פנילקטונוריה

פנילקטונוריה היא תסמונת קלינית של פיגור שכלי עם פגיעה קוגניטיבית והתנהגותית הנגרמת על ידי רמות גבוהות של פנילאלנין בדם. הסיבה העיקרית היא פעילות לקויה של פנילאלנין הידרוקסילאז. האבחון מבוסס על מציאת רמות גבוהות של פנילאלנין ורמות תקינות או נמוכות של טירוזין. הטיפול מורכב מהיצמדות לכל החיים לתזונה דלת פנילאלנין. הפרוגנוזה מצוינת עם אבחון בזמן.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

מה גורם לפנילקטונוריה?

פנילקטונוריה שכיחה ביותר בקרב לבנים ויחסית נדירה בקרב יהודים אשכנזים, סינים ושחורים. דפוס התורשה הוא אוטוזומלי רצסיבי; השכיחות היא כ-1/10,000 לידות בקרב לבנים.

עודף פנילאלנין תזונתי (כלומר, זה שאינו משמש לסינתזת חלבונים) מומר בדרך כלל לטירוזין על ידי פנילאלנין הידרוקסילאז; טטרהידרוביופטרין (BH4) הוא קו-פקטור חיוני לתגובה זו. אם חסר או נעדר פנילאלנין הידרוקסילאז כתוצאה ממוטציה אחת או יותר, מצטבר פנילאלנין תזונתי; האיבר העיקרי המושפע מרמות פנילאלנין גבוהות הוא המוח, עקב מיאלינציה לקויה. חלק מהעודף פנילאלנין מומר לפנילקטון, המופרשים בשתן, מה שמקורו בשם פנילקטונוריה. מידת חוסר האנזים, ומכאן חומרת ההיפרפנילאלנינמיה, משתנה בין חולים בהתאם למוטציה הספציפית.

תסמינים של פנילקטונוריה

רוב הילדים נולדים נורמליים אך מפתחים באיטיות תסמינים של פנילקטונוריה במשך מספר חודשים עקב הצטברות הדרגתית של פנילאלנין. הסימן המובהק של פנילקטונוריה לא מטופלת הוא פיגור שכלי חמור. ילדים סובלים גם מהיפראקטיביות קשה, הפרעות בהליכה ופסיכוזה, כמו גם ריח גוף לא נעים ועכברי עקב הפרשת חומצה פנילאצטית (תוצר פירוק של פנילאלנין) בשתן ובזיעה. חולים נוטים גם להיות בעלי עור, שיער ועיניים בהירים יותר מאשר בני משפחה בריאים, וחלקם עשויים לפתח פריחה הדומה לאקזמה תינוקות.

צורות של פנילקטונוריה

למרות שכמעט כל המקרים (98-99%) של פנילקטונוריה נובעים מחוסר בפנילאלנין הידרוקסילאז, פנילאלנין יכול להצטבר גם אם BH4 אינו מסונתז עקב חוסר בדהידרובפטורין סינתטאז או אינו מתחדש עקב חוסר בדהידרופטרידין רדוקטאז. בנוסף, מכיוון ש-BH4 הוא גם קו-פקטור עבור טירוזין הידרוקסילאז, המעורב בסינתזה של דופמין וסרוטונין, חוסר ב-BH4 פוגע בסינתזת נוירוטרנסמיטרים, וגורם לתסמינים נוירולוגיים שאינם תלויים בהצטברות פנילאלנין.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

אבחון של פנילקטונוריה

בארצות הברית ובמדינות מפותחות רבות, כל היילודים עוברים בדיקת פנילקטונוריה 24 עד 48 שעות לאחר הלידה באמצעות אחת מכמה שיטות בדיקת דם; אם מתקבלות תוצאות חריגות, האבחנה מאושרת על ידי מדידה ישירה של רמת הפנילאלנין. בפנילקטונוריה קלאסית, לחולים יש לעיתים קרובות רמות פנילאלנין גבוהות מ-20 מ"ג/ד"ל (1.2 מיקרומול/ליטר). בחסר חלקי, רמות הפנילאלנין הן בדרך כלל נמוכות מ-8 עד 10 מ"ג/ד"ל אם התינוק נמצא בתזונה רגילה (רמות גבוהות מ-6 מ"ג/ד"ל מצביעות על הצורך בטיפול); אבחנה מבדלת עם פנילקטונוריה קלאסית דורשת בדיקת פעילות פנילאלנין הידרוקסילאז בכבד המציגה רמות של 5 עד 15% מהנורמה או ניתוח מוטציות המזהה מוטציות קלות בגן. חסר BH4 נבדל מצורות אחרות של PKU על ידי רמות גבוהות של ביופטרין או ניאופטרין בשתן, בדם או בנוזל השדרה, או בכל אלה; גילוי צורה זו חשוב משום שטיפול סטנדרטי ב-PKU אינו מונע נזק מוחי במקרים אלה.

אצל ילדים ממשפחות עם היסטוריה משפחתית חיובית, ניתן לאתר פנילקטונוריה לפני הלידה באמצעות בדיקת מוטציה ישירה לאחר דגימת סיסי כוריוני או בדיקת מי שפיר.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

טיפול בפנילקטונוריה

הטיפול מורכב מהגבלת צריכת פנילאלנין לכל החיים. כל החלבונים הטבעיים מכילים כ-4% פנילאלנין, לכן התזונה צריכה לכלול מזונות דלי חלבון (למשל, פירות, ירקות, דגנים מסוימים); חלבון שעבר הידרוליזה להסרת פנילאלנין; ותערובות חומצות אמינו שאינן מכילות פנילאלנין. דוגמאות למוצרים מסחריים ללא פנילאלנין הם מוצרי XPhe (XP Analog לתינוקות, XP Maxamid לילדים בגילאי 1 עד 8 שנים, XP Maxamum לילדים מעל גיל 8); Phenex I ו-II; PhenilFree I ו-II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (שונים); Loflex; PlexylO. כמות קטנה של פנילאלנין נחוצה לגדילה ולחילוף חומרים; היא משלימה עם מנות מדודות של חלבון טבעי בצורת חלב או מוצרים דלי חלבון.

יש צורך במעקב קבוע אחר רמות הפנילאלנין בדם; הרמה המומלצת היא 2-4 מ"ג/ד"ל (120-240 מיקרומול/ליטר) לילדים מתחת לגיל 12 ו-2-10 מ"ג/ד"ל (120-600 מיקרומול/ליטר) לילדים מעל גיל 12. יש להתחיל בתכנון תזונתי ובטיפול אצל נשים בגיל הפוריות לפני ההריון כדי להבטיח תוצאה טובה לילד.

אצל ילדים עם חסר BH4, הטיפול כולל גם טטרהידרוביופטרין 1-5 מ"ג/ק"ג דרך הפה 3 פעמים ביום; לבודופה, קרבידופה, טריפטופן 5OH וחומצה פולית 10-20 מ"ג דרך הפה פעם ביום במקרים של חסר בדיהידרופטרידין רדוקטאז. עם זאת, המטרות והגישות לטיפול זהות לאלו של פנילקטונוריה.

מהי הפרוגנוזה של פנילקטונוריה?

אם מתחילים טיפול הולם בימים הראשונים לחיים, פנילקטונוריה לא מתפתחת. טיפול בפנילקטונוריה שמתחילים לאחר 2-3 שנים עשוי להיות יעיל רק לשליטה בהיפראקטיביות חמורה ובהתקפים עקשניים. ילדים שנולדו לאמהות עם פנילקטונוריה לא מבוקרת (כלומר, עם רמות פנילאלנין גבוהות) במהלך ההריון נמצאים בסיכון גבוה לפתח מיקרוצפליה ועיכובים התפתחותיים.