זאבת אדמנתית ודלקת זאבת כלייתית

זאבת אדמנתית מערכתית היא המחלה הנפוצה ביותר מקבוצת מחלות רקמת החיבור המפושטת, המתפתחת על בסיס ליקוי גנטי של מערכת החיסון ומאופיינת בייצור של מגוון רחב של נוגדנים עצמיים לרכיבים של גרעין התא והציטופלזמה, הפרה של הקשר התאי של החסינות, מה שמוביל להתפתחות דלקת של קומפלקס חיסוני.

[ 1 ], [ 2 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

שכיחות זאבת אדמנתית מערכתית במדינות אירופה היא 40 מקרים לכל 100,000 תושבים, והשכיחות היא 5-7 מקרים לכל 100,000 תושבים, ומספרים אלה תלויים בגזע, גיל ומין. יותר מ-70% מהחולים חולים בגילאי 14-40, שיא השכיחות הוא בגילאי 14-25. זאבת אדמנתית מערכתית מתפתחת אצל נשים בגיל הפוריות פי 7-9 יותר מאשר אצל גברים.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

גורם ל זאבת אדמנתית ודלקת זאבת כלייתית.

הגורם לזאבת אדמנתית מערכתית אינו ידוע וכיום נחשב למחלה רב-גנית, שכן זוהו מספר גורמים (גנטיים, מיניים, סביבתיים) אשר ממלאים תפקיד בהתפתחות הפרעות חיסוניות העומדות בבסיס המחלה.

• חשיבותם של גורמים גנטיים מאושרת על ידי המאפיינים הגזעיים של המחלה, התדירות הגבוהה של התפתחות הפתולוגיה אצל אנשים עם הפלוטיפים מסוימים של מערכת HLA, שכיחותה הגבוהה בקרב קרובי משפחה של חולים, וכן אצל אנשים עם מחסור ברכיבים מוקדמים של מערכת המשלים (במיוחד רכיב C2).
• תפקידם של הורמוני המין באטיולוגיה מתבטא בשכיחותן המשמעותית של נשים בקרב חולות זאבת אדמנתית מערכתית, הקשורה ליכולתם של אסטרוגנים לדכא סבילות חיסונית ולסילוק קומפלקסים חיסוניים במחזור הדם על ידי פגוציטים חד-גרעיניים. חשיבות ההיפר-אסטרוגנמיה מודגשת על ידי התדירות הגבוהה של הופעה והחמרה של זאבת אדמנתית מערכתית במהלך ההריון ואחרי הלידה, כמו גם העלייה האחרונה בשכיחותן של נשים בתקופה שלאחר גיל המעבר הנוטלות טיפול הורמונלי חלופי בתרופות המכילות אסטרוגנים.
• מבין גורמים סביבתיים, החשיבות הגדולה ביותר ניתנת לקרינה אולטרה סגולה (הופעה או החמרה של המחלה לאחר חשיפה לקרינה). הסיבה לכך אינה ברורה, אך ההנחה היא שנזק עור הנגרם מחשיפה לקרינה זו מגביר את ביטוי האנטואנטיגנים, ולכן, את התגובה החיסונית.
• גורמים חיצוניים נוספים אשר לעיתים קרובות גורמים להתפתחות המחלה כוללים תרופות (הידראלזין, איזוניאזיד, מתילדופה) וזיהומים (כולל ויראליים).

דלקת זאבת כלייתית היא דלקת זאבת מסוג קומפלקס חיסוני טיפוסי, שמנגנון ההתפתחות שלה משקף את הפתוגנזה של זאבת אדמנתית מערכתית בכללותה. בזאבת אדמנתית מערכתית מתרחשת הפעלה פוליקלונאלית של תאי B, שיכולה להיגרם הן מפגם גנטי ראשוני והן מתפקוד לקוי של לימפוציטים מסוג T וירידה ביחס בין תאי CD4 ⁺ ו-CD8 ⁺. הפעלה בולטת של לימפוציטים מסוג B מלווה בייצור של מגוון רחב של נוגדנים עצמיים (בעיקר לחלבונים גרעיניים וציטופלזמיים) ולאחר מכן היווצרות קומפלקסים חיסוניים.

נוגדנים ל-DNA דו-גדילי (מקורי) בעלי חשיבות עליונה בפתוגנזה של דלקת זאבת הם נוגדנים ל-DNA דו-גדילי (מקורי), אשר קשורים לפעילות הנפריטיס ונמצאים הן בקומפלקסים חיסוניים במחזור הדם והן בקומפלקסים חיסוניים קבועים בפקעיות הכליות.

ייצור נוגדנים ל-DNA שאינם קיימים בצורה חופשית מחוץ לתאים (בשילוב עם היסטונים הוא יוצר נוקלאוזומים בתוך המבנה המורכב של הכרומטין הגרעיני) ולכן אינו נגיש למערכת החיסון, מתאפשר עקב אובדן הסבילות החיסונית לאנטיגן של האדם עצמו. תופעה זו, בתורה, קשורה לשיבוש תהליך האפופטוזיס - הסרה פיזיולוגית של תאים ישנים ופגומים. אפופטוזיס מופרע מוביל להופעת נוקלאוזומים חופשיים, אשר כתוצאה מפגוציטוזיס פגום, יחד עם רכיבים אחרים של גרעיני תאים מתים, חודרים לסביבה החוץ-תאית ומגרים את מערכת החיסון לייצר נוגדנים עצמיים (בעיקר נוגדנים לנוקלאוזומים, שחלקם נוגדנים ל-DNA).

בנוסף לנוגדנים ל-DNA, נבדלים מספר נוגדנים עצמיים למבנים תאיים שונים, שתפקידם בפתוגנזה של זאבת אדמנתית מערכתית אינו שווה. לחלקם ספציפיות ופתוגניות גבוהות. בפרט, נוגדנים אנטי-Sm הם פתוגנומוניים לזאבת אדמנתית מערכתית באופן כללי ונחשבים כמשמשים כסמן פרה-קליני מוקדם של המחלה, ונוגדנים אנטי-Ro ואנטי-Clq קשורים לנזק כלייתי חמור. נוכחות נוגדנים אנטי-פוספוליפידים קשורה להתפתחות תסמונת אנטי-פוספוליפידים בזאבת אדמנתית מערכתית (ראה "נזק לכליות בתסמונת אנטי-פוספוליפידים").

משקעים של קומפלקסים חיסוניים בפקעיות הכליה נוצרים כתוצאה מהיווצרות או שקיעה מקומית של קומפלקסים חיסוניים במחזור הדם. היווצרות המשקעים מושפעת מגודלם, מהמטען, מהלכידות של קומפלקסים חיסוניים, מיכולתו של המזנגיום לסלק אותם, ומגורמים המודינמיים תוך-כלייתיים מקומיים. למספרם ולמיקומם של משקעי החיסון ולחומרת התגובה הדלקתית בפקעיות יש חשיבות מסוימת. על ידי גרימת הפעלת מערכת המשלים, קומפלקסים חיסוניים מקדמים נדידה של מונוציטים ולימפוציטים לתוך הפקעיות, אשר מפרישים ציטוקינים ומתווכים דלקתיים אחרים המפעילים את מפל הקרישה, התפשטות תאים והצטברות של המטריצה החוץ-תאית.

בנוסף לקומפלקסים חיסוניים, גורמים פתוגניים נוספים ממלאים תפקיד בהתקדמות דלקת זאבת: נזק אנדותל על ידי נוגדנים אנטי-פוספוליפידים עם שיבוש לאחר מכן בייצור פרוסטציקלין והפעלת טסיות דם, מה שמוביל למיקרוטרומבוזיס של נימים גלומרולריים, יתר לחץ דם עורקי (שחומרתו נובעת מפעילות דלקת זאבת) והיפרליפידמיה בנוכחות תסמונת נפרוטית. גורמים אלה תורמים לנזק נוסף לגלומרולי.

[ 8 ], [ 9 ]

תסמינים זאבת אדמנתית ודלקת זאבת כלייתית.

התסמינים של דלקת זאבת כלייתית הם פולימורפיים ומורכבים משילוב של סימנים שונים, שחלקם ספציפיים לזאבת אדמנתית מערכתית.

• עלייה בטמפרטורת הגוף (ממתחת-חום לחום גבוה).
• נגעים בעור: הנפוצים ביותר הם אדמומיות של הפנים בצורת "פרפר", פריחות דיסקואידיות, אולם פריחות אדומות במקומות אחרים אפשריות, כמו גם סוגים נדירים יותר של נגעים בעור (פריחות אורטיקריות, דימומיות, פפולונקרוטיות, לייבדו רשתית או דנדריטית עם כיב).
• נזק למפרקים מיוצג לרוב על ידי פוליארתרלגיה ודלקת פרקים של המפרקים הקטנים של הידיים, לעיתים רחוקות מלווה בעיוות מפרק.
• פוליסרוזיטיס (פלוריטיס, דלקת קרום הלב ).
• דלקת כלי דם היקפית: מחלת נימיות של קצות האצבעות, בתדירות נמוכה יותר של כפות הידיים והסוליות, צ'יליטיס (דלקת כלי דם סביב הגבול האדום של השפתיים), אננתם של רירית הפה.
• נזק ריאתי: דלקת נאדיות פיברוזית, אטלקטזיס דיסקואידית, מיקום גבוה של הסרעפת, המוביל להתפתחות אי ספיקת נשימה מגבילה.

סיבוכים ותוצאות

התהליך הפתולוגי כולל את העור, המפרקים, הקרומים הסרוזיים, הריאות והלב, אך הסכנה הגדולה ביותר לחייהם של החולים היא פגיעה במערכת העצבים המרכזית ובכליות. מבחינה קלינית, נזק לכליות (זאבת נפריטיס) מזוהה ב-50-70% מהחולים.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

אבחון זאבת אדמנתית ודלקת זאבת כלייתית.

עם תמונה קלינית מקיפה של זאבת אדמנתית מערכתית, אבחון של זאבת נפריטיס כמעט ואינו קשה.

האבחנה נקבעת בנוכחות 4 או יותר מתוך 11 קריטריונים אבחוניים של האגודה האמריקאית לראומטולוגיה (1997).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

יַחַס זאבת אדמנתית ודלקת זאבת כלייתית.

הטיפול בזאבת אדמנתית ובזאבת נפריטיס תלוי בפעילות המחלה, בגרסה הקלינית והמורפולוגית של כליית הדם. ביופסיה של הכליה נחוצה כדי לקבוע את מאפייני השינויים המורפולוגיים על מנת לבחור טיפול הולם, וכן להעריך את הפרוגנוזה של המחלה. הטיפול צריך להתאים לפעילות המחלה: ככל שהפעילות גבוהה יותר והסימנים הקליניים והמורפולוגיים של המחלה חמורים יותר, כך יש לרשום טיפול פעיל מוקדם יותר. התקדמות משמעותית בטיפול בזאבת נפריטיס הושגה ב-20 השנים האחרונות עקב פיתוח משטרי טיפול מורכבים, הכוללים בעיקר שתי קבוצות של תרופות.

תַחֲזִית

בעשורים האחרונים, לטיפול מדכא חיסון הייתה ההשפעה הגדולה ביותר על מהלך ופרוגנוזה של זאבת אדמנתית מערכתית וזאבת נפריטיס בפרט. השימוש בגלוקוקורטיקואידים תחילה, ולאחר מכן בתרופות ציטוסטטיות, הוביל לעלייה בשיעור ההישרדות ל-5 שנים של חולים עם זאבת אדמנתית מערכתית באופן כללי מ-49% ל-92% (1960-1995), חולים עם זאבת נפריטיס - מ-44% ל-82%, כולל בחולים החמורים ביותר, דרגה IV - מ-17% ל-82%.

הגורמים העיקריים לפרוגנוזה כלייתית שלילית בחולים עם דלקת כליות מסוג יולכנוצ'ני הם רמות קריאטינין גבוהות בדם בתחילת המחלה ויתר לחץ דם עורקי. גורמים פרוגנוסטיים נוספים כוללים משך זמן ממושך של דלקת כליות, טיפול מדכא חיסון מאוחר, פרוטאינוריה גבוהה או תסמונת נפרוטית, טרומבוציטופניה, היפוקומפלמנטמיה, המטוקריט נמוך, הופעת זאבת אדמנתית מערכתית בילדות או בגיל מעל 55, כמו גם גזע שחור, עישון, מין זכר ומעמד חברתי נמוך. התגובה לטיפול מדכא חיסון, הנקבעת לאחר שנה על ידי רמות פרוטאינוריה וריכוז קריאטינין בדם, משמשת כאינדיקטור נוח להערכת הפרוגנוזה הכלייתית לטווח ארוך.

גורמי המוות בחולים עם דלקת כליות של זאבת כוללים אי ספיקת כליות, כמו גם זיהומים, כולל אלח דם, מחלות כלי דם (מחלת לב כלילית, סיבוכים מוחיים), סיבוכים תרומבואמבוליים, הקשורים בחלקם לתסמונת אנטי-פוספוליפיד.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]