסימאב ניתן דרך הווריד בטפטוף במינון של 3-10 מ"ג/ק"ג. משך העירוי הוא שעתיים. מנות נוספות של התרופה נקבעות שבועיים ו-6 שבועות לאחר המתן הראשון, ולאחר מכן חוזרות על עצמן כל 8 שבועות.
• יש לעקוב אחר המטופלים במשך שעתיים לאחר מתן אינפליקסימאב כדי לאתר תופעות לוואי לאחר עירוי. תגובות עירוי מסווגות לשני סוגים:
  • חריפה (גירוד, אורטיקריה, בצקת קווינקה, לחץ דם נמוך, טכיקרדיה או ברדי, הלם אנפילקטי, חום), המתפתחת במהלך ההליך או שעתיים לאחר השלמתו;
  • איטיות סיסטמית (ארתרלגיה, נוקשות במפרקים).

בהקשר זה, היכולת להשתמש בציוד החייאה בזמן היא חשובה ביותר.

מתן חוזר של אינפליקסימאב שנתיים עד ארבע שנים לאחר טיפול קודם נקשר לתגובות רגישות יתר מאוחרות במספר משמעותי של חולים. הסיכון לסיבוכים אלו עם עירויים חוזרים ובמרווחים של 16 שבועות עד שנתיים אינו ידוע, לכן מתן התרופה לאחר מרווח של יותר מ-16 שבועות אינו מומלץ.

אם היעילות אינה מספקת, ניתן להגדיל את מינון האינפליקסימאב או לקצר את המרווח בין העירויים. אם אין תגובה לטיפול, מומלץ להשתמש במעכב TNF-α אחר (אדלימומאב) או לרשום ריטוקסימאב.

טיפול באינפליקסימאב ניתן תחת פיקוחו של ראומטולוג בעל ניסיון באבחון וטיפול בדלקת מפרקים שגרונית ובשימוש בחומרים ביולוגיים.

תופעות לוואי של אינפליקסימאב

הטיפול באינפליקסימאב בטוח יחסית ונסבל היטב על ידי המטופלים. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר משפיעות על מערכת הנשימה, העור וחלקיו הנספחים. קוצר נשימה, אורטיקריה, כאב ראש וזיהומים ביניים מצוינים כסיבות להפסקת הטיפול.

טיפול באינפליקסימאב אינו קשור לנזק לכליות, לריאות, לכבד או לעלייה בשכיחות של גידולים ממאירים, אולם ישנם דיווחים על זיהומים אופורטוניסטיים חמורים ונדירים, נזק למערכת העצבים המרכזית ותסמונות אוטואימוניות. לכן, יש צורך בבחירה קפדנית של חולים למתן תרופות ובמעקב במהלך הטיפול.

מניעת תופעות לוואי

מניעת זיהומים.

• אינפליקסימאב אסורה בחולים עם מחלות זיהומיות חמורות במקביל.
• יש צורך להפסיק את הטיפול אם מתפתחת זיהום חמור, ולאחר מכן לחדש את הקורס לאחר החלמה מלאה.
• אינפליקסימאב אינו מומלץ לשימוש בחולים נגועי HIV מכיוון שהשפעות השימוש בו אינן ידועות.
• טיפול בתרופה אינו מומלץ לחולים עם דלקת כבד פעילה וכרונית, שכן במקרה זה הנתונים בנוגע לשימוש בה סותרים.
• יש לבדוק בקפידה נשאים כרוניים של נגיף הפטיטיס B לפני השימוש באינפליקסימאב ולנטר אותם מקרוב במהלך הטיפול עקב החמרה אפשרית של המחלה.

מניעת זיהום בשחפת חשובה במיוחד, שכן התפשטותה נחשבת לסיבוך החמור ביותר של טיפול באינפליקסימאב.

• כל החולים חייבים לעבור בדיקת עור טוברקולין (מבחן מנטו) וצילום רנטגן של החזה לפני או במהלך הטיפול באינפליקסימאב.
• בחולים המקבלים טיפול באינפליקסימאב, ייתכנו תוצאות שליליות כוזבות בבדיקת עור עקב דיכוי חיסוני. לכן, נדרש ניטור קליני קפדני הכולל בדיקת רנטגן של הריאות והדינמיקה.
• אם תגובת מנטו שלילית, יש לחזור על הבדיקה בעוד שבוע (10-15% מהמטופלים עשויים לקבל תוצאה חיובית). אם הבדיקה חוזרת על עצמה שלילית, ניתן לרשום אינפליקסימאב.
• אם בדיקת העור חיובית (מעל 0.5 ס"מ), יש צורך בבדיקת רנטגן של הריאות. אם אין שינויים בצילומי הרנטגן, מומלץ טיפול באיזוניאזיד במינון של 300 מ"ג וויטמין B6 למשך 9 חודשים. ניתן לרשום אינפליקסימאב חודש לאחר השלמת הטיפול.
• במקרה של תוצאה חיובית בבדיקת עור ונוכחות סימנים אופייניים לשחפת או בלוטות לימפה מסוידות במדיאסטינום (קומפלקס גון), יש לתת טיפול באיזוניאזיד ובוויטמין B0 למשך 3 חודשים לפחות לפני מתן אינפליקסימאב. במקרה זה, מומלץ לחולים מעל גיל 50 לעבור בדיקה דינמית של אנזימי כבד.

מנת יתר

מקרים של מתן חד פעמי של אינפליקסימאב במינון של עד 20 מ"ג/ק"ג לא לוו בהתפתחות תופעות רעילות. אין נתונים קליניים על מנת יתר.

יעילות אינפליקסימאב במחלות שונות

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

דלקת מפרקים שגרונית

בדלקת מפרקים שגרונית, אינפליקסימאב נרשמת לחולים במקרה של יעילות לא מספקת של טיפול במתוטרקסט בצורות "מוקדמות!" ו"מאוחרות" של המחלה. יתרונות התרופה ביחס לתרופות DMARD סטנדרטיות נחשבים להשגת ההשפעה המהירה וההתפתחות הנדירה יחסית של תופעות לוואי הדורשות הפסקת הטיפול. ברוב החולים עם דלקת מפרקים שגרונית, על רקע טיפול באינפליקסימאב, התקדמות הרס המפרקים מואטת או נעצרת, ללא קשר לדינמיקה של האינדיקטורים הקליניים.

ישנן עדויות ליעילות התרופה בחולים "עמידים" לתרופות DMARD אחרות (לפלונומיד, ציקלוספורין), כמו גם לטיפול משולב עם מתוטרקסט וציקלוספורין.

למחקר BeST (Behandel STrategienn) חשיבות מיוחדת לפיתוח גישות מבוססות מדעית לטיפול בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית בשלב מוקדם. חולים עם משך מחלה של פחות משנתיים חולקו ל-4 קבוצות:

• קבוצה 1 (טיפול יחיד רציף): טיפול יחיד במתוטרקסט, אם לא הייתה השפעה, הוא הוחלף בסולפסלאזין או לפלונומיד, או שאינפליקסימאב נוסף;
• קבוצה 2 ("טיפול משולב הדרגתי"): מתוטרקסט (במידה ולא הייתה השפעה בשילוב עם סולפסלזין, הידרוקסיכלורוקין ו-GC), ולאחר מכן הוחלף בשילוב של מתוטרקסט עם אינפליקסימאב;
• קבוצה 3 ("טיפול משולש משולב" (step-up): מתוטרקסט בשילוב עם סולפסלזין וגלוקוזיס במינונים גבוהים (במידת הצורך, ניתן ציקלוספורין במקום סולפסלזין), ולאחר מכן הוחלף בשילוב של מתוטרקסט עם אינפליקסימאב:
• קבוצה 4: טיפול משולב עם מתוטרקסט ואינפליקסימאב (לפלונומיד, סולפסלזין, ציקלוספורין ופרדניזולון נוספו במידת הצורך).

מאפייני מחקר זה:

• השגת פעילות מחלה נמוכה (DAS <2.4);
• ניטור אינטנסיבי של יעילות הטיפול: אם אין השפעה (ירידה ב-DAS <2.4), יש לשנות את הפרוטוקול;
• מעבר לטיפול יחיד מסוג DMARD כאשר הושגה ההשפעה (DAS <2.4) (גלוקוקורטיקואידים ואינפליקסימאב הופסקו תחילה);
• חידוש משטר הטיפול במקרה של החמרה של המחלה (עם זאת, גלוקוקורטיקואידים נקבעו לא יותר מפעם אחת);
• משך המעקב אחר המטופל הוא לפחות 5 שנים.

עד סוף השנה הראשונה של המחקר, נצפה שיפור קליני בכל החולים. עם זאת, בקבוצה השלישית ובמיוחד הרביעית, ניכרה דינמיקה חיובית מהירה יותר של תסמיני המחלה, שיפור בתפקוד המפרקים והאטה בשחיקתם. ניתוח התוצאות ארוכות הטווח הראה כי חוסר היעילות של הטיפול הראשוני נקבע בתדירות נמוכה יותר בחולים שהחלו טיפול באינפליקסימאב. לאחר 3 שנות מעקב, התרופה הופסקה ב-53% מהחולים תוך שמירה על פעילות מחלה נמוכה על רקע טיפול יחיד במתוטרקסאט, ובכמעט שליש מהמקרים התפתחה רמיסיה מתמשכת. מתן אינפליקסימאב בתחילת דלקת מפרקים שגרונית מדכא ביעילות את התקדמות התהליכים ההרסניים במפרקים בחולים עם סמנים של פרוגנוזה שלילית כמו:

• נשאות של HLA-DR4 ("אפיטופ משותף");
• ריכוזים מוגברים של גורם שגרוני ונוגדנים לפפטיד ציטרוליניד ציקלי.

מחקרים אחרים הראו כי בחולים שקיבלו טיפול יחיד עם מתוטרקסט, התקדמות הרס המפרקים הייתה קשורה באופן משמעותי לעלייה בסיסית בריכוז CRP (מעל 30 מ"ג/ליטר) וב-ESR (מעל 52 מ"מ/שעה), כמו גם לספירת מפרקים גבוהה. עם זאת, טיפול משולב עם אינפליקסימאב ומתוטרקסט דיכא ביעילות את התקדמות הרס המפרקים בקטגוריית חולים זו.

לפיכך, טיפול משולב עם אינפליקסימאב ומתוטרקסט בדלקת מפרקים שגרונית מוקדמת הוא יעיל ביותר ומאפשר השגת רמיסיה בשליש מהחולים. זוהי השיטה המועדפת בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית חמורה המתקדמת במהירות, המאופיינת באשפוז מהיר ובאופן כללי פרוגנוזה שלילית.

ספונדיליטיס מקשחת

יעילותו של אינפליקסימאב במחלת בכטרו הוכחה על ידי מחקרים רבים. תוצאות ראשוניות מצביעות על כדאיות השימוש בתרופה בספונדילוארתריטיס לא מובחנת ובספונדילוארתריטיס הקשורה למחלה.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

דלקת מפרקים פסוריאטית

אינפליקסימאב הוכיחה את עצמה כתרופה מבטיחה ביותר לטיפול בפסוריאזיס ובדלקת מפרקים פסוריאטית.

מחלת סטילס אצל מבוגרים

יעילותו של אינפליקסימאב במחלה זו הודגמה בסדרה של תצפיות קליניות בחולים עמידים לטיפול סטנדרטי (NSAIDs, מינונים גבוהים של גלוקוקורטיקואידים, מתוטרקסט). לאחר מתן התרופה, מספר חולים חוו שיפור משמעותי בתמונה הקלינית (הפחתה בכאבי מפרקים, היעלמות סימני דלקת פרקים, חום, פריחה בעור, הפטוספלנומגליה ולימפאדנופתיה) ובמדדי מעבדה (נורמליזציה של שקיעת דם ו-CRV).

דלקת מפרקים אידיופטית לנוער

תוצאות ראשוניות של המחקרים מצביעות על הסיכויים לשימוש באינפליקסימאב לטיפול בחולים עם דלקת מפרקים אידיופטית נעורים עמידים לטיפול סטנדרטי (כולל גלוקוקורטיקואידים, מתוטרקסט, ציקלוספורין, ציקלופוספמיד). התרופה שימשה לכל תת-הסוגים של המחלה. גיל החולים נע בין 5 ל-21 שנים ומעלה. מינון האינפליקסימאב נע בין 3 ל-20 מ"ג/ק"ג (גבוה במיוחד), ומשך הטיפול נע בין מספר חודשים לשנה. למרות שבחלק מהחולים הטיפול הופסק עקב התפתחות תופעות לוואי או חוסר יעילות, רוב החולים הראו דינמיקה חיובית אמינה של פרמטרים קליניים ומעבדתיים.

מחלת בכצ'ט

טרם נערכו ניסויים קליניים אקראיים להערכת היעילות והבטיחות של אינפליקסימאב במחלת בכצ'ט.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

עמילואידוזיס משני

ירידה בחלבון בשתן לאחר מתן אינפליקסימאב מצביעה על השפעתה החיובית על מהלך עמילואידוזיס משני בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית ואסתריטיס. הבסיס לשימוש בתרופה בפתולוגיה זו הוא הנתונים לפיהם TNF-α גורם להיווצרות חלבון עמילואיד A (SAA) בסרום בהפטוציטים במהלך תגובת השלב האקוטי יחד עם סינתזה מוגברת של IL-1 ו-IL-6. בנוסף, צוין כי הכנסת TNF-α רקומביננטי מגבירה את שקיעת סיבי העמילואיד ברקמות של חיות מעבדה, וגם גורמת לביטוי של קולטנים לתוצרים הסופיים של גליקציה של חלבונים. האינטראקציה של האחרונים עם סיבי עמילואיד מגבירה את פעילותם הציטוטוקסית ואת יכולתם לגרום נזק לרקמות.