חומצות מרה

אף גרם אחד של שומן תזונתי לא יכול להיספג על ידי הגוף ללא מרה המופרשת כל הזמן על ידי הכבד, שהמרכיבים האורגניים החשובים ביותר שבה הם חומצות מרה כוליות סטרואידיות, או חומצות מרה.

תפקודים של חומצות מרה

חומצות מרה (BAs) אינן רק מרכיבים מרכזיים ביצירת מרה (מהוות כשני שלישים מהתרכובות האורגניות שלה), אלא גם ממלאות מספר פונקציות בו זמנית:

• פועלים כחומרי ניקוי (חומרים פעילי שטח), מספקים אמולסיה של שומנים (ליפידים) - פירוקם לחלקיקים זעירים (מיצלות) - ובכך מקלים על ספיגתם;
• ויסות חילוף החומרים של כולסטרול - סילוקו מהגוף והובלתו הפוכה;
• מעורבים בוויסות התפקוד המוטורי של כיס המרה ומערכת העיכול;
• לעורר את הלבלב;
• לעכב התפתחות חיידקים בתוכן המימי של המעי הדק הפרוקסימלי;
• תמיכה במיקרוביוטה האנדוגנית של המעי;
• מסייע בסילוק בילירובין רעיל פוטנציאלי, מטבוליטים של תרופות, מתכות כבדות וכו' מהגוף.

תפקידן של חומצות מרה בעיכול טמון ביכולתן להפוך שומנים שאינם מסיסים במים לאמולסיה על ידי המסתם הקולואידלית (solubilization), שכן המיצלים הנוצרים בתהליך זה מגדילים את שטח הפנים, המושפע מאנזימי עיכול של הלבלב והמעי.

לכן, פשוט בלתי אפשרי להפריז בחשיבות תפקידן של חומצות מרה בעיכול ובספיגה של שומנים, חומצות שומן וויטמינים מסיסים בשומן.

קראו גם - הרכב, תפקודים ותכונות של מרה

הרכב וסוגי חומצות מרה

רשימת חומצות המרה כוללת:

• חומצות מרה ראשוניות, הכוללות את חומצות המרה העיקריות - חומצה כולית וחומצה כנודאוקסיכולית;
• חומצות מרה משניות - חומצה דאוקסיכולה וחומצה ליתוכולית, שהן נגזרות 7α-דה-הידרוקסילציה של חומצות מרה ראשוניות;
• חומצת מרה שלישונית - חומצה אורסודאוקסיכולית.

במרה המצטברת בכיס המרה, ישנם סוגים או סוגים נוספים של חומצות מרה הנוצרות בכבד. אלו הן מה שנקרא חומצות מרה מזווגות: גליקוכולית וטאורוכולית, גליקודאוקסיכולית וטאורו-דאאוקסיכולית, גליקוכנודאוקסיכולית וטאורו-דאאוקסיכולית.

למולקולות חומצות מרה יש מסגרת סטראנית (מפחמימן טטרציקלי רווי) ומבנה C24: ליבת הסטרואידים מורכבת מ-24 אטומי פחמן היוצרים טבעות סטרואידים. לכן, המבנה וההרכב של חומצות מרה - נוכחות שרשרת צדדית עם קבוצת קרבוקסילית (-COOH) או הידרוקסיל (OH) פונקציונלית במולקולות - מאפשרים לנו להתייחס אליהן לחומצות אוקסיקרבוקסיל חד-בסיסיות סטרואידיות.

התכונה החשובה ביותר של חומצות מרה ליתוכוליות היא הדיפיליות שלהן (אמפיפיליות): למולקולות שלהן יש חלקים הידרופיליים וקוטביים לא קוטביים, כלומר הן מסוגלות גם לספוג מים וגם לדחות אותם. חומצות המרה ההידרופיליות ביותר מיוצגות על ידי חומצה אורסודאוקסיכולית וחומצה כנודאוקסיכולית, וחומצה ליתוכולית היא ההידרופובית ביותר.

היווצרות חומצות מרה

הסינתזה של חומצות מרה (חומצה כולית וחומצה כנודאוקסיכולית) מתרחשת בכבד, והתהליך מתחיל ביצירת 7α-הידרוקסיכולסטרול (7α-OHC), נגזרת של כולסטרול המיוצרת על ידי הידרוקסילציה שלו בהשתתפות האנזים הכבדי CYP7A1.

חומצות מרה ראשוניות מסונתזות מ-7α-OHC במהלך תגובת הידרוקסילציה על ידי אנזימים של אברוני תאים של הפטוציטים, מה שמוביל לשינוי של ליבת הכולסטרול הסטרואידי. ולדברי מומחים, קטבוליזם של כולסטרול בגוף מתבצע בעיקר עקב סינתזה מתמדת של כולסטרול על ידי הכבד.

הצמידה של חומצות מרה מתרחשת בכבד - שילובן עם חומצות האמינו גליצין (75%) וטאורין (25%) ויצירת תאי LC מזווגים. כתוצאה מכך, יכולתן לחדור את קרומי התאים של כיס המרה ורירית התריסריון משתפרת, מה שמאפשר לחומצות מרה להישאר במרה בריכוזים משמעותיים. בנוסף, הצמידה מגבירה את תכונות האמולסיה של חומצות מרה.

והתהליך המקביל של דה-פרוטונציה של קבוצות פונקציונליות על פני השטח במולקולות LC מצומדות מוריד את רמת היינון שלהן (pCa), מה שמגביר את מסיסות המים ואת תכונות הספיחה על פני השטח של חומצות מרה, ובכך מקדם גם אמולסיפיקציה של שומנים.

לפני ההפרשה לכיס המרה דרך קרומי הצינורות של הפטוציטים, חומצות מרה בכבד מושכות באופן אוסמוטי רכיבי מרה אחרים (נתרן, מים, פוספוליפידים, כולסטרול, בילירובין) לתוך הצינורות שבין הפטוציטים שכנים.

מספר מקורות מציינים כי מלחי חומצות מרה הדומים לחומצות מרה נוצרים על ידי צימוד של חומצות מרה (LCs) לחומצות אמינו, וחומצות מרה מצומדות אלו הן המכונות לעתים קרובות מלחי חומצות מרה (תוך שימוש במונחים "חומצות" ו"מלחים" לסירוגין).

דה-הידרוקסילציה ופריקה של חומצות מרה (כשליש מהנפח הכולל של חומצות כוליות וכנודאוקסיכוליות) עם היווצרות של חומצות LC משניות (דאוקסיכוליות וליתוכוליות) מתרחשות בלומן המעי הדק תחת השפעת המיקרוביוטה של המעי. ויצירת חומצה אורסודאוקסיכולית שלישונית היא תוצאה של שינויים בתצורה של מולקולות חומצה כונודאוקסיכולית ראשוניות תחת השפעת אנזימי חיידקים במעיים.

מחזור הדם בין הכבד למעיים ומטבוליזם של חומצות מרה

חילוף החומרים או המטבוליזם של חומצות מרה מתרחש באמצעות תהליך ביוכימי מורכב המכונה מחזור כבדי-מעי או אנטרוהפטי של חומצות מרה.

באופן סכמטי, ניתן לייצג את זרימת חומצות המרה הרציפה בין הכבד למעי באופן הבא: חומצות מרה מסונתזות מופרשות על ידי הכבד יחד עם רכיבי מרה אחרים דרך צינורות המרה; כחלק מהמרה הן נכנסות למעי הדק (מסייעות בעיכול ובספיגה של שומנים); במעי הן נספגות מחדש בדם (דרך מערכת ההובלה התלויה ב-Na+) ומועברות לכבד דרך הווריד הפורטלי (vena portae); בכבד, חומצות מרה מצומדות מחדש.

נפח חומצות המרה אינו עולה על 3-5 גרם, ובמהלך יום אחד הן עוברות דרך המעי עד תריסר פעמים.

חומצות מרה בתריסריון יוצרות מיצלות מעורבות עם ליפידים ממזון. ספיגת שומנים תזונתיים מסיסים מתחילה במעי הפרוקסימלי והאמצעי, בעוד שספיגת חומצות מרה מתרחשת בעיקר במעי הדק הדיסטלי - באילאום. חלק מחומצות המרה הלא מצומדות נספג וחוזר לכבד, שם הן עוברות חיבור מחדש בכבד, מתערבבות עם חומצות מרה מסונתזות לאחרונה וחודרות למרה.

יש לציין כי בעיקר הודות למחזור הדם האנטרוהפטי, הרמה הפיזיולוגית הנדרשת של חומצות מרה נשמרת, וחלקן של חומצות מרה חדשות המסונתזות על ידי הכבד הוא רק כ-5%.

רמות חומצות מרה: איפה, איזה סוג ומדוע

מצב שבו תאי הכבד אינם מייצרים חומצות מרה נקרא אכוליה. וכאשר חומצות מרה מצטברות בדם, מוגדרת פתולוגיה כמו כולמיה.

אגב, בחומצות מרה בסרום הנורמה היא בטווח של 2.5-6.8 מילימול/ליטר.

מטופלים עוברים בדיקת חומצות מרה בדם או בדיקת חומצות מרה כוללת כחלק מהערכת הפרעות עיכול, ואם יש בעיות במעיים, בכבד או בלבלב - כדי לקבוע אבחנה.

מה יכול לגרום לעלייה ברמות חומצות מרה בדם? רמות חומצות מרה בדם עולות במצבים של סטזיס מרה (כולסטזיס), דלקת כיס מרה חריפה, צהבת מכנית, דלקת כבד נגיפית ורעילה, שחמת מרה ראשונית, הסתננות שומנית לכבד - סטיאטוזיס, גידולים ממאירים של הכבד וכיס המרה.

חומצות מרה בהריון לרוב גבוהות בשליש השלישי עקב סטזיס מרה תוך-כבדי הנגרם על ידי רמות גבוהות של אסטרוגנים וכן הומונים כגון סקרטין וסומטוטרופין.

ירידה בחומצות מרה מעידה בדרך כלל על תפקוד לקוי של הפרשת הכבד מסיבות שונות, כולל אלו הנובעות מפגמים גנטיים או תופעות לוואי של תרופות הפטוטוקסיות.

על פי גסטרואנטרולוגים, חומצות מרה במיץ קיבה עשויות להימצא רק במצב של ריפלוקס מרה (שיכול להיות מלווה בהזרמת חומצת קיבה לוושט) בחולים עם דלקת קיבה כתוצאה מרפלוקס מרה ומחלת ריפלוקס קיבתי-ושטי (GERD).

חומצות מרה עשויות להצטבר במעי הדק כאשר המעי הגס אינו יכול לספוג אותן מחדש במלואן. תסמונת ספיגה לא נכונה של חומצות מרה (עם שלשול), האופיינית למחלת קרוהן, אי סבילות לגלוטן או צמיחה חיידקית מוגזמת במעי הדק.

בדיסביוזה של המעי תיתכן עלייה בשיעור חומצות המרה הלא מצומדות עקב חילוף חומרים לקוי, וזה גם מה שמתבטא בשלשולים.

בדרך כלל, חומצות מרה אינן מזוהות בשתן. בשלבים המוקדמים של צהבת אטומה ובדלקת לבלב חריפה, כמויות קטנות של חומצות מרה מופיעות בשתן. נוכחות חומצות מרה בשתן עשויה להצביע על פתולוגיות בכבד, כולל דלקת כבד חריפה וכרונית ושחמת, כמו גם חסימה בדרכי המרה. בהיעדר סיבות אלו, הופעת כמויות קטנות של GI בשתן נראית כתוצאה של מצב לא מספק של המיקרוביוטה של המעי.

אם חומצות מרה מזוהות בצואה, הדבר מוסבר בכך שכמות קטנה של חומצות מרה (עד 5%) באינטראקציה עם הסביבה החומצית של המעי הגס הופכת לצורה מוצקה ומופרשת במהלך עשיית צרכים. וההפרשה הכוללת של חומצות מרה עם הצואה מאוזנת על ידי הסינתזה שלהן בכבד.

תכשירים של חומצות מרה ולהפחתת חומצות מרה

תרופות להורדת חומצות מרה שייכות לקבוצת התרופות המורידות כולסטרול LDL, במיוחד במצבי היפרכולסטרולמיה.

התרופות להיפוכולסטרולמיה/היפופוליפידמיה כולסטיראמין או כולסטיראמין הן שרף להחלפת אניונים ומוגדרות כקושרות חומצות מרה (מלטינית sequestrum - הגבלה). הן אינן נספגות לאחר בליעה, אלא נקשרות לחומצות מרה במעי ומפרישות אותן עם הצואה. בדרך זו, נמנעת ספיגה חוזרת במערכת העיכול וסינתזה בכבד של חומצות מרה מכולסטרול מוגברת. בנוסף, לקושרות חומצות מרה יש השפעה סימפטומטית בשלשולים.

לטיפול בדיסליפידמיה, תסמונת המעי הרגיז הקשורה לעצירות, כמו גם עצירות תפקודית וכרונית, פותחו מה שנקרא מעכבי חומצות מרה - מעכבים ספציפיים של מערכת הובלת המעי התלויה ב-Na+ שבאמצעותה חומצות מרה נספגות מחדש. התרופה אלוביקסיבט הידראט (Elobixibat), המשפיעה על זרימת חומצות המרה בין הכבד למעי, מעכבת את הספיגה החוזרת של חומצות מרה במעי, מה שמגביר את הפרשת הנוזלים במעי הגס ומקל על עשיית צרכים.

כדי להפחית את ספיגת הכולסטרול במעי, להמיס אבני מרה של כולסטרול ולהפחית סטזיס של מרה, משתמשים בתכשירים של חומצות מרה המכילות כנודאוקסיכוליק LC: chenofalk, choludexan, Ursodiol, Ursofalk, ursosan, Ursolysin, ukrliv.

תרופות המבוססות על רכיבי מרה ופנקריאטין - פסטאל (אנזיסטל), הולנזים ואחרים - מיועדות לטיפול במחלות הקשורות לבעיות עיכול. אך בהפרעות עיכול שאינן קשורות לעבודת הכבד, אלא עקב הפרעות תפקודיות של הלבלב, משתמשים באנזימים שאינם מכילים חומצות מרה: פנקריאטין, קריאון, פנזיטאל, דייג'סטין, דיג'יסטל, פנזינורם ואחרים.