גלומרולונפריטיס מזנגיופרוליפרטיבית

גלומרולונפריטיס מזנגיופרוליפרטיבית מאופיינת בהתפשטות של תאי מזנגיום, התרחבות המזנגיום ובשקיעת קומפלקסים חיסוניים במזנגיום ומתחת לאנדותל.

גלומרולונפריטיס מזנגיופרוליפרטיבית היא סוג מורפולוגי נפוץ למדי של גלומרולונפריטיס, העונה (בניגוד לוריאנטים הקודמים) על כל הקריטריונים של גלומרולונפריטיס כמחלה דלקתית-חיסונית. התסמינים העיקריים של גלומרולונפריטיס מזנגיופרוליפרטיבית הם פרוטאינוריה, המטוריה, ובמקרים מסוימים, תסמונת נפרוטית ויתר לחץ דם עורקי. מהלך גלומרולונפריטיס מזנגיופרוליפרטיבי הוא יחסית חיובי. בתצפיות המוקדמות שלנו, שיעור ההישרדות ל-10 שנים (לפני הופעת אי ספיקת כליות סופנית) היה 81%. כיום, יש נטייה להבחין בין וריאנטים קליניים ומורפולוגיים שונים בהתאם לסוג האימונוגלובולינים הנפוצים במשקעים גלומרולריים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

גורמים ופתוגנזה של נפרופתיה של IgA

הגורמים והפתוגנזה של נפרופתיה מסוג IgA נמצאים במחקר אינטנסיבי. השערה אחת מציעה גליקוזילציה לא תקינה של IgA, מה שמוביל לשקיעתו בפקעיות הדם וגורם להפעלת לויקוציטים ולמפל דלקתי.

אנטיגנים ויראליים (וזיהומיים אחרים), אנטיגנים של מזון ואנדוגנים נדונים כגורמים אטיולוגיים אפשריים. בין הווירוסים, נחקר תפקידם האפשרי של וירוסי נשימה, ציטומגלווירוס ונגיף אפשטיין-בר. הקרנת UHF של השקדים (אולי מגרה ARVI) גורמת להידרדרות בבדיקת השתן, במיוחד אצל חולים עם היסטוריה של מקרוהמטוריה.

ישנם דיווחים על התפקיד האטיולוגי של מיקוטוקסין. ההערכה היא שמיקוטוקסין, שחודר למעי ומשבש את תפקוד מערכת החיסון של הקרום הרירי, יכול להיות הגורם ל-IgA-H בבני אדם.

בין אנטיגני מזון, תפקידו של גלוטן הוכח אצל חלק מהחולים. בסרום של חולי IgA-H, רמות ה-IgA-AT לגליאדין וחלבוני מזון אחרים מוגברות. ייתכן תפקידם של אנטיגנים אנדוגניים, כולל חלבוני הלם חום.

גורמים גנטיים חשובים גם כן. תוארו קשרים בין דלקת כליות מסוג IgA לבין HLA-BW35, כמו גם עם אנטיגן HLA-DR4. מקרים משפחתיים אפשריים. ישנן אינדיקציות לקשר בין התקדמות IgA-H לבין פולימורפיזם של גן ACE.

נזק כלייתי מאופיין בגלומרולונפריטיס מזנגיופרוליפרטיבית מוקדית או מפושטת או סוגים אחרים של גלומרולונפריטיס פרוליפרטיבית. כיום, יש נטייה לסווג סוגים מורפולוגיים אחרים של גלומרולונפריטיס עם שקיעת IgA בכליות כ-IgA-H. מבחינה מורפולוגית, פעילות IgA-H מוערכת על ידי אותם סימנים כמו פעילותם של סוגים מורפולוגיים אחרים.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

תסמינים של נפרופתיה של IgA

תסמינים של נפרופתיה מסוג IgA מתפתחים בגיל צעיר, בתדירות גבוהה יותר אצל גברים. ב-50% מהחולים נצפית מקרוהמטוריה חוזרת, המתרחשת במחלות נשימה עם חום בימים או אפילו בשעות הראשונות של המחלה ("מקרוהמטוריה סינפרינגיאלית"), בתדירות נמוכה יותר לאחר מחלות אחרות, חיסון או מאמץ גופני כבד. מקרוהמטוריה מלווה לעיתים קרובות בכאב עמום בעוצמה נמוכה בגב התחתון, יתר לחץ דם חולף ולעיתים חום. אפיזודות של מקרוהמטוריה יכולות להיות עם אי ספיקת כליות אוליגורית חריפה חולפת, ככל הנראה נגרמת על ידי חסימה של הצינוריות על ידי כדוריות דם אדומות.

ברוב המקרים, פרקים אלה חולפים ללא עקבות, אולם ישנם תיאורים של חולים בהם תפקוד הכליות לא שוחזר במלואו לאחר אי ספיקת כליות חריפה.

אצל חולים אחרים, דלקת כליות מסוג IgA היא סמויה, עם מיקרוהמטוריה, לעיתים קרובות עם חלבון בשתן קל. אצל 15-50% מהחולים (בדרך כלל מבוגרים ו/או עם מיקרוהמטוריה), תסמונת נפרוטית עשויה להצטרף בשלבים מאוחרים (בתצפיות שלנו, אצל 25% מהחולים), וב-30-35% - יתר לחץ דם עורקי. בקרב החולים שלנו עם מיקרוהמטוריה, נצפו לעיתים קרובות תסמינים סיסטמיים: ארתרלגיה, כאבי שרירים, תסמונת ריינו, פולינוירופתיה, היפרוריצמיה.

נפרופתיה של IgA

את המקום העיקרי בין הווריאנטים של גלומרולונפריטיס מזנגיופרוליפרטיבית תופסת גלומרולונפריטיס עם שקיעת אימונוגלובולין A בפקעיות - דלקת כליות מסוג IgA, נפרופתיה מסוג IgA (IgA-H), מחלת ברגר. היא תוארה על ידי ג'יי ברגר ועמיתיו בשנת 1967 כהמטוריה שפירה חוזרת. בשנים שלאחר מכן, בתצפית ארוכת טווח, נקבע כי ב-20-50% מהחולים הבוגרים, תפקוד הכליות מתדרדר עם הזמן. כיום היא נחשבת למחלה מתמשכת או מתקדמת באיטיות.

כיום, היקף ה-IgA-H מתרחב משמעותית. מספר חוקרים כוללים בקבוצה זו סוגים אחרים של נפריטיס, שבהם IgA מזוהה בפקעיות. במקביל, המונחים "נפריטיס של IgA" או לרוב "נפרופתיה של IgA" מוחלפים בהדרגה במונח "גלומרולונפריטיס מזנגיופרוליפרטיבית", אם כי מוזכר כי IgA-H שייך לקבוצה גדולה של נפריטיס מזנגיופרוליפרטיבית, הכוללת גלומרולונפריטיס עם משקעי C3 ו-IgG, כמו גם גלומרולונפריטיס עם משקעי IgM.

הבעיה מסתבכת עוד יותר עקב הקשר הלא ברור בין IgA-H לבין דלקת כלי דם דיממית (פורפורה של שונליין-הנוך), שבה רמות IgA בסרום גם גבוהות ונמצאים משקעי IgA בכליות, מה שמוביל לאפשרות ש-IgA-H היא צורה חד-איברית של דלקת כלי דם דיממית.

שכיחות דלקת כליות מסוג IgA בקרב סוגים אחרים של גלומרולונפריטיס היא כ-30% באסיה ו-10-12% באירופה ובאוסטרליה. במדינות מסוימות (יפן), דלקת כליות מסוג IgA הפכה לשכיחה (25-50%) בקרב כלל מקרי גלומרולונפריטיס כרונית. על פי המרפאה שלנו, היא זוהתה ב-12.7% מתוך 1218 מקרים שאושרו מורפולוגית של גלומרולונפריטיס (8.5% מכלל הביופסיות).

אבחון של נפרופתיה של IgA

בסרום הדם של 35-60% מהחולים, תכולת ה-IgA גבוהה, כאשר צורותיו הפולימריות שולטות. מידת העלייה ב-IgA אינה משקפת את המהלך הקליני של המחלה ואינה משפיעה על הפרוגנוזה. כמו כן, מתגלים בסרום טיטרים גבוהים של קומפלקסים חיסוניים המכילים IgA, אשר במקרים מסוימים מכילים נוגדנים כנגד אנטיגנים חיידקיים, ויראליים ומזון. רמת המשלים בסרום בדרך כלל תקינה.

אבחון דיפרנציאלי של נפרופתיה מסוג IgA מתבצע באורוליטיאזיס, גידולי כליות, דלקת כליות מסוג IgA בדלקת כלי דם דימומית ואלכוהוליזם כרוני, תסמונת אלפורט ומחלת קרום הבסיס הדק.

מחלת קרום הבסיס הדק (המטוריה משפחתית שפירה) היא מחלה בעלת פרוגנוזה טובה, המופיעה עם מיקרוהמטוריה; בדרך כלל עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי; אין משקעי IgA בכליות; לאישור סופי של האבחנה, יש צורך למדוד את עובי קרום הבסיס הדק באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים, שהוא 191 ננומטר במחלת קרום דק, ו-326 ננומטר ב-IgA-H.

מהלך IgA-H הוא יחסית חיובי, במיוחד בחולים עם מקרוהמטוריה. אי ספיקת כליות מתפתחת לאחר 10-15 שנים ב-15-30% מהחולים, ומתקדמת באיטיות.

גורמים המחמירים את הפרוגנוזה של נפרופתיה מסוג IgA:

• מיקרוהמטוריה חמורה;
• פרוטאינוריה בולטת;
• יתר לחץ דם עורקי;
• אי ספיקת כליות;
• חומרת השינויים המורפולוגיים (טרשת גלומרולרית, אינטרסטיציום);
• שקיעת IgA בדפנות כלי הדם ההיקפיים;
• מין זכר;
• גיל מבוגר יותר בתחילת המחלה.

ל. פרימט ואחרים (1997) זיהו במחקר פרוספקטיבי 3 גורמים קליניים עיקריים לפרוגנוזה גרועה: מין זכר, רמת חלבון בשתן יומי מעל 1 גרם ורמת קריאטינין בסרום מעל 150 מילימול/ליטר.

IgA-H לעיתים קרובות חוזר בשתל, ב-50% מהנמענים תוך שנתיים. עם זאת, להשתלת כליה מגופה יש הישרדות שתל טובה יותר בהשוואה למחלות כליה אחרות. השתלה מאחים זהים ל-HLA אינה מומלצת.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

טיפול בגלומרולונפריטיס מזנגיופרוליפרטיבית ובנפרופתיה של IgA

נכון לעכשיו, טיפול לגלומרולונפריטיס מזנגיופרוליפרטיבית ולנפרופתיה מסוג IgA לא פותח. ניתן להסביר זאת בחלקו על ידי השונות הגבוהה של תוצאות המחלה (אי ספיקת כליות סופנית מתפתחת רק בחלק מהחולים, ובקצב שונה) והקושי לחזות את הפרוגנוזה בכל מטופל בנפרד, אפילו בהתחשב בגורמים פרוגנוסטיים קליניים ומורפולוגיים שכבר נקבעו. רוב המחקרים שבוצעו עד כה, שהסיקו כי פרוטאינוריה פוחתת או תפקוד מתייצב כתוצאה מהטיפול, מבוססים על תצפיות אינדיבידואליות או על ניתוח נתונים רטרוספקטיבי.

סילוק מוקדי זיהום, כריתת שקדים

יעילותם של אמצעים אחרים שמטרתם למנוע החמרות של זיהום, דהיינו הסרת מקור הזיהום (כריתת שקדים) וטיפול אנטיביוטי ארוך טווח, עדיין נתונה לוויכוח. כריתת שקדים אכן מפחיתה את מספר אירועי המקרוהמטוריה, ולעיתים גם את החלבון בשתן ואת רמת ה-IgA בסרום. ישנן עדויות להשפעה מעכבת אפשרית של כריתת שקדים על התקדמות התהליך הכלייתי. בהקשר זה, ניתן להמליץ על כריתת שקדים לחולים עם החמרות תכופות של דלקת שקדים.

ישנם מחברים הסבורים כי טיפול אנטיביוטי קצר טווח בזיהום נשימתי חריף או במערכת העיכול מוצדק, במיוחד כאשר הזיהום מעורר אפיזודות של מקרוהמטוריה.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

גלוקוקורטיקוסטרואידים וציטוסטטיקה

אין עדויות להשפעה משמעותית של מדכאי חיסון (גלוקוקורטיקואידים או שילובם עם ציטוסטטיקה) על מהלך צורות המחלה המתקדמות באיטיות.

מחקר איטלקי רב-מרכזי גדול שבחן את יעילותם של גלוקוקורטיקואידים (משטר טיפול חלופי) בחולים עם סיכון גבוה להתקדמות המחלה - רמת פרוטאינוריה של 1-3.5 גרם/יום, אישר ירידה בפרוטאונוריה וייצוב תפקוד הכליות.

בתצפיות שלנו, טיפול ציטוסטטי היה יעיל ב-59% מהחולים עם גלומרולונפריטיס מזנגיופרוליפרטיבית. במחקר פרוספקטיבי אקראי, יעילות הטיפול בפולסים עם ציקלופוספמיד הייתה זהה לזו במתן פומי, אך היו פחות תופעות לוואי משמעותית.

ציקלופוספמיד, דיפירידמול, וורפרין (פנילין)

שיטה תלת-רכיבית זו (ציקלופוספמיד למשך 6 חודשים, שתי התרופות האחרות למשך 3 שנים) הפחיתה פרוטאינוריה וייצבה את תפקוד הכליות במחקר מבוקר מסינגפור. עם זאת, הערכה חוזרת של חולים במחקר סינגפורי לאחר 5 שנים לא גילתה הבדל בקצב התקדמות אי ספיקת הכליות בין חולים שטופלו לבין חולים שלא טופלו.

ציקלוספורין במינון של 5 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום) במחקר אקראי הפחית פרוטאינוריה, ריכוז IgA בסרום וביטוי של קולטני אינטרלוקין-2 על גבי תאי T. V. Chabova et al. (1997) טיפלו ב-6 חולים עם נפרופתיה של IgA עם פרוטאינוריה מעל 3.5 גרם/יום (ממוצע 4.66 גרם/יום) ורמת קריאטינין נמוכה מ-200 מיקרומול/ליטר עם ציקלוספורין A; פרוטאינוריה ירדה לאחר חודש ל-1.48 ולאחר 12 חודשים ל-0.59 גרם/יום. סיבוכים: יתר לחץ דם (4 חולים), היפרטריכוזיס (2 חולים), הקאות (חולה אחד). במחקרים שלנו, ציקלוספורין A גרם להפוגה ב-4 מתוך 6 חולים עם MPGN עמיד או תלוי בסטרואידים עם תסמונת נפרוטית.

שמן דגים המכיל חומצות שומן רב בלתי רוויות מסוג אומגה 3 (המעכבות את הסינתזה של פרוסטגלנדינים דלקתיים) לא היה יעיל בחולים עם דלקת כליות מסוג IgA בשלושה ניסויים מבוקרים והאט את התקדמות אי ספיקת הכליות בניסוי מבוקר אחד בחולים עם תפקוד לקוי בינוני (קריאטינין <3 מ"ג%) שקיבלו 12 גרם/יום של שמן דגים במשך שנתיים.

לפיכך, בהתבסס על חומרת הפרוגנוזה של וריאנטים שונים של נפרופתיה מסוג IgA, ניתן להמליץ על הגישות הטיפוליות הבאות:

• טיפול אגרסיבי אינו מומלץ לחולים עם המטוריה מבודדת (במיוחד עם אירועים של מקרו-המטוריה סינפרינגיאלית), פרוטאינוריה קלה (<1 גרם/יום) ותפקוד כלייתי תקין. ניתן לרשום מעכבי ACE (למטרות כלייתיות-פרוטקטיביות) ודיפירידמול;
• חולים הנמצאים בסיכון להתקדמות המחלה (פרוטאינוריה >1 גרם תוך 24 שעות, יתר לחץ דם עורקי, תפקוד כלייתי תקין או בינוני מופחת או סימנים מורפולוגיים של פעילות המחלה) עשויים לקבל מרשם ל:
  • מעכבי ACE: שימוש ארוך טווח גם עם לחץ דם תקין;
  • שמן דגים: 12 גרם/יום למשך שנתיים (היעילות עדיין מוטלת בספק);
  • קורטיקוסטרואידים: מתן פומי של פרדניזולון כל יומיים, החל מ-60 מ"ג/יום למשך 3 חודשים עם הפחתה הדרגתית של המינון;
• חולים עם פרוטאינוריה חמורה (>3 גרם/יום) או תסמונת נפרוטית מסומנים לטיפול פעיל - גלוקוקורטיקואידים, ציטוסטטיקה (כולל בצורה של טיפול בפולסים של CFA).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]