גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית

גלומרולונפריטיס מוקדית סגמנטלית היא גרסה נדירה מאוד של גלומרולונפריטיס, שנצפתה ב-5-10% מהחולים הבוגרים עם גלומרולונפריטיס כרונית (ב-20 השנים האחרונות - ב-6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

גורם ל גלומרולוטרשרוזיס סגמנטלית מוקדית.

כמו בשינויים גלומרולריים מינימליים, בגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית הפתולוגיה העיקרית היא נזק לתאי אפיתל (פודוציטים), שניתן לזהות אותו רק באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים, ונדון תפקיד אפשרי של אותם גורמים האחראים הן לחדירות כלי הדם והן ל"פודוציטוזיס". עם זאת, בגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית, שינויים בפודוציטים שאינם מסוגלים להתרבות מובילים בהדרגה להתפתחות טרשת. התפקיד האפשרי של גורם פתולוגי במחזור נתמך על ידי תיאור של אישה עם גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית עמידה לסטרואידים שילדה שני ילדים עם פרוטאינוריה והיפואלבומינמיה: בשני הילדים, פרוטאינוריה ותסמונת נפרוטית נעלמו, בהתאמה, שבועיים ושלושה לאחר הלידה.

למרות שינויים מורפולוגיים מתונים, מהלך המחלה הוא פרוגרסיבי, רמיסיות מלאות הן נדירות. הפרוגנוזה חמורה, במיוחד בתסמונת נפרוטית; זוהי אחת הווריאציות השליליות ביותר של גלומרולונפריטיס, אשר מגיבה לעיתים רחוקות לטיפול מדכא חיסון פעיל. רמיסיות ספונטניות הן נדירות ביותר. במבוגרים, ההישרדות לאחר 5 שנים היא 70-73%.

אם באופן כללי מדובר בגרסה נדירה מאוד של דלקת כליות אצל מבוגרים, אז בקרב חולים עם אי ספיקת כליות סופנית שיעור המחלה עולה משמעותית. לפיכך, על פי ה-USRDS (רישום חולים עם אי ספיקת כליות סופנית בארה"ב), שפורסם בשנת 1998, בקרב 12,970 חולים עם צורה מורפולוגית ידועה של גלומרולונפריטיס שקיבלו טיפול כלייתי חלופי בשנים 1992-1996, 6497 (50%) סבלו מגלומרולונפריטיס סגמנטלית מוקדית.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

תסמינים גלומרולוטרשרוזיס סגמנטלית מוקדית.

תסמינים של גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית מאופיינים בתסמונת נפרוטית (67% מהמקרים) או חלבון בשתן מתמשך, ברוב החולים בשילוב עם המטוריה (אם כי מקרו-המטוריה היא נדירה), במחציתם - עם יתר לחץ דם עורקי.

זה נצפה ב-15-20% מהחולים עם תסמונת נפרוטית, לרוב אצל ילדים, בהם גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית היא הגורם השכיח ביותר לתסמונת נפרוטית עמידה לסטרואידים.

מבחינה מורפולוגית, היא מאופיינת בגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית (מקטעים בודדים של הגלומרולי הופכים טרשתיים) של חלק מהגלומרולי (שינויים מוקדיים); הגלומרולי הנותרים שלמים בתחילת המחלה.

בדיקה אימונוהיסטוכימית מגלה IgM. לעתים קרובות קשה להבחין בין שינויים מורפולוגיים מסוג זה לבין "שינויים מינימליים" של הפקעית; נדונה האפשרות של מעבר של "שינויים מינימליים" לגלומרולוסקלרוזיס מקטעית מוקדית (FSGS). קיימת דעה, שאינה משותפת לכל המחברים, שמדובר בווריאנטים בעלי חומרה משתנה או שלבים שונים של אותה מחלה, המאוחדים על ידי המונח "תסמונת נפרוטית אידיופטית".

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

יַחַס גלומרולוטרשרוזיס סגמנטלית מוקדית.

לחולים עם גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית ללא תסמונת נפרוטית עם תמונה קלינית של נפריטיס סמויה או יתר לחץ דם, פרוגנוזה חיובית יחסית (הישרדות כלייתית של 10 שנים >80%). טיפול אימונוסופרסיבי אקטיבי בדרך כלל אינו מומלץ לחולים אלו (למעט מקרים בהם העלייה בפעילות מתבטאת בסימנים אחרים - תסמונת נפריטית חריפה). בגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית ללא תסמונת נפרוטית, מסומנות תרופות להורדת יתר לחץ דם, בעיקר מעכבי ACE, בעלי השפעה אנטי-פרוטאינורית ומאטים את התפתחותה והתקדמותה של אי ספיקת כליות כרונית, כאשר רמת לחץ הדם המטרה צריכה להיות 120-125/80 מ"מ כספית.

בחולים עם גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית עם תסמונת נפרוטית, הפרוגנוזה חמורה: אי ספיקת כליות סופנית (TRF) מתרחשת לאחר 6-8 שנים, ועם פרוטאינוריה >14 גרם/24 שעות - לאחר 2-3 שנים.

התפתחות רמיסיה של תסמונת נפרוטית משפרת משמעותית את הפרוגנוזה. לפיכך, בקרב חולים שהגיבו לטיפול עם רמיסיה מלאה או חלקית, שכיחות אי ספיקת הכליות הסופנית במשך 5.5 שנות תצפית הייתה 28% בהשוואה ל-60% בחולים עמידים. הפרוגנוזה תלויה גם ביציבות הרמיסיה: הישנות של תסמונת נפרוטית הופכת את הפרוגנוזה לגרועה כמו בחולים עמידים בעיקר. עם זאת, בתחילת המחלה, אין סימנים קליניים או מורפולוגיים אמינים שיכולים לחזות את תוצאות הטיפול בגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית. האינדיקטור הטוב ביותר לפרוגנוזה בחולים עם גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית עם תסמונת נפרוטית הוא עצם התגובה לטיפול בגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית - התפתחות רמיסיה של תסמונת נפרוטית.

במשך זמן רב, האמינו כי הטיפול בגלאומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית עם תסמונת נפרוטית באמצעות מדכאי חיסון הוא חסר תועלת. כעת הוכח כי רמיסיה מלאה או חלקית עשויה להתרחש אצל חלק מהחולים עם טיפול ארוך טווח. עלייה בתדירות ההפוגות קשורה לעלייה במשך הטיפול הראשוני בגלוקוקורטיקואידים. במחקרים שהשיגו תדירות גבוהה של רמיסיות, המינון ההתחלתי של פרדניזולון [בדרך כלל 1 מ"ג/ק"ג/יום) עד 80 מ"ג/יום] נשמר במשך 2-3 חודשים ולאחר מכן הופחת בהדרגה במהלך הטיפול הבא.

בקרב חולים בוגרים המגיבים לטיפול בגלוקוקורטיקואידים בגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית, פחות מ-1/3 מפתחים רמיסיה מלאה תוך חודשיים, ורובם תוך 6 חודשים מתחילת הטיפול. הזמן הנדרש לפיתוח רמיסיה מלאה הוא בממוצע 3-4 חודשים. בהתבסס על כך, מוצע כיום להגדיר עמידות לסטרואידים בחולים בוגרים עם גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית ראשונית כהתמדה של תסמונת נפרוטית לאחר 4 חודשי טיפול בפרדניזולון במינון של 1 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום.

טיפול בקורטיקוסטרואידים בגלומרולוסלרוזיס סגמנטלית מוקדית עם גלומרולוסלרוזיס סגמנטלית מוקדית ראשונית מסומן בנוכחות תסמונת נפרוטית; תפקוד כלייתי שמור יחסית (קריאטינין לא יותר מ-3 מ"ג%); היעדר התוויות נגד מוחלטות לטיפול בקורטיקוסטרואידים.

כאשר מתרחשת תסמונת נפרוטית בפעם הראשונה, נקבעים ההוראות הבאות:

• פרדניזולון במינון של 1-1.2 מ"ג/ק"ג/יום) למשך 3-4 חודשים;
• אם מתפתחת הפוגה מלאה או חלקית, המינון מופחת ל-0.5 מ"ג/ק"ג/יום (או 60 מ"ג כל יומיים) והטיפול בגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית נמשך חודשיים נוספים, ולאחר מכן מופסק בהדרגה (במשך חודשיים) הטיפול בפרדניזולון;
• בחולים שאינם מגיבים לטיפול הראשוני, ניתן להפחית את מינון הפרדניזולון מהר יותר - תוך 4-6 שבועות;
• לחולים מעל גיל 60, פרדניזולון נרשמת כל יומיים (1-2 מ"ג/ק"ג למשך 48 שעות, מקסימום 120 מ"ג למשך 48 שעות) - התוצאות דומות להשפעה בחולים צעירים המקבלים פרדניזולון מדי יום. ניתן להסביר זאת על ידי ירידה הקשורה לגיל בסילוק של קורטיקוסטרואידים, אשר מאריכת את השפעתם החיסונית;
• ציטוסטטיקה בשילוב עם גלוקוקורטיקואידים כטיפול ראשוני אינה מגבירה את תדירות ההפוגות בהשוואה לגלוקוקורטיקואידים בלבד. עם זאת, בעתיד, חולים המקבלים ציטוסטטיקה יחוו פחות התקפים בהשוואה לאלו המקבלים קורטיקוסטרואידים בלבד (18% בהשוואה ל-55%), כלומר, ההפוגות יציבות יותר. אם ההפוגה נמשכת יותר מ-10 שנים, הסבירות להישנות נמוכה.

טיפול בהישנות המחלה בחולים המגיבים לטיפול בגלוקוקורטיקואידים

• בחולים בוגרים עם גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית רגישה לסטרואידים, הישנויות נצפות בתדירות נמוכה יותר בהשוואה לילדים, וברוב המקרים (>75%), ניתן להשיג שוב רמיסיה של תסמונת נפרוטית באמצעות טיפול חוזר.
• בהישנות מאוחרת (6 חודשים או יותר לאחר הפסקת טיפול בקורטיקוסטרואידים), מספיק טיפול חוזר של גלוקוקורטיקואידים כדי להשיג רמיסיה.
• במקרה של החמרות תכופות (2 התקפים או יותר בתוך 6 חודשים או 3-4 התקפים תוך שנה), כמו גם במקרה של תלות בסטרואידים או חוסר רצוי במינונים גבוהים של גלוקוקורטיקואידים, מסומנים תרופות ציטוסטטיות או ציקלוספורין A.
• טיפול ציטוסטי מאפשר השגת הפוגות חוזרות אצל 70% מהחולים הרגישים לסטרואידים. ציקלופוספמיד (2 מ"ג/ק"ג) או כלורבוטין (0.1-0.2 מ"ג/ק"ג) למשך 8-12 שבועות משולבים לעיתים קרובות עם טיפול קצר בפרדניזולון [1 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום) למשך חודש אחד עם הפסקה לאחר מכן].
• ציקלוספורין [5-6 מ"ג/(ק"ג x יום) ב-2 מנות] יעיל מאוד גם בחולים הרגישים לסטרואידים: רובם מגיעים להפוגה תוך חודש. עם זאת, שמירה על הפוגה דורשת בדרך כלל שימוש מתמשך בתרופה: הפחתת המינון או הפסקת הטיפול גורמות להישנות ב-75% מהמקרים.

טיפול בגלאומרולוטרשת סגמנטלית מוקדית עמידה לסטרואידים

זוהי הבעיה הקשה ביותר. נעשה שימוש בשתי גישות - טיפול בציטוסטטיקה או בציקלוספורין A.

• ציקלופוספמיד או כלורבוטין, ללא קשר למשך הטיפול (בין 2-3 ל-18 חודשים), גורמים להפוגה בפחות מ-20% מהחולים עמידים לסטרואידים. בתצפיות שלנו, הפוגה התפתחה ב-25% מהם לאחר 8-12 סבבי טיפול בפולסים עם ציקלופוספמיד.
• ציקלוספורין, במיוחד בשילוב עם מינונים נמוכים של פרדניזולון, גורם להפוגות כמעט באותה תדירות (25% מהחולים); אם הפוגה לא מתפתחת תוך 4-6 חודשים, טיפול נוסף בגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית עם ציקלוספורין אינו תועלת. בתצפיות שלנו, ציקלוספורין גרם להפוגה ב-7 מתוך 10 חולים עם גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית עם תסמונת נפרוטית תלוית סטרואידים או עמידה לסטרואידים.

ש. פונטיצ'לי ועמיתיו (1993) דיווחו על 50% הפוגות (21% מלאות ו-29% חלקיות) בטיפול בציקלוספורין במבוגרים עמידים לסטרואידים עם תסמונת נפרוטית וטרשת גלומרולוס מוקדית מקטעית. עם זאת, המחברים הגדירו עמידות לסטרואידים כהיעדר תגובה לאחר 6 שבועות של טיפול בפרדניזולון 1 מ"ג/(ק"ג x יום), שאינו עומד בקריטריונים מודרניים (4 חודשי טיפול לא מוצלח בגלומרולוסקלרוזיס מוקדית מקטעית). לאחר הפסקת התרופה, שיעור ההישנות היה גבוה, אך מספר המקרים של אי ספיקת כליות סופנית היה נמוך פי 3 מאשר בחולים שקיבלו פלצבו. אצל חלק מהחולים, בהם נשמרה ההפוגה על ידי ציקלוספורין למשך זמן רב (לפחות שנה), ניתן היה להפסיק את התרופה בהדרגה ללא הישנות.

לכן, למרות שאף אחת מהגישות אינה יעילה מספיק בחולים עם עמידות לסטרואידים, נראה שלציקלוספורין יש יתרון מסוים על פני ציטוסטטיקה.

יש להשתמש בציקלוספורין בזהירות בחולים עם גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדמת עם אי ספיקת כליות קיימת ושינויים טובולו-אינטרסטיציאליים. בחולים הזקוקים לטיפול מתמשך בציקלוספורין במשך יותר מ-12 חודשים, יש צורך בביופסיה חוזרת של הכליה כדי להעריך את מידת הנפרוטוקסיות (חומרת הטרשת האינטרסטיציאלית).

טיפולים לא-אימונולוגיים לגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית

בגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית, מעכבי ACE הם היעילים ביותר; ניתן להשיג הצלחה מסוימת גם באמצעות טיפול להורדת שומנים בדם.

לכן, כאשר מטפלים בחולים עם גלומרולוסקלרוזיס מוקדית סגמנטלית, יש צורך להיות מונחים על ידי ההוראות הבאות:

• מסקנה לגבי עמידות לסטרואידים בחולים עם גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית ותסמונת נפרוטית יכולה להתקבל רק לאחר 3-4 חודשי טיפול בקורטיקוסטרואידים;
• ציטוסטטיקה וציקלוספורין A יעילים יותר בחולים עם תסמונת נפרוטית רגישה לסטרואידים (המותאמת להתקפים תכופים או תלות בסטרואידים), אך יכולים להוביל להפוגה ב-20-25% מהמקרים העמידים לסטרואידים;
• אם טיפול מדכא חיסון אינו יעיל או בלתי אפשרי, מסומנים מעכבי ACE ותרופות להורדת שומנים בדם.

תַחֲזִית

הפרוגנוזה של גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית מחמירה על ידי הגורמים הבאים:

• נוכחות של תסמונת נפרוטית;
• המטוריה חמורה;
• יתר לחץ דם עורקי;
• היפרכולסטרולמיה חמורה;
• חוסר תגובה לטיפול.

שיעור ההישרדות לאחר 10 שנים של חולים עם גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית עם תסמונת נפרוטית (91) היה 50%, וללא תסמונת נפרוטית (44) - 90%. על פי הספרות, אי ספיקת כליות סופנית מתפתחת לאחר 5 שנים ב-55% מהחולים שלא הגיבו לטיפול בקבלה הראשונה ורק ב-3% מאלה שהגיבו. בין הסימנים המורפולוגיים לפרוגנוזה גרועה נמנים התפתחות טרשת באזור ידית הגלומרולרית, שינויים חמורים בצינורות, באינטרסטיציום ובכלי הדם, וכן היפרטרופיה גלומרולרית. גודל הגלומרולי הוא מדד ניבוי טוב להישרדות הכלייתית ולתגובה לסטרואידים.

כמו כן מובחנת צורה מורפולוגית מיוחדת של גלומרולוספוזיס מקטעית מוקדית עם פרוגנוזה שלילית ביותר - גלומרולופתיה קורסת, שבה נצפית קריסת נימים גלומרולריים, כמו גם היפרטרופיה והיפרפלזיה בולטות של תאי אפיתל, מיקרוציסטות של צינוריות, ניוון של האפיתל הצינורי ובצקת אינטרסטיציאלית. אותה תמונה מתוארת בזיהום HIV ובשימוש לרעה בהרואין. התמונה הקלינית מאופיינת בתסמונת נפרוטית חמורה, עלייה מוקדמת בקריאטינין בסרום.

לעיתים נצפות חולשה וחום, מה שמוביל לדיון באפשרות של אטיולוגיה ויראלית.

גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית חוזרת לעיתים קרובות לאחר השתלה - בכ-1/4 מהחולים, לעתים קרובות יותר אצל ילדים. תוארו מקרים משפחתיים של גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית, המאופיינים במהלך פרוגרסיבי, עמידות לטיפול בסטרואידים והישנות של גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית לאחר השתלה.

בעיית הגלומרולוסקלרוזיס הסגמנטלית המוקדית מסתבכת בשל העובדה שאותם שינויים מורפולוגיים אפשריים במצבים פתולוגיים אחרים - בנפרופתיה של ריפלוקס, ירידה במסת הפרנכימה הכלייתית (לדוגמה, בכליה שארית - לאחר הסרת 5/6 מהפרנכימה המתפקדת בניסוי), השמנת יתר פתולוגית, הפרעות גנטיות, מטבוליות (ליפידים, גלוקוז), פעולת גורמים המודינמיים (יתר לחץ דם עורקי, איסכמיה, היפרפילטרציה) וכו'.

[ 17 ], [ 18 ]