סרוטונין בסרום.

ערכי ייחוס (נורמה) לריכוז סרוטונין בסרום דם אצל מבוגרים הם 0.22-2.05 מיקרומול/ליטר (40-80 מיקרוגרם/ליטר); בדם מלא - 0.28-1.14 מיקרומול/ליטר (50-200 ננוגרם/מ"ל).

סרוטונין (אוקסיטריפטמין) הוא אמין ביוגני המצוי בעיקר בטסיות דם. עד 10 מ"ג של סרוטונין מסתובבים בגוף בכל זמן נתון. בין 80 ל-95% מכמות הסרוטונין הכוללת בגוף מסונתזת ומאוחסנת בתאי אנטרוכרומפין של מערכת העיכול. סרוטונין נוצר מטריפטופן כתוצאה מדקרבוקסילציה. בתאי אנטרוכרומפין של מערכת העיכול, רוב הסרוטונין נספג על ידי טסיות דם ונכנס לזרם הדם. אמין זה ממוקם בכמויות גדולות במספר חלקים במוח, יש הרבה ממנו בתאי מאסט של העור, והוא נמצא באיברים פנימיים רבים, כולל בלוטות אנדוקריניות שונות.

סרוטונין גורם לצבירת טסיות דם ולפולימריזציה של מולקולות פיברין; בתרומבוציטופניה , הוא יכול לנרמל את נסיגת קרישי הדם. יש לו השפעה מגרה על השרירים החלקים של כלי הדם, הסימפונות והמעיים. על ידי גירוי השרירים החלקים, סרוטונין מצמצם את הסימפונות, וגורם לעלייה בפריסטלטיקה במעיים, ועל ידי היצרות רשת כלי הדם הכלייתיים, הוא מוביל לירידה במתן שתן. מחסור בסרוטונין עומד בבסיס חסימה תפקודית של המעי. לסרוטונין במוח יש השפעה מדכאת על תפקוד מערכת הרבייה הכוללת את בלוטת האצטרובל.

המסלול הנחקר ביותר של מטבוליזם של סרוטונין הוא הפיכתו לחומצה 5-הידרוקסי-אינדול-אצטית על ידי מונואמין אוקסידאז. מסלול זה מפרק 20-52% מהסרוטונין בגוף האדם.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

מחלות ומצבים בהם ריכוז הסרוטונין בסרום הדם משתנה

רמות הסרוטונין גבוהות

• גרורות של קרצינומה בבטן.
• סרטן מדולרי של בלוטת התריס.
• תסמונת השלכת סמים.
• חסימת מעיים חריפה.
• סיסטיק פיברוזיס.
• אוטם שריר הלב.

תסמונת קרצינואיד היא מחלה נדירה הנגרמת על ידי הפרשת סרוטונין מוגברת על ידי קרצינואיד, אשר ביותר מ-95% מהמקרים ממוקמת במערכת העיכול ( תוספתן - 45.9%, איליאום - 27.9%, פי הטבעת - 16.7%), אך יכולה להיות ממוקמת בריאות, בשלפוחית השתן וכו'. קרצינואיד מתפתח מתאים ארגירופיליים של קריפטות מעיים. יחד עם סרוטונין, קרצינואיד מייצר היסטמין, ברדיקינין ואמינים אחרים, כמו גם פרוסטגלנדינים. כל הקרצינואידים הם בעלי פוטנציאל ממאירים. הסיכון לגידול ממאיר עולה ככל שגודל הגידול גדל.

ריכוז הסרוטונין בדם בתסמונת קרצינואיד עולה פי 5-10. אצל אנשים בריאים, רק 1% מהטריפטופן משמש לסינתזת סרוטונין, בעוד שבחולים עם קרצינואיד - עד 60%. סינתזה מוגברת של סרוטונין בגידול מובילה לירידה בסינתזה של חומצה ניקוטינית ולהתפתחות תסמינים ספציפיים למחסור בוויטמין PP (פלגרה). מספר רב של תוצרי מטבוליזם של סרוטונין - חומצות 5-הידרוקסי-אינדולאצטיות וחומצות 5-הידרוקסי-אינדולאצטוריות - מתגלים בשתן של חולים עם קרצינואיד ממאיר. הפרשת חומצה 5-הידרוקסי-אינדולאצטיות בשתן, העולה על 785 מיקרומול ליום (הנורמה היא 10.5-36.6 מיקרומול ליום), נחשבת לסימן שלילי מבחינה פרוגנוסטית. לאחר הסרה כירורגית רדיקלית של הקרצינואיד, ריכוז הסרוטונין בדם והפרשת תוצרי המטבוליזם שלו עם השתן מתנרמלים. היעדר נורמליזציה של הפרשת תוצרי מטבוליזם של סרוטונין מעיד על כך שהניתוח לא היה רדיקלי או שהיו גרורות. עלייה מסוימת בריכוז הסרוטונין בדם עשויה להתרחש גם במחלות אחרות במערכת העיכול.

רמות הסרוטונין מופחתות

• תסמונת דאון
• פנילקטונוריה לא מטופלת

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

השפעת הסרוטונין על חילוף החומרים

בהלם, תכולת הסרוטונין בכל האיברים עולה באופן משמעותי, בעוד שחילוף החומרים של האמין מופרע ותכולת המטבוליטים שלו עולה.

מנגנונים להגברת תכולת הסרוטונין וההיסטמין ברקמות

מַנגָנוֹן	גורמים הגורמים להם
דה-גרנולציה של תאי מאסט, תאי אנטרוכרומפין במעיים; שחרור אמינים	חומרים בעלי משקל מולקולרי נמוך (מונואמינים, דיאמינים, אמינים ארומטיים), מקרומולקולריים (רעלים, רעלים, קומפלקס אנטיגן-נוגדן, פפטון, אנפילקטין)
הגברת הקטבוליזם, פרוטאוליזה, אוטוליזה	שינוי, עודף גלוקוקורטיקואידים, הורמוני בלוטת התריס, פעילות מוגברת של אנזימים פרוטאוליטיים, היפוקסיה
פעילות מוגברת של טריפטופן מיטוכונדריאלי ושל היסטידין דקרבוקסילאז ברקמת חיידקים	עודף מינרלוקורטיקואידים, מחסור בגלוקוקורטיקואידים, עודף אדרנלין וחסר בנוראדרנלין
ירידה בפעילות של מונו- ודיאמין אוקסידאזות מיטוכונדריאליות	עודף קורטיקוסטרואידים, ריכוז מוגבר של אמינים ביוגניים (עיכוב סובסטרטים), פגיעה באיזון חומצה-בסיס, היפוקסיה, היפותרמיה
חלוקה מחדש מגופי מחסן	הפרעה במיקרו-סירקולציה בעור, בריאות, במערכת העיכול

סרוטונין משפיע על סוגים שונים של חילוף חומרים, אך בעיקר על תהליכים ביו-אנרגטיים, אשר מופרעים באופן משמעותי בהלם. סרוטונין גורם לשינויים הבאים במטבוליזם של פחמימות: פעילות מוגברת של זרחוני הכבד, שריר הלב ושרירי השלד, ירידה בתכולת הגליקוגן בהם, היפרגליקמיה, גירוי גליקוליזה, גלוקונאוגנזה וחמצון גלוקוז במחזור פוספט פנטוז.

סרוטונין מגביר את מתח החמצן בדם ואת צריכתו על ידי הרקמות. בהתאם לריכוז, הוא מעכב את הנשימה והזרחון החמצוני במיטוכונדריה של הלב והמוח, או מגרה אותם. עלייה משמעותית (פי 2-20) בתכולת הסרוטונין ברקמות מובילה לירידה בעוצמת התהליכים החמצוניים. במספר איברים (כליות וכבד), בהם התהליכים הביו-אנרגטיים נפגעים ביותר בהלם, תכולת הסרוטונין עולה באופן משמעותי במיוחד (פי 16-24). תכולת הסרוטונין במוח עולה במידה פחותה (פי 2-4) ותהליכי האנרגיה בו נשארים ברמה גבוהה לאורך זמן. השפעת הסרוטונין על פעילותן של חוליות בודדות במערכת שרשרת הנשימה בהלם אינה זהה באיברים שונים. אם במוח הוא מגביר את פעילות ה-NADH2 ומפחית את פעילות ה-succinate dehydrogenase (SDH), אז בכבד הוא מגביר את פעילות ה-SDH והציטוכרום אוקסידאז. מנגנון הפעלת האנזים מוסבר על ידי השפעת הסרוטונין על אדנילט ציקלאז ולאחר מכן היווצרות cAMP מ-ATP. ההערכה היא ש-cAMP הוא מתווך תוך-תאי של פעולת הסרוטונין. תכולת הסרוטונין ברקמות מתואמת עם רמת הפעילות של אנזימי אנרגיה (במיוחד עם SDH ו-ATPase בכבד). הפעלת SDH על ידי סרוטונין בהלם היא בעלת אופי מפצה. עם זאת, הצטברות מוגזמת של סרוטונין מובילה לכך שאופי הקשר הזה הופך הפוך, בעוד שפעילות ה-SDH פוחתת. הגבלת השימוש בחומצה סוקסינית כתוצר חמצון מדלדלת משמעותית את יכולות האנרגיה של הכליות בהלם. ככל שמתפתח הלם, מופיע קשר בין כמות הסרוטונין בכליות לפעילות ה-LDH, דבר המצביע על מעבר בהשפעת ההפעלה של הסרוטונין משימוש בסוקסינט (בתנאים פיזיולוגיים) לצריכת לקטט עקב עיכוב SDH, שהיא תגובה אדפטיבית.

בנוסף, סרוטונין משפיע על תכולת וחילוף החומרים של נוקלאוטידים פורינים, שעלייה ברמתם במיטוכונדריה מגרה את קצב תחלופת ה-ATP. סרוטונין יוצר קומפלקס מיצלרי המתנתק באופן הפיך עם ATP. ירידה בתכולת הסרוטונין בתאים מתואמת עם ירידה ברמת ה-ATP בהם.

הצטברות סרוטונין במהלך הלם קשורה במידה מסוימת לשינויים בתכולת ה-ATP. יחד עם זאת, לא ניתן לשלול נוכחות של צורות אחרות של קשר תוך-תאי של סרוטונין עם חלבונים, ליפידים, פוליסכרידים וקטיונים דו-ערכיים, שרמתם ברקמות משתנה גם היא במהלך הלם.

השתתפותו של סרוטונין בתהליכי אנרגיה תוך תאיים אינה רק ביצירת אנרגיה, אלא גם בשחרורה בהשתתפות הידרולאזות ATP. סרוטונין מפעיל את Mg-ATPase. פעילות מוגברת של ATPase במיטוכונדריה בכבד בהלם עשויה להיות גם תוצאה של רמות סרוטונין מוגברות.

לפיכך, הצטברות סרוטונין ברקמות הגוף במהלך הלם יכולה להשפיע באופן פעיל על חילוף החומרים של פחמימות במחזורים הגליקוליטיים והפנטוזיס, על הנשימה ועל הזרחון הנלווה, הצטברות וניצול אנרגיה בתאים. המנגנון המולקולרי של פעולת הסרוטונין מתווך על ידי תנועת יונים לאורך הממברנה.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

השפעת הסרוטונין על תפקודי איברים

פעולת הסרוטונין ברמה המערכתית טמונה בהשפעתו הספציפית על המצב התפקודי של איברים רבים. מתן תוך-חדרי של סרוטונין במינונים הקרובים למינוני הלם ומתן תוך-ורידי של b-אוקסיטריפטופן (חודר בקלות את מחסום הדם-מוח והופך לסרוטונין במוח) גורמים לשינויי פאזה בפעילות הביו-אלקטרית של המוח, האופייניים לתגובת ההפעלה בקליפת המוח, בהיפותלמוס וביצירת הרשתית המזנצפלית. שינויים דומים במוח נקבעו בדינמיקה של התפתחות הלם, דבר המצביע בעקיפין על תפקיד משמעותי של סרוטונין בשינוי תפקוד מערכת העצבים המרכזית במהלך הלם. סרוטונין מעורב בהופעת פוטנציאל הממברנה ובארגון ההעברה הסינפטית של דחפים עצביים. הסתגלות הגוף להשפעות קיצוניות מלווה בעלייה בתכולת הסרוטונין במוח עקב עלייה בכוחם של נוירונים סרוטונרגיים. עלייה בתכולת הסרוטונין בהיפותלמוס מפעילה הפרשת עצבית ומשפרת את תפקוד בלוטת יותרת המוח. עם זאת, הצטברות משמעותית של סרוטונין במוח עשויה למלא תפקיד חשוב בהתפתחות בצקת.

לסרוטונין השפעה רב-גונית משמעותית על מערכת הלב וכלי הדם. מינונים גדולים (10 מ"ג ומעלה) גורמים לדום לב בסוגים שונים של חיות ניסוי. השפעות ישירות של סרוטונין על שריר הלב גורמות ליתר לחץ דם סיסטמי וכלילי, כמו גם להפרעות במחזור הדם קשות בשריר הלב, המלוות בנמק שלו ("אוטם סרוטונין"). במקרה זה, השינויים בחילוף החומרים החמצוני ובפחמימות-זרחן של שריר הלב דומים לאלה המתרחשים בהפרעות במחזור הדם הכלילי. אק"ג בהלם מראה שינויים משמעותיים מאוד: עלייה ואחריה האטה בקצב הלב, אקסתסיסטולה, תזוזה הדרגתית של הציר החשמלי של הלב שמאלה, ועיוות של קומפלקס החדרים, שעשוי להיות תוצאה של הפרעות במחזור הדם הכלילי.

השפעת הסרוטונין על לחץ הדם תלויה בקצב, במינון ובשיטת מתן הסרוטונין, כמו גם בסוג חיות הניסוי. לכן, בחתולים, ארנבות וחולדות, מתן תוך ורידי של סרוטונין גורם ברוב המקרים להיפוטנסיה. בבני אדם ובכלבים, הוא יוזם שינויי פאזה: הפחתת לחץ דם קצרה, ולאחר מכן יתר לחץ דם ולאחר מכן הפחתת לחץ דם. עורק התרדמה רגיש מאוד אפילו למינונים קטנים של סרוטונין. ההנחה היא שישנם שני סוגים של קולטנים שדרכם מתווכות השפעות הלחץ והדיכוי של סרוטונין על ידי מערכת העצבים הפאראסימפתטית ועורק התרדמה. מתן תוך ורידי של סרוטונין במינון התואם בקירוב את תכולתו בנפח הדם במחזור הדם בהלם גורם לירידה בלחץ הדם הסיסטמי, תפוקת הלב והתנגדות כלי הדם ההיקפיים. ירידה בכמות הסרוטונין בדופן המעי וברקמות הריאה קשורה כנראה לגיוס אמין זה מהמאגר. השפעת הסרוטונין על איברי הנשימה יכולה להיות מקומית ורפלקסיבית כאחד, ולגרום לברונכיולוספאזם ולעלייה בקצב הנשימה בחולדות.

הכליות מכילות כמות קטנה של סרוטונין, אך חילוף החומרים שלה משתנה באופן משמעותי במהלך איסכמיה. מינונים גדולים של סרוטונין גורמים לעווית כלי דם פתולוגית מתמשכת, איסכמיה, מוקדי נמק בקליפת המוח, דהייה, ניוון ונמק של המנגנון הצינורי. תמונה מורפולוגית כזו דומה לשינויים מיקרוסקופיים בכליות במהלך הלם. עלייה משמעותית (פי 10-20) ומתמשכת ברמת הסרוטונין ברקמת הכליה במהלך הלם עלולה לגרום לעווית ארוכת טווח של כלי הדם שלהן. רמות סרוטונין גבוהות במיוחד נצפות במהלך הפרעות דיסוריות. באי ספיקת כליות חריפה, ריכוז הסרוטונין בדם עולה בשלב האוליגוריה והאנוריה, מתחיל לרדת במהלך תקופת ההתאוששות של השתן ומתנרמל בשלב הפוליאוריה, ויורד מתחת לערכים פיזיולוגיים במהלך ההתאוששות. סרוטונין מפחית את זרימת הפלזמה הכלייתית, את קצב הסינון הגלומרולרי, את השתן ואת הפרשת הנתרן והכלורידים בשתן. המנגנון של הפרעות אלו נובע מירידה בלחץ ההידרוסטטי ובסינון התוך-גלומרולרי, כמו גם מעלייה בגרדיאנט האוסמוטי של תכולת הנתרן במדולה ובצינוריות הדיסטליות, מה שמוביל לספיגה חוזרת מוגברת. סרוטונין חשוב במנגנון של אי ספיקת כליות בהלם.

לפיכך, הצטברות מתונה של סרוטונין במוח והשפעתה המרכזית בהלם עשויות להיות מועילות, במיוחד מבחינת הפעלת HPAS. הפעלת אנזימי אנרגיה על ידי סרוטונין צריכה להיחשב גם כתופעה חיובית ומפצה בהלם. עם זאת, הצטברות גבוהה מדי של סרוטונין בשריר הלב ובכליות יוצרת את האפשרות להשפעה עודפת ישירה של האמין על זרימת הדם הכליליים והכליות, שיבוש חילוף החומרים שלו והופעת אי ספיקת לב וכליות.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]