ייצור מרה

הכבד מפריש על 500-600 מ"ל של מרה ליום. מרת izoosmotichna פלזמה מורכבת בעיקר מים, אלקטרוליטים, מלחי מרה, פוספוליפידים (בעיקר לציטין), כולסטרול, בילירובין ו רכיב אנדוגני או אקסוגני אחר, כגון חלבונים המווסתים את תפקוד מערכת עיכול, התרופות או המטבוליטים שלהם. Bililubin הוא תוצר של הפירוק של רכיבי Heme על הרס המוגלובין. ההיווצרות של מלחי מרה, חומצות מרות, הידוע גם לגרום הפרשת אלמנטים אחרים של מרה, ב נתרן ומים בפרט. פונקציות של מלחי מרה כוללים הפרשת חומרים רעילים (לדוגמה, בילירובין, מטבוליטים של תרופות) solubilization של שומנים וויטמינים מסיסים בשומן במעי, הקלת היטהרות אוסמוטי קליטה והפעלה שלהם.

עבור הסינתזה והפרשת המרה, יש צורך במנגנוני התחבורה הפעילים, כמו גם תהליכים כמו אנדוציטוזה ודיפוזיה פסיבית. Bile נוצרת tubules בין hepatocytes סמוכים. הפרשת חומצות מרה של tubules הוא השלב של היווצרות של מרה, אשר מגביל את קצב. הפרשת וקליטה מתרחשים גם בצינורות המרה.

בכבד, המרה מן מערכת האיסוף intrahepatic נכנס צינור הפרוקסימלי, או כללי, hepatic. כ 50% של המרה המרה מחוץ לצריכת מזון מן צינור הכבד נפוץ נכנס כיס המרה דרך צינור ציסטיק; 50% הנותרים נשלחים ישירות אל צינור המרה המשותף, שנוצר על ידי היתוך של צינור הכבד המשותף ציסטיק. מחוץ לארוחה, חלק קטן של המרה מגיע ישירות מהכבד. כיס המרה קובע עד 90% מהמים מהמיצי מרה, מרוכז אותו ומצבור אותו.

Bile מגיע מן gallbladder לתוך צינור המרה המשותף. צינור המרה המשותף מתחבר לצינור הלבלב, ויוצר את הלוע של הפפיליה, שנפתח לתריסריון. לפני שהצטרף צינור הלבלב, צינור המרה המשותף מצומצם בקוטר של עד 0.6 ס"מ.הסוגר של Oddi מקיף הן את הלבלב ואת צינור המרה המשותף; בנוסף, כל צינור יש ספינקטר משלו. בייל, ככלל, לא זורם מדרדר לתוך צינור הלבלב. Sphincters אלה רגישים מאוד holitsistokininu והורמוני בטן אחרים (לדוגמא gastrin-הפעלת פפטיד), כמו גם לשינויי טון כולינרגית (לדוגמא, כאשר נחשפו anticholinergics).

בכיס המרה ארוחה סטנדרטית מתחיל להתכווץ ולהירגע הסוגר של צינור המרה תחת הפעולה של הורמונים המופרשים במעי ואת גירוי של כולינרגית שמקדם על 75% מהתוכן של כיס המרה אל התריסריון. ולהיפך, כאשר צום, את הטון של sphincters עולה, אשר מסייע למלא את gallbladder. מלחי מרה נספגים בצורה גרועה עם דיפוזיה פסיבית בחלק הפרוקסימלי של המעי הדק; חומצות מרה ביותר להגיע ileum דיסטלי, שבו 90% נספג באופן פעיל לתוך הפורטל נתיב ורידי. לאחר הכבד, חומצות מרה מופקדים ביעילות ו שונה במהירות (למשל, חומצות חופשיות קשורות) והופרסו בחזרה לתוך המרה. מלחים מרה מופצים לאורך מעגל entrohepatic 10-12 פעמים ביום.

[1], [2], [3], [4], [5]

אנטומיה של דרכי המרה

מלחים של חומצות מרה, מצומדות bilirubin, כולסטרול, phospholipids, חלבונים, אלקטרוליטים ומים מופרשים על ידי hepatocytes לתוך תעלות מרה. מכשיר הפרשת המרה כולל חלבונים התחבורה של קרום הצינור, האברונים תאיים מבנים cytoskeleton. קשרים צפופים בין hepatocytes להפריד את לומן של tubules ממערכת הדם של הכבד.

הקרום הצינורי מכיל חלבונים התחבורה עבור חומצות מרה, bilirubin, קטיונים ואניונים. Microvilli להגדיל את השטח שלה. האורגנים מיוצגים על ידי מנגנון Golgi ו lysosomes. עם שלפוחית נשאה חלבוני תחבורה (לדוגמא, IgA) מן סינוסי אל הקרום צינורי, מסונתז רכב מסיר תאים עבור חלבונים, כולסטרול, פוספוליפידים ואולי חומצות מרות מן microsomes כדי canalicular הממברנה.

הציטופלסמה של hepatocytes סביב מבנים צִנוֹרִית ב שלד התא doderzhit: מיקרוטובולים, microfilaments ואת סיבי ביניים.

Microtubules נוצרת על ידי פילמור של טובולין ויוצרת רשת בתוך התא, במיוחד קרובה הממברנה basolateral של המערכה גולג'י והשתתפות תחבורת שלפוחית קולטן בתיווך, אם ליפידים, הפרשה, ובתנאים מסוימים - וחומצות מרות. היווצרות של microtubules הוא מעוכב על ידי קולכיצין.

בבניית microfilaments מעורב אינטראקציה פולימר (F) ו חינם (G) אקטין. Microfilaments, להתרכז סביב קרום הצינור, לקבוע את contractility ואת תנועתיות של tubules. Phalloidin, שיפור פילמור של אקטין, ו cytochalasin B, אשר להחלישו, לעכב את תנועתיות של tubules ולגרום cholestasis.

סיבים בינוניים מורכבים מסיטוקראטין ויוצרים רשת בין קרום הפלזמה, הגרעין, האברונים הבין-תאיים ומבנים אחרים של השלד. קרע של חוטים ביניים מוביל הפרעה של תהליכי תחבורה תאיים מחיקת לומן של tubules.

מים ואלקטרוליטים משפיעים על ההרכב של הפרשת צינורית, חודר דרך קשרים הדוקים בין hepatocytes עקב שיפוע אוסמוטי בין לומן של tubules וחללים Disse (הנוכחי paracellular). שלמות הקשר הדוק תלוי בנוכחות על פני השטח הפנימי של קרום הפלסמה של חלבון ZO-1 עם משקל מולקולרי של 225 kDa. קריעת המגע ההדוק מלווה בחדירה של מולקולות גדולות יותר מומסות לתוך הצינורות, מה שמוביל לאובדן התנודות האוסמוטיות ולהתפתחות של כולסטזיס. במקרה זה, ייתכן שיש regurgitation של הצינורית המרה של סינוסואידים.

הצינורות הצהובים זורמים אל תוך הצינורות, שלפעמים מכנים את הכלאנגיולים או את התעלות של גרינג. Ductual הממוקמים בעיקר באזורי פורטל וזרימה לתוך צינורות המרה interlobular, שהראשון בהם ואחריו סניפים המרה עורק הכבד וריד פורטל נמצאים כחלק triads הפורטל. צינורות דו-כיווניים, מיזוג, יצירת צינורות מחיצות עד שתי תעלות הכבד הגדולות נוצרות, עוזב את האונות הימנית והשמאלית באזור של האונות של הכבד.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

הפרשת מיצי מרה

היווצרות מרה מתרחשת בהשתתפות מספר תהליכי תזוזה נדיפים. ההפרשה שלו היא עצמאית יחסית ללחץ זלוף. סך כל המרה הנוכחית בבני אדם הוא כ 600 מ"ל / יום. Hepatocytes לספק הפרשה של שני שברים של מרה: תלוי חומצות מרה ("225 מ"ל / יום) ולא תלוי בהם (" 225 מ"ל / יום). הנותרים 150 מ"ל / יום מופרשים על ידי תאים של צינורות המרה.

הפרשת מלחי מרה היא הגורם החשוב ביותר ביצירת מרה (חלק זה תלוי בחומצות מרה). מהלכים מים לאחר מלחי פעיל אוסמוטי של חומצות מרה. השינוי בפעילות האוסמוטית יכול להסדיר את זרימת המים לתוך המרה. יש מתאם ברור בין הפרשת מלחי מרה לבין זרם מרה.

קיומו של שבר מרה, אשר אינו תלוי בחומצות מרה, הוכיח על ידי האפשרות של היווצרות של מרה, אשר אינו מכיל מלחים מרה. לפיכך, ניתן להמשיך את זרם המרה, למרות היעדר הפרשת מלחים מרה; הפרשת המים נובעת מחומרים מסיסים פעילים אחרים, כגון גלוטתיון ובקרבונט.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

מנגנוני סלולר של הפרשת מרה

הפטיוציט הוא תא אפיתל מפריש של פולאר, בעל קרום אפיקלי (צינורי).

ההיווצרות מרה כוללת כיבוש חומצות מרה ויונים אורגניים ואי-אורגניים אחרים, להעביר אותם על פני basolateral (סינוסי) קרום, קרום הציטופלסמה לבין צינורי. תהליך זה מלווה סינון אוסמוטי של מים הכלולים hepatocyte ו שטח paracellular. זיהוי ואפיון חלבוני התחבורה של הממברנות הסינוסידיות והצינולריות מורכבות. במיוחד קשה הוא חקר מנגנון הפרשה של הצינוריות, אך עד כה פתח והוכיח את האמינות שלו בהליך מחקרים רבים להכנת hepatocytes הכפול בתרבות הקצרה מועד .. שיבוט חלבוני תחבורה מאפשרת לנו לאפיין את תפקידו של כל אחד מהם בנפרד.

תהליך היווצרות מרה תלוי בנוכחות של חלבונים מסוימים המוביל בקרום basolateral ואת הקרומים. תפקידו של הכוח המניע של הפרשת מבצעת את Na ⁺, K ⁺ - ATPase של הממברנה basolateral, מתן שיפוע כימי ההבדל הפוטנציאלי בין hepatocyte לבין המרחב שמסביב. Na ⁺, K ⁺ - ATPase מחליף שלושה יונים תאיים תאיים לשני יונים אשלגן חוץ-תאי, שמירה על שיפוע ריכוז נתרן (גבוה בחוץ, נמוך בפנים) ואשלגן (נמוך בחוץ, גבוה בפנים). כתוצאה מכך, לתכולת התא יש מטען שלילי (-35 mV) לעומת החלל החוץ-תאי, מה שמאפשר ללכוד יונים טעונים באופן חיובי ואת הפרשתם של יונים טעונים שלילי. Na ⁺, K ⁺ -ATPase לא נמצא בקרום הצינורי. נזילותם של הממברנות יכולה להשפיע על פעילות האנזים.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

ללכוד על פני השטח של קרום סינוסי

בממברנה Basolateral (סינוסואיד) יש מגוון של מערכות תחבורה ללכידת אניונים אורגניים, את סגוליות המצע אשר מקביל חלקית. מאפייני חלבוני המוביל הועברו בעבר על בסיס מחקר של תאי בעלי חיים. שיבוט האחרונות של חלבונים התחבורה האנושית אפשרה לאפיין טוב יותר את תפקידם. חלבון ההובלה לאניונים אורגניים (AATP) הוא תרכובת בלתי נתמכת, הוא משלב מולקולות של מספר תרכובות, כולל חומצות מרה, bromsulfalein וכנראה גם בילירובין. הוא האמין כי הובלה של bilirubin כדי hepatocyte מתבצעת גם על ידי ספקים אחרים. התפיסה של חומצות מרה מצומדות עם טאורין (או גליצין) מתבצעת על ידי חלבון נתרן / חומצה cotransporting חלבון (NTCP).

במסגרת ההעברה של יונים על פני החלבון מעורב קרום basolateral להחלפת Na ⁺ / H ⁺ ו- pH התאמת intracellularly. פונקציה זו מבוצעת גם על ידי חלבון cotransport עבור Na ⁺ / HCO ₃ ^-. על פני השטח של הממברנה basolateral הוא גם ללכוד של גופרתי, חומצות שומן unesterified, קטיונים אורגניים.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

תחבורה בין תאית

הובלת חומצות מרה ב hepatocyte מתבצעת בעזרת חלבונים ציטוזוליים, ביניהם תפקיד הראשי שייך Zhy-hydroxysteroid dehydrogenase. גלוטתיון- S-transferase וחומצות שומן חומצה חלבונים הם בעלי חשיבות פחותה. בהעברת חומצות מרה, המערך האנדופלאסמי ומנגנון Golgi מעורבים. הובלה שלפוחית כלולה, ככל הנראה, רק עם כניסה משמעותית לתא של חומצות מרה (בריכוזים העולים פיזיולוגיים).

תחבורה של חלבונים הליגנדים שלב נוזליים, כגון IgA ו ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה, מתבצעת על ידי transcytosis שַׁלפּוּחִי. הזמן של העברת מן basolateral כדי הממברנה צינורית היא כ 10 דקות. מנגנון זה אחראי רק על חלק קטן של הנוכחי מרה הנוכחית תלויה במצב של microtubules.

הפרשת צינורית

קרום Tubular הוא חלק קרום פלזמת הפטוציט מיוחד המהווה חלבוני תחבורה (בעיקר תלוי ATP) אחראים להעברת המולקולות המרה כנגד מפל ריכוזים. קרום צינורי מקומי ואנזימים כגון phosphatase אלקליין, GGT. Glucuronides ההעברה גלוטתיון-S-conjugates (לדוגמה, diglucuronide בילירובין) מתבצעת באמצעות חלבון טרנספורטר multispecific צינורי עבור אניונים אורגניים (טרנספורטר אניון אורגני multispecific sapalicular - cMOAT), תחבורה של חומצות מרה - באמצעות חלבון תחבורה צינורי עבור חומצות מרה (חומצת מרה canalicular טרנספורטר - שדכנית), שתפקידו בין השאר נשלטת פוטנציאל תאיים שלילית. הנוכחי מרה, עצמאית של חומצות מרה, זה נקבע כנראה להעביר Glu-tationa ואת הפרשת צינורי של ביקרבונט, ואולי עם מעורבות של חלבון, החלפת Cl ^- / HCO ₃ ^-.

תפקיד חשוב בהעברת חומרים דרך קרום הצינור שייך לשני אנזימים של משפחת P-glycoproteins; שני האנזימים תלויים ב- ATP. חלבון 1 התנגדות multidrug (התנגדות multidrug חלבון 1 - MDR1) נושאת קטיונים אורגניים, וגם מבצע הסרת תרופות ציטוטוקסיות מתאי סרטן, גורם להתנגדות שלהם לכימותרפיה (ומכאן השם של החלבון). המצע אנדוגני MDR1 אינו ידוע. MDR3 סובל phospholipids ופועל כמו flipase עבור phosphatidylcholine. פונקצית MDR3 וחשיבותו עבור הפרשת פוספוליפידים כדי מרה הבהירו בניסויים על עכברים שחסרו mdr2-P-גליקופרוטאין (אנלוגי אנושי MDR3). בהעדר פוספוליפידים מר חומצות מרות לגרום דלקת ופיברוזיס periductular ductual אפיתל דרכי מרת ניזק.

מים יונים אורגניים (במיוחד נתרן) מופרשים לתוך נימים מרה לאורך שיפוע אוסמוטי באמצעות דיפוזיה דרך מגע שלילי קשר הדוק למחצה sempermeable.

הפרשת מרה מוסדר על ידי הורמונים רבים ושליחים משניים, כולל cAMP ו cinase חלבון C. עלייה בריכוז סידן תאיים מעכב הפרשת מרה. המעבר של המרה לאורך tubules נובע microfilaments, המספקים תנועה התכווצות של tubules.

פריחה משמימה

תאי אפיתל של צינוריות דיסטלי לייצר מרה מועשר bicarbonates סוד שינוי בהרכב canalicular (שנקרא ductular הנוכחי, מרה). בתהליך של הפרשה גורם לייצור של מחנה, כמה חלבוני תחבורת קרום, כוללים החלבון, החלפת Cl ^- / HCO ₃ ^-, ו רגולטור מוליכות transmembrane ב סיסטיק פיברוזיס - ערוץ קרום עבור Cl ^-, התאמה של cAMP. הפרשת דוקטולרית היא מגורה על ידי secretin.

ההנחה היא כי חומצה אורסודאוקסיכולית נספג באופן פעיל תאים ductular להחליף ביקרבונט ימוחזר הכבד ובהמשך מופרש שוב במרה ( "המחלף holegepatichesky"). אולי, זה מסביר את האפקט choleretic של חומצה ursodeoxycholic, מלווה הפרשת מרה גבוהה של ביקרבונט שחמת הניסוי.

הלחץ בצינורות המרה, שבו הפרשת מרה מתרחשת, בדרך כלל מסתכם 15-25 ס"מ של מים. אמנות. הגדלת הלחץ עד 35 ס"מ של מים. אמנות. מוביל לדיכוי הפרשת מרה, התפתחות של צהבת. הפרשת הבילירובין וחומצות מרה יכולה להיפסק לחלוטין, בעוד שהמיצה הופכת ללא צבע (מרה לבנה) ודומה לנוזל רירי.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],