היווצרות מרה

הכבד מפריש כ-500-600 מ"ל של מרה ביום. המרה היא איזו-אוסמוטית לפלזמה ומורכבת בעיקר ממים, אלקטרוליטים, מלחי מרה, פוספוליפידים (בעיקר לציטין), כולסטרול, בילירובין ורכיבים אנדוגניים או אקסוגניים אחרים כגון חלבונים המווסתים את תפקוד מערכת העיכול, תרופות או מטבוליטים שלהן. בילירובין הוא תוצר פירוק של רכיבי ההם במהלך פירוק המוגלובין. היווצרות מלחי מרה, הידועים גם כחומצות מרה, גורמת להפרשת מרכיבי מרה אחרים, במיוחד נתרן ומים. תפקידי מלחי המרה כוללים הפרשת חומרים רעילים פוטנציאליים (למשל, בילירובין, מטבוליטים של תרופות), המסת שומנים וויטמינים מסיסים בשומן במעי כדי להקל על ספיגתם, והפעלת ניקוי אוסמוטי של המעי.

הסינתזה והפרשת המרה דורשות מנגנוני הובלה אקטיבית, כמו גם תהליכים כמו אנדוציטוזה ודיפוזיה פסיבית. המרה נוצרת בצינורות הכבד בין תאי כבד סמוכים. הפרשת חומצות מרה בצינורות הכבד היא השלב המגביל את קצב היווצרות המרה. הפרשה וספיגה מתרחשות גם בצינורות המרה.

בכבד, מרה ממערכת האיסוף התוך-כבדית נכנסת לצינור הכבד הפרוקסימלי, או המשותף. כ-50% מהמרה המופרשת מחוץ לארוחות מצינור הכבד המשותף נכנסת לכיס המרה דרך צינור הציסטה; 50% הנותרים נכנסים ישירות לצינור המרה המשותף, שנוצר על ידי מפגש צינורות הכבד המשותף והציסטה. מחוץ לארוחות, חלק קטן מהמרה מגיע ישירות מהכבד. כיס המרה סופג עד 90% מהמים מהמרה, מרכז אותם ואוגר אותם.

מרה זורמת מכיס המרה אל צינור המרה המשותף. צינור המרה המשותף מתחבר לצינור הלבלב ויוצר את אמפולת הווטר (Ampulla of Vater), אשר נפתחת אל התריסריון. לפני כניסתו לצינור הלבלב, קוטרו של צינור המרה המשותף מצטמצם לפחות מ-0.6 ס"מ. הסוגר של אודי (Sphincter of Oddi) מקיף את צינור המרה הלבלב ואת צינור המרה המשותף; בנוסף, לכל צינור יש סוגר משלו. מרה בדרך כלל אינה זורמת אחורה אל צינור הלבלב. סוגרים אלה רגישים מאוד לכולציסטוקינין ולהורמוני מעיים אחרים (למשל, פפטיד המפעיל גסטרין) ולשינויים בטונוס הכולינרגי (למשל, עקב חומרים אנטיכולינרגיים).

במהלך ארוחה סטנדרטית, כיס המרה מתחיל להתכווץ וסוגרי צינור המרה מתרפים תחת השפעת הורמונים מופרשים מהמעי וגירוי כולינרגי, מה שמקדם את תנועתם של כ-75% מתכולת כיס המרה לתריסריון. לעומת זאת, במהלך צום, טונוס הסוגר עולה, מה שמקדם מילוי כיס המרה. מלחי מרה נספגים בצורה גרועה על ידי דיפוזיה פסיבית במעי הדק הפרוקסימלי; רוב חומצות המרה מגיעות לאילאום הדיסטלי, שם 90% נספגות באופן פעיל לתוך מיטת הורידים הפורטליים. לאחר חזרתן לכבד, חומצות המרה מופקות ביעילות ומשתנות במהירות (לדוגמה, חומצות חופשיות קשורות) ומופנות בחזרה למרה. מלחי מרה מסתובבים דרך המעגל האנטרו-הפטי 10-12 פעמים ביום.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

אנטומיה של צינורות המרה

מלחי מרה, בילירובין מצומד, כולסטרול, פוספוליפידים, חלבונים, אלקטרוליטים ומים מופרשים על ידי הפטוציטים לתוך תעלות המרה. מנגנון הפרשת המרה כולל חלבוני הובלת ממברנה תעלתית, אברונים תוך תאיים ומבניםציטוסקלטליים. צמתים הדוקים בין הפטוציטים מפרידים בין לומן התעלות ממערכת הדם הכבדית.

הממברנה הקנאליקולרית מכילה חלבוני הובלה לחומצות מרה, בילירובין, קטיונים ואניונים. המיקרוווילים מגדילים את שטחם. האברונים מיוצגים על ידי מנגנון גולג'י וליזוזומים. שלפוחיות משמשות להובלת חלבונים (לדוגמה, IgA) מהממברנה הסינוסואידלית לממברנה הקנאליקולרית, ולהעברת חלבוני הובלה המסונתזים בתא עבור כולסטרול, פוספוליפידים, ואולי גם חומצות מרה, מהמיקרוסומים לממברנה הקנאליקולרית.

הציטופלזמה של הכבד סביב הצינורות מכילה מבנים ציטוסקלטליים: מיקרוטובולים, מיקרופילמנטים וסיבים ביניים.

מיקרוטובולים נוצרים על ידי פילמור של טובולין ויוצרים רשת בתוך התא, במיוחד ליד הממברנה הבזולטרית ומנגנון גולג'י, ומשתתפים בהובלה שלפוחיות בתיווך קולטנים, בהפרשת ליפידים, ובתנאים מסוימים, בהפרשת חומצות מרה. היווצרות המיקרוטובולים מעוכבת על ידי קולכיצין.

בניית המיקרופילמנטים כרוכה באינטראקציה בין אקטין פולימרי (F) ואקטין חופשי (G). מיקרופילמנטים, המרוכזים סביב קרום התעלה, קובעים את ההתכווצות והתנועתיות של התעלות. פאלואידין, המשפר את פילמור האקטין, וציטוצאלזין B, המחליש אותו, מעכבים את תנועתיות התעלה וגורמים לכולסטזיס.

סיבים ביניים מורכבים מציטוקרטין ויוצרים רשת בין ממברנות הפלזמה, הגרעין, אברונים תוך תאיים ומבנים ציטוסקלטליים אחרים. קרע בסיבים ביניים מוביל לשיבוש תהליכי הובלה תוך תאיים ולמחיקה של לומן הצינורות.

מים ואלקטרוליטים משפיעים על הרכב ההפרשה הצינורית על ידי חדירה דרך הצמתים ההדוקים בין הפטוציטים עקב הגרדיאנט האוסמוטי בין לומן הצינורות לבין חללי ה-Disse (זרימה פארא-תאית). שלמות הצמתים ההדוקים תלויה בנוכחות חלבון ZO-1 בעל משקל מולקולרי של 225 kDa על פני השטח הפנימיים של קרום הפלזמה. קרע בצמתים ההדוקים מלווה בכניסת מולקולות גדולות ומומסות לתוך הצינורות, מה שמוביל לאובדן הגרדיאנט האוסמוטי ולהתפתחות כולסטזיס. ניתן לראות רגורגיטציה של מרה צינורית לתוך הסינוסואידים.

צינורות המרה מתרוקנים לתוך צינורות מרה, המכונים לעיתים כולנגיולה או תעלות הרינג. צינורות המרה ממוקמים בעיקר באזורים הפורטליים ומתרוקנים לתוך צינורות מרה בין-אונתיים, שהם הראשונים מבין צינורות המרה המלווים מענפים של עורק הכבד ווריד הפורטלי ונמצאים בשלשות הפורטליות. צינורות המרה הבין-אונתיים מתמזגים ויוצרים צינורות מחיצה עד שנוצרים שני צינורות כבד עיקריים, היוצאים מהאונות הימנית והשמאלית באזור פורטה הכבד.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

הפרשת מרה

היווצרות מרה מתרחשת בהשתתפות מספר תהליכי הובלה תלויי אנרגיה. הפרשתה אינה תלויה יחסית בלחץ הפרפוזיה. הזרימה הכוללת של מרה בבני אדם היא כ-600 מ"ל/יום. הפטוציטים מספקים את הפרשתם של שני חלקים של מרה: תלוי בחומצות מרה ("225 מ"ל/יום") ובלתי תלוי בהן ("225 מ"ל/יום"). 150 המ"ל/יום הנותרים מופרשים על ידי תאי צינור המרה.

הפרשת מלחי מרה היא הגורם החשוב ביותר ביצירת מרה (החלק התלוי בחומצות מרה). מים מגיעים לאחר מלחי המרה הפעילים אוסמוטית. שינויים בפעילות האוסמוטית יכולים לווסת את כניסת המים למרה. קיים קשר ברור בין הפרשת מלחי מרה לזרימת המרה.

קיומו של מקטע מרה שאינו תלוי בחומצות מרה מודגם על ידי האפשרות לייצר מרה שאינה מכילה מלחי מרה. לפיכך, המשך זרימת המרה אפשרי למרות היעדר הפרשת מלחי מרה; הפרשת המים נובעת ממומסים אחרים הפעילים אוסמוטית כגון גלוטתיון וביקרבונטים.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

מנגנונים תאיים של הפרשת מרה

הפטוציטים הם תאי אפיתל קוטביים בעלי ממברנות בזולטריות (סינוסואידליות ולטרליות) ואפיקליות (צינוריות).

יצירת מרה כרוכה בלכידת חומצות מרה ויונים אורגניים ואנאורגניים אחרים, והובלתם דרך הממברנה הבזולטרית (סינוסואידלית), הציטופלזמה והממברנה הקנאליקולרית. תהליך זה מלווה בסינון אוסמוטי של מים הכלולים בחלל ההפטוציטים והפארה-תאיים. זיהוי ואפיון חלבוני הובלה של הממברנות הסינוסואידליות והקנאליקולריות הם מורכבים. חקר מנגנון ההפרשה של הקנאליקולי קשה במיוחד, אך כיום פותחה שיטה להשגת הפטוציטים כפולים בתרבית קצרת מועד שהוכחה כאמינה במחקרים רבים. שיבוט חלבוני הובלה מאפשר לנו לאפיין את תפקודו של כל אחד מהם בנפרד.

תהליך יצירת המרה תלוי בנוכחותם של חלבוני נשאים מסוימים בקרום הבזו-צדדי ובקנוליקולרי. הכוח המניע להפרשה הוא ATPase Na ⁺, K ⁺ - של הקרום הבזו-צדדי, המספק מפל כימי והפרש פוטנציאלים בין הכבד למרחב שמסביב. ATPase Na ⁺, K ⁺ - מחליף שלושה יוני נתרן תוך-תאיים בשני יוני אשלגן חוץ-תאיים, תוך שמירה על מפל ריכוזים של נתרן (גבוה בחוץ, נמוך בפנים) ואשלגן (נמוך בחוץ, גבוה בפנים). כתוצאה מכך, לתוכן התא יש מטען שלילי (-35 mV) בהשוואה לחלל החוץ-תאי, מה שמקל על קליטת יונים טעונים חיובית והפרשת יונים טעונים שלילית. ATPase Na ⁺, K ⁺ - אינו נמצא בקרום הקנוליקולרי. נזילות הממברנה עשויה להשפיע על פעילות האנזים.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

לכידה על פני הממברנה הסינוסואידלית

לממברנה הבזו-צדדית (סינוסואידלית) יש מערכות הובלה מרובות לקליטת אניונים אורגניים, בעלי ספציפיות חופפת לסובסטרט. חלבוני ההובלה אופיינו בעבר ממחקרים בתאים של בעלי חיים. שיבוט שנעשה לאחרונה של חלבוני הובלה אנושיים סיפק הבנה טובה יותר של תפקידם. חלבון הובלת אניונים אורגניים (OATP) אינו תלוי בנתרן ומובל מספר מולקולות, כולל חומצות מרה, ברומסולפאאין, וכנראה גם בילירובין. גם נשאים אחרים נחשבים כמובלעים בילירובין לתוך הפטוציטים. חומצות מרה מצומדות לטאורין (או גליצין) מועברות על ידי חלבון משותף להובלת נתרן/חומצות מרה (NTCP).

^{החלבון המחליף Na+} /H ⁺ ומווסת את רמת החומציות (pH) בתוך התא משתתף בהעברת יונים על פני הממברנה הבזולטרית. תפקיד זה מבוצע גם על ידי חלבון קוטרנספורט עבור Na ⁺ /HCO3– _.^לכידת סולפטים, חומצות שומן לא אסטריות וקטיונים אורגניים מתרחשת גם על פני הממברנה הבזולטרית.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

הובלה תוך-תאית

הובלת חומצות מרה בכבד מתבצעת על ידי חלבונים ציטוזוליים, שביניהם התפקיד העיקרי שייך ל-3a-hydroxysteroid dehydrogenase. פחות חשובים הם גלוטתיון-S-transferase וחלבונים הקושרים חומצות שומן. הרשתית האנדופלסמית ומנגנון גולג'י משתתפים בהובלת חומצות מרה. הובלת שלפוחיות מופעלת ככל הנראה רק עם זרימה משמעותית של חומצות מרה לתא (בריכוזים העולים על אלו הפיזיולוגיים).

הובלת חלבונים וליגנדים בשלב נוזלי כגון IgA וליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה מתבצעת על ידי טרנסציטוזה שלפוחיתית. זמן המעבר מהממברנה הבזולטרית לממברנה הקנאליקולרית הוא כ-10 דקות. מנגנון זה אחראי רק לחלק קטן מכלל זרימת המרה ותלוי במצב המיקרוטובולים.

הפרשה צינורית

הממברנה הקנאליקולרית היא אזור מיוחד של קרום הפלזמה של הפטוציטים המכיל חלבוני הובלה (בעיקר תלויי ATP) האחראים על הובלת מולקולות לתוך המרה כנגד מפל הריכוזים. הממברנה הקנאליקולרית מכילה גם אנזימים כגון פוספטאז אלקלי ו-GGT. גלוקורונידים וגלוטתיון-S- מצומדים (למשל בילירובין דיגלוקורוניד) מועברים על ידי נשא אניונים אורגניים רב-ספציפיים הקנאליקולרי (cMOAT), וחומצות מרה מועברות על ידי נשא חומצות מרה הקנאליקולרי (cBAT), שתפקידו נשלט חלקית על ידי הפוטנציאל התוך-תאי השלילי. זרימת המרה, ללא תלות בחומצות מרה, נקבעת ככל הנראה על ידי הובלת גלוטתיון וגם על ידי הפרשה צינורית של ביקרבונט, אולי בהשתתפות חלבון ^{חילוףCl⁻} / _HCO3.

שני אנזימים ממשפחת P-גליקופרוטאין ממלאים תפקיד חשוב בהובלת חומרים על פני הממברנה הקנאלית; שני האנזימים תלויי ATP. חלבון עמידות רב-תרופתית 1 (MDR1) מעביר קטיונים אורגניים וגם מסיר תרופות ציטוסטטיות מתאי סרטן, מה שגורם לעמידותם לכימותרפיה (ומכאן שמו של החלבון). הסובסטרט האנדוגני של MDR1 אינו ידוע. MDR3 מעביר פוספוליפידים ופועל כפליפאז עבור פוספטידילכולין. תפקידו של MDR3 וחשיבותו להפרשת פוספוליפידים למרה הובהרו בניסויים על עכברים חסרי mdr2-P-גליקופרוטאין (אנלוג של MDR3 אנושי). בהיעדר פוספוליפידים במרה, חומצות מרה גורמות נזק לאפיתל המרה, דלקת צינורית ופיברוזיס פרידוקטלית.

מים ויונים אנאורגניים (במיוחד נתרן) מופרשים לנימים של המרה לאורך גרדיאנט אוסמוטי על ידי דיפוזיה דרך צומתים הדוקים למחצה חדירים בעלי מטען שלילי.

הפרשת מרה מווסתת על ידי הורמונים רבים ושליחים משניים, כולל cAMP וחלבון קינאז C. ריכוזי סידן תוך תאיים מוגברים מעכבים הפרשת מרה. מעבר מרה דרך הקנאליקולי מתרחש עקב מיקרופילמנטים, המספקים תנועתיות והתכווצויות של הקנאליקולי.

הפרשה צינורית

תאי אפיתל של הצינורות הדיסטליים מייצרים הפרשה עשירה ביקרבונט שמשנה את הרכב המרה הקנאלית (מה שנקרא זרימה צינורית). במהלך ההפרשה, מיוצרים cAMP וכמה חלבוני הובלה בממברנה, כולל חלבון חילוף Cl–/HCO3– ווסת ^{המוליכות} הטרנסממברנית של _סיסטיק^{פיברוזיס}, תעלה ממברנלית עבור Cl– ^{המווסתת} על ידי cAMP. הפרשה צינורית מגורה על ידי סקרטין.

ההנחה היא שחומצה אורסודאוקסיכולית נספגת באופן פעיל על ידי תאים צינוריים, מוחלפת ביקרבונטים, מוחזרת בכבד ולאחר מכן מופרשת מחדש למרה ("שאנט כול-הפטי"). זה עשוי להסביר את ההשפעה הכולרטית של חומצה אורסודאוקסיכולית, המלווה בהפרשה גבוהה של ביקרבונטים דרך המרה בשחמת הכבד ניסיונית.

הלחץ בצינורות המרה, שבו מתרחשת הפרשת מרה, הוא בדרך כלל 15-25 סמ"ק H2O. עלייה בלחץ ל-35 סמ"ק H2O מובילה לדיכוי הפרשת המרה ולהתפתחות צהבת. הפרשת הבילירובין וחומצות המרה יכולה להיפסק לחלוטין, והמרה הופכת חסרת צבע (מרה לבנה) ודומה לנוזל רירי.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]