פרוטאינוריה

פרוטאינוריה היא הפרשה של חלבונים בשתן העולה על הערכים הנורמה (30-50 מ"ג/יום), בדרך כלל סימן לנזק לכליות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

גורם ל פרוטאינוריה

בנוכחות לויקוציטוריה בולטת ובמיוחד המטוריה, תגובה איכותית חיובית לחלבון בשתן נובעת מפירוק של אלמנטים תאיים במהלך עמידה ממושכת של שתן; במצב זה, פרוטאינוריה העולה על 0.3 גרם/יום נחשבת פתולוגית.

בדיקות חלבון משקעים נותנות תוצאות חיוביות שגויות בנוכחות חומרי ניגוד המכילים יוד, כמויות גדולות של אנטיביוטיקה (פניצילין או צפלוספורין) ומטבוליטים של סולפונמיד בשתן.

בשלבים המוקדמים של התפתחות רוב הנפרופתיות, חלבוני פלזמה בעלי מולקולות נמוכות (אלבומין, צרולופלזמין, טרנספרין וכו') חודרים בעיקר לשתן. עם זאת, ניתן לזהות חלבונים בעלי מולקולות גבוהות (אלפא-2-מקרוגלובולין, y-גלובולין), האופייניים יותר לנזק כלייתי חמור עם פרוטאינוריה "גדולה".

פרוטאינוריה סלקטיבית כוללת חלבונים בעלי משקל מולקולרי נמוך של לא יותר מ-65,000 kDa, בעיקר אלבומין. פרוטאינוריה לא סלקטיבית מאופיינת בעלייה בסילוק של חלבונים בעלי מולקולות בינוניות וגבוהות: _α2- מקרוגלובולין, בטא-ליפופרוטאינים ו-β-גלובולין שולטים בהרכב חלבוני השתן. בנוסף לחלבוני פלזמה, נקבעים בשתן חלבונים ממקור כלייתי - אורופרוטאין טאם-הורספאל, המופרשים על ידי האפיתל של הצינורות המפותלים.

פרוטאינוריה גלומרולרית נגרמת עקב סינון מוגבר של חלבוני פלזמה דרך נימים גלומרולריים. זה תלוי במצב המבני והתפקודי של דופן הנימים הגלומרולריים, בתכונות של מולקולות חלבון, בלחץ ובמהירות זרימת הדם, הקובעים את קצב הפחתת הכבד (SCF). פרוטאינוריה גלומרולרית היא סימן הכרחי לרוב מחלות הכליות.

דופן הנימים הגלומרולריים מורכבת מתאי אנדותל (עם פתחים מעוגלים ביניהם), קרום בסיס תלת-שכבתי - ג'ל מיובש, ותאי אפיתל (פודוציטים) עם מקלעת של זחלים פדונקולריים. בשל מבנהו המורכב, דופן הנימים הגלומרולריים יכולה "לסנן" מולקולות פלזמה מהנימים אל חלל הקפסולה הגלומרולרית, ותפקיד זה של "המסננת המולקולרית" תלוי במידה רבה בלחץ ובמהירות זרימת הדם בנימים.

בתנאים פתולוגיים, גודל ה"נקבוביות" גדל, משקעים של קומפלקסים חיסוניים גורמים לשינויים מקומיים בדופן הנימים, מה שמגדיל את חדירותה למקרומולקולות. בנוסף לגודל ה"נקבוביות" הגלומרולריות, גם גורמים אלקטרוסטטיים חשובים. קרום הבסיס הגלומרולרי טעון שלילי; גם הזחלים המוגבלים של הפודוציטים נושאים מטען שלילי. בתנאים רגילים, המטען השלילי של המסנן הגלומרולרי דוחה אניונים - מולקולות טעונות שליליות (כולל מולקולות אלבומין). השינוי במטען מקדם סינון אלבומין. ההנחה היא שההיתוך של הזחלים המוגבלים הוא שווה ערך מורפולוגי לשינוי במטען.

פרוטאינוריה צינורית נגרמת מחוסר יכולתם של הצינורות הפרוקסימליים לספוג מחדש חלבוני פלזמה בעלי מולקולות נמוכות המסוננים בפקעיות תקינות. פרוטאינוריה לעיתים רחוקות עולה על 2 גרם/יום, חלבונים מופרשים מיוצגים על ידי אלבומין, כמו גם מקטעים בעלי משקל מולקולרי נמוך עוד יותר (ליזוזים, בטא _2- מיקרוגלובולין, ריבונוקלאז, שרשראות קלות חופשיות של אימונוגלובולינים), אשר נעדרים אצל אנשים בריאים ובפרוטאינוריה גלומרולרית עקב ספיגה חוזרת של 100% על ידי האפיתל של הצינורות המפותלים. מאפיין אופייני של פרוטאינוריה צינורית הוא הדומיננטיות של בטא ₂ -מיקרוגלובולין על פני אלבומין, כמו גם היעדר חלבונים בעלי מולקולות גבוהות. פרוטאינוריה צינורית נצפית במקרים של נזק לצינורות הכליה ולאינטרסטיטיום: דלקת כליה טובולו-אינטרסטיטיאלית, פיילונפריטיס, כליה אשלגן-פנימית, נמק צינורי חריף, דחייה כרונית של השתלת כליה. חלבון בשתן טובולורי אופיינית גם לטובולופתיות מולדות ונרכשות רבות, בפרט תסמונת פאנקוני.

פרוטאינוריה "הצפה" מתפתחת עם עלייה בריכוז החלבונים בעלי מולקולות נמוכות (שרשראות קלות של אימונוגלובולינים, המוגלובין, מיוגלובין) בפלזמת הדם. במקרה זה, חלבונים אלה מסוננים על ידי פקעיות ללא שינוי בכמויות העולות על יכולתן של הצינוריות לספוג מחדש. זהו מנגנון הפרוטאונוריה במיאלומה נפוצה (פרוטאינוריה של בנס-ג'ונס) ובדיסקריאזיות אחרות של תאי פלזמה, כמו גם מיוגלובינוריה.

מובחנת מה שנקרא פרוטאינוריה פונקציונלית. מנגנוני ההתפתחות והמשמעות הקלינית של רוב הווריאנטים שלה אינם ידועים.

• פרוטאינוריה אורתוסטטית מתרחשת בעמידה או הליכה ממושכים ("פרוטאינוריה en marche") ונעלמת במהירות במצב אופקי. כמות הפרשת החלבון בשתן אינה עולה על 1 גרם/יום. פרוטאינוריה אורתוסטטית היא גלומרולרית ולא סלקטיבית, ועל פי מחקרים פרוספקטיביים ארוכי טווח, היא תמיד שפירה. כאשר היא מבודדת, אין סימנים אחרים לנזק לכליות (שינויים במשקעי השתן, לחץ דם מוגבר). היא נצפית לרוב בגיל ההתבגרות (13-20 שנים), ונעלמת אצל מחצית מהאנשים 5-10 שנים לאחר הופעתה. באופן אופייני, אין חלבון בבדיקות שתן שנלקחות מיד לאחר שהמטופל היה במצב אופקי (כולל בבוקר לפני הקימה מהמיטה).
• פרוטאינוריה של מתח, המצויה לאחר מאמץ פיזי אינטנסיבי אצל לפחות 20% מהאנשים הבריאים, כולל ספורטאים, היא ככל הנראה גם שפירה. על פי מנגנון הופעתה, היא נחשבת טובולרית, הנגרמת על ידי פיזור מחדש של זרימת הדם התוך-כליתית ואיסכמיה יחסית של הצינוריות הפרוקסימליות.
• במקרה של חום עם טמפרטורת גוף של 39-41 מעלות צלזיוס, במיוחד אצל ילדים, קשישים ואנשים זקנים, מתגלה מה שנקרא פרוטאינוריה קדחתנית. זוהי פרוטאינוריה גלומרולרית, ומנגנוני התפתחותה אינם ידועים. הופעת פרוטאינוריה אצל חולה עם חום מעידה לעיתים על נזק כלייתי נוסף; הדבר מתבטא בשינויים המתרחשים בו זמנית במשקע השתן (לויקוציטוריה, המטוריה), ערכים גדולים, במיוחד נפרוטיים, של הפרשת חלבון בשתן, וכן יתר לחץ דם עורקי.

פרוטאינוריה העולה על 3 גרם ליום היא סימן מרכזי לתסמונת נפרוטית.

פרוטאינוריה והתקדמות של נפרופתיה כרונית

חשיבותה של פרוטאינוריה כסמן להתקדמות הנזק לכליות נקבעת במידה רבה על ידי מנגנוני הפעולה הרעילה של רכיבים בודדים של אולטרה-פילטרט החלבון על תאי האפיתל של הצינורות הפרוקסימליים ומבנים אחרים של הטובולו-אינטרסטיטיום הכלייתי.

רכיבים של אולטרה-פילטרט חלבון בעלי השפעות כלייתיות

חֶלְבּוֹן	מנגנון הפעולה
חֶלְבּוֹן	ביטוי מוגבר של כימוקינים מעודדי דלקת (חלבון כימואטרקטיבי מונוציטים מסוג 1, RANTES*) השפעה רעילה על תאי אפיתל צינוריים פרוקסימליים (עומס יתר וקרע של ליזוזומים עם שחרור אנזימים ציטוטוקסיים) אינדוקציה של סינתזה של מולקולות התכווצות כלי דם, מחמירה את היפוקסיה של מבנים טובולו-אינטרסטיציאליים הפעלת אפופטוזיס של תאי אפיתל צינוריים פרוקסימליים
טרנספרין	אינדוקציה של סינתזת רכיבי משלים על ידי תאי אפיתל צינוריים פרוקסימליים ביטוי מוגבר של כימוקינים מעודדי דלקת היווצרות רדיקלים של חמצן ריאקטיבי
רכיבי המשלים	היווצרות של MAC ציטוטוקסיים** (C5b-C9)

• * רנטס (מווסת לאחר הפעלה, לימפוציטים תקינים של T מתבטאים ומופרשים) - חומר מופעל המתבטא ומופרש על ידי לימפוציטים תקינים של T.
• **MAC - קומפלקס התקפה ממברנלית.

מזנגיוציטים רבים ותאי שריר חלק בכלי הדם עוברים שינויים דומים, המעידים על רכישת התכונות העיקריות של מקרופאג. מונוציטים מהדם נודדים באופן פעיל אל תוך הטובולואינטרסטיטיום הכלייתי, והופכים גם הם למקרופאגים. חלבוני פלזמה גורמים לתהליכים של דלקת טובולואינטרסטיטיאלית ופיברוזיס, הנקראים שיפוץ פרוטאינורי של הטובולואינטרסטיטיום.

חומרת הרימודלינג החלבוניורי של הטובולואינטרסטיציום היא אחד הגורמים העיקריים הקובעים את קצב התקדמות אי ספיקת כליות בנפרופתיה כרונית. התלות של העלייה בריכוז קריאטינין בסרום בעוצמת החלבון בשכיחות הפיברוזיס הטובולואינטרסטיציאלי הודגמה שוב ושוב עבור צורות שונות של גלומרולונפריטיס כרונית ועמילואידוזיס כלייתית.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

תסמינים פרוטאינוריה

פרוטאינוריה היא בדרך כלל סימן למחלת כליות. פרוטאינוריה גבוהה ("גדולה") נחשבת גם לסמן לחומרה ולפעילות של נזק לכליות.

טפסים

בהתבסס על תכולת חלבונים מסוימים בפלזמה ובשתן, נבדלים באופן קונבנציונלי בין הסוגים הבאים של פרוטאינוריה:

• סֶלֶקטִיבִי;
• לא סלקטיבי.

לפי לוקליזציה:

• גלומרולרי;
• תעלתי.

לפי אטיולוגיה:

• פרוטאינוריה "הצפה";
• פרוטאינוריה תפקודית:
  • אורתוסטטי;
  • אידיופתי;
  • פרוטאינוריה מתיחה;
  • חלבון בשתן חום.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

אבחון פרוטאינוריה

אבחון מעבדתי של פרוטאינוריה

כאשר קובעים כמותית את קצב הפרשת החלבון בשתן בטווח ערכים שאינו עולה על 1 גרם/יום, לשיטת הפירוגלול יתרונות ברגישות על פני שיטת הסולפוסליצילית הנפוצה יותר.

סוגי פרוטאינוריה נבדלים על ידי קביעת שברי חלבון בודדים בשתן באמצעות שיטות ביוכימיות ואימונוהיסטוכימיות.

פרוטאינוריה אורתוסטטית מאושרת על ידי תוצאות בדיקה מיוחדת: שתן נאסף בבוקר לפני הקימה מהמיטה, ולאחר מכן לאחר שהייה במצב אנכי (רצוי לאחר הליכה עם היפרלורדוזיס) במשך 1-2 שעות. עלייה בהפרשת חלבונים עם שתן רק בחלק השני מאשרת פרוטאינוריה אורתוסטטית.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

אבחון דיפרנציאלי

הפרשת חלבונים בשתן מגיעה לערכים משמעותיים (מעל 3 גרם/יום) בגלומרולונפריטיס כרונית, ופחות שכיחות, חריפה, גלומרולונפריטיס במחלות מערכתיות (זאבת אדמנתית מערכתית, פורפורה של הנוך-שונליין), נזק לכליות באנדוקרדיטיס זיהומית תת-חריפה ופאראפרוטאינמיה (מיאלומה נפוצה, קריוגלובולינמיה מעורבת), טרומבוז בווריד הכליה, וגם בנפרופתיה סוכרתית.

פרוטאינוריה בינונית, כולל "עקבות" (פחות מ-1 גרם/יום), נמצאת לא רק בחולים עם גלומרולונפריטיס כרונית, מחלת ברייט או בהקשר של מחלות סיסטמיות, אלא גם בנפרופתיות וסקולריות, כולל נזק לכליות ביתר לחץ דם עורקי בסיסי, דלקת עורקים פוליאתילן נודולרית והיצרות טרשתית של עורקי הכליה (מחלת כליות איסכמית).

חשובים הם השינויים במשקעי השתן ובתפקוד הכליות הנלווים לחלבון בשתן. ברוב הנפרופתיות הכרוניות, חלבון בשתן משולבת בדרך כלל עם אריתרוציטוריה. חלבון בשתן מבודדת, לרוב נפרוטית, אופיינית לפקקת ורידים בכליות, ובמיוחד לעמילואידוזיס כלייתית. שימור הפרשה משמעותית של חלבונים בשתן עם הידרדרות מתמשכת או גוברת במהירות של תפקוד הכליות אופיינית לעמילואידוזיס כלייתית, כמו גם לנפרופתיה סוכרתית.

נוכחות של מיקרואלבומינוריה בחולים עם סוכרת מסוג 1 ו-2 עם יתר לחץ דם עורקי חיוני מצביעה באופן מהימן על התפתחות נזק לכליות.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

יַחַס פרוטאינוריה

הטיפול בפרוטאינוריה מבוסס על חומרת ההשפעה הנפרו-פרוטקטיבית של רוב התרופות (מעכבי ACE, חוסמי קולטני אנגיוטנסין II, סטטינים, חוסמי תעלות סידן), הנובעת מהשפעתן האנטי-פרוטאינורית.

השפעה על שיפוץ חלבוניורי של הטובולואינטרסטיטיום היא אחת הדרכים היעילות ביותר להאט את התקדמות אי ספיקת כליות כרונית ("אסטרטגיית נפרו-פרוטקטיבית").

תַחֲזִית

הדינמיקה של הפרשת חלבון בשתן חשובה בעת מתן טיפול פתוגנטי. ירידה מהירה יחסית בפרוטאינוריה נחשבת לסימן פרוגנוסטי חיובי.

אבחון וטיפול בזמן של פרוטאינוריה ברוב המקרים מאפשרים לנו למנוע או לפחות להפחית את קצב התקדמותן של רוב הנפרופתיות הכרוניות.

מיקרואלבומינוריה נחשבת כסמן לתפקוד לקוי של האנדותל באופן כללי, דבר המצביע על הידרדרות משמעותית לא רק בפרוגנוזה הכלייתית, אלא גם על סיכון מוגבר לסיבוכים קרדיווסקולריים, כולל אצל אנשים שאינם סובלים מהפרעות מטבוליזם של פחמימות (ראה " בדיקה קלינית של שתן ").

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]