דלקת כבד כרונית B: טיפול

יש לבדוק את המטופל לאיתור הידבקות. זה חשוב במיוחד אם הוא חיובי ל-HBeAg. יש לבדוק את משפחתו ובן/בת זוגו המיניים של המטופל בנפרד לאיתור נוכחות של HBsAg ו-anti-HBc; במקרה של תוצאות בדיקה שליליות, מומלץ להתחסן נגד הפטיטיס B.

מנוחת מיטה אינה הכרחית. יש להקפיד על פעילות גופנית במינון. תזונה תקינה. יש להימנע מצריכת אלכוהול, שכן היא משפרת את הפרוגנוזה עבור נשאים של HBsAg. עם זאת, 1-2 כוסות יין או בירה ביום מקובלות אם זה חלק מאורח החיים של המטופל.

רוב החולים עם דלקת כבד כרונית B מנהלים חיים נורמליים. תמיכה פסיכולוגית נחוצה כדי למנוע "בריחה למחלה".

יש צורך לברר עד כמה המטופל מדבק, מהי חומרת התסמינים או אי ספיקת כבד. ביופסיה של הכבד בדרך כלל קודמת למינוי טיפול. נוכחות של דלקת כבד כרונית חמורה עם שחמת כבד כופה כמובן את הצורך בטיפול דחוף. הגישה לחולים עם הדבקה גבוהה בשלב ההתרבות ולחולים עם הדבקה נמוכה בשלב האינטגרציה של הנגיף שונה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

חולים חיוביים ל-HBeAg ול-HBV-DNA

טיפול בהפטיטיס B נגיפית כרונית מכוון לדיכוי הדבקות, השמדת הנגיף, מניעת התפתחות שחמת הכבד, ואולי גם קרצינומה הפטוצלולרית. אף שיטת טיפול אינה משחררת את הנגיף מהמטופל, אולם טיפול אנטי-ויראלי מוצלח יכול להפחית את חומרת התהליך ואת הנמק של הפטוציטים שנוצר כתוצאה מכך.

אינטרפרון-a

יש לשקול שימוש באינטרפרון-a (IFN-a), הן לימפובלסטואי והן רקומביננטי. אינטרפרון משפר את הביטוי של חלבוני HLA class I ועשוי להגביר את הפעילות של אינטרלוקין-2 (IL-2) ובכך להרוס הפטוציטים חולים.

אינטרפרון בטיפול בחולים חיוביים ל-HBeAg: מטא-אנליזה (15 מחקרים)

	היעלמות, אחוז
	HBsAg	HBeAg
בטיפול ב-IFN	7.8	33
ספּוֹנטָנִי	1.8	12

אינטרפרון-a משמש רק בחולים עם HBV משכפל, אשר נקבע על ידי בדיקות חיוביות ל-HBeAg ו-DNA של HBV, ובמידת הצורך, HBeAg בהפטוציטים.

משטר הטיפול בארה"ב כרוך במתן 5 מיליון יחב"ל מדי יום או 10 מיליון יחב"ל 3 פעמים בשבוע באופן תת עורי למשך 16 שבועות. מינונים אלה גבוהים מאלה המשמשים באירופה וגורמים לתופעות לוואי רבות, ולכן תדירות ההפסקות בטיפול גבוהה. הארכת משך הטיפול או שימוש במינונים גבוהים יותר של התרופה אינם משפיעים על יעילות הטיפול.

תופעות לוואי מערכתיות מוקדמות הן בדרך כלל חולפות, מתרחשות בשבוע הראשון לטיפול, 4-8 שעות לאחר ההזרקה, ומקלות על ידי פרצטמול. סיבוכים מאוחרים בצורת הפרעות נפשיות, במיוחד על רקע מחלת נפש קיימת, מהווים אינדיקציה להפסקת טיפול באינטרפרון. היסטוריה של הפרעות נפשיות מהווה התווית נגד למתן אינטרפרון. שינויים אוטואימוניים מתפתחים 4-6 חודשים לאחר תחילת הטיפול וכוללים הופעת נוגדנים אנטי-גרעיניים, אנטי-מיטוכונדריים ונוגדי בלוטת התריס. נוכחות נוגדנים למיקרוזומים של בלוטת התריס לפני תחילת הטיפול מהווה התווית נגד למתן אינטרפרון. זיהום חיידקי אפשרי גם כן, במיוחד בשחמת הכבד.

תגובה חיובית מאופיינת בהיעלמותם של HBeAg ו-HBV DNA ועלייה חולפת בפעילות טרנסאמינאז בסרום בסביבות השבוע השמיני, עקב פירוק של הפטוציטים נגועים. ביופסיה של הכבד מגלה ירידה בדלקת ובנמק הפטוצלולרי. צורות משכפלות של HBV נעלמות מהכבד. נוגדי HBe מופיעים לאחר כ-6 חודשים. HBsAg נעלם רק ב-5-10% מהמקרים, בדרך כלל כאשר הטיפול מתחיל מוקדם מאוד במהלך המחלה. סילוק HBsAg עשוי להימשך חודשים רבים.

תופעות לוואי של אינטרפרון

מוּקדָם

• תסמונת דמוית שפעת
• מיאלגיה, בדרך כלל חולפת
• כְּאֵב רֹאשׁ
• בְּחִילָה

מְאוּחָר

• חוּלשָׁה
• מיאלגיה
• נִרגָנוּת
• חרדה ודיכאון
• ירידה במשקל
• שִׁלשׁוּל
• התקרחות
• דיכוי מיאלוסופרציה
• זיהומים חיידקיים
• הופעתם של נוגדנים אוטואימוניים
• נוירופתיה של מערכת הראייה
• החמרה של ליכן פלנוס

טיפול באינטרפרון יעיל ללא ספק. על פי מטא-אנליזה של 15 מחקרים מבוקרים שבדקו את יעילות האינטרפרון, לחולים חיוביים ל-HBeAg יש שיעור אובדן HBsAg גבוה פי 4 ושיעור אובדן HBeAg גבוה פי 3 בהשוואה לקבוצת הביקורת.

חולים עם שחמת כבד לא מפוצה סובלים מתופעות לוואי, במיוחד זיהומים, שהן הסיבה להפסקת טיפול באינטרפרון או להפחתת המינון. בקבוצת ילדים א', אפילו מינונים נמוכים (למשל, מיליון יחידות שלוש פעמים בשבוע) של אינטרפרון-א הניתנים במנות מחולקות עשויים להיות יעילים, אך בקבוצות ב' או ג', התוצאות גרועות ונצפות תופעות לוואי רבות.

יעילות הטיפול באינטרפרון-a באה לידי ביטוי בהפוגה ארוכת טווח של מחלת כבד ב-8 מתוך 15 חולים עם זיהום כרוני של HBV וגלומרולונפריטיס. שיפור נצפה בדרך כלל במהלך מחלת הכליות.

תוצאות אלו התקבלו בחולים בוגרים מהגזע הלבן עם מצב כללי טוב ומחלת כבד מפוצה. תוצאות פחות טובות התקבלו בחולים ממוצא סיני, שבקרבם נצפו החמרות לאחר רמיסיה שהושגה עם אינטרפרון ב-25%, ו-HBV DNA הפך לבלתי ניתן לגילוי רק ב-17% מהחולים שבהם HBeAg נעלם.

אינטרפרון עשוי להיות יעיל בילדים. מינון כולל של 7.5 מיליון יחידות/מ"ר ^הניתן 3 פעמים בשבוע במשך 6 חודשים הביא להמרה של 30% של HBeAg לאנטי-HBe.

שיעור ההצלחה הנמוך, בשילוב עם העלות הגבוהה של הטיפול ותופעות הלוואי, מקשים על בחירת חולים לטיפול באינטרפרון. הוא מיועד לעובדי שירותי בריאות (מנתחים, רופאי שיניים, אחיות, סטודנטים לרפואה, טכנאי מעבדה) ולאנשים המחליפים לעתים קרובות בני זוג מיניים. היעילות הגדולה ביותר של הטיפול נצפית אצל אנשים שחלו בדלקת כבד נגיפית חריפה, בעלי פעילות ALT גבוהה ו-viremia נמוכה.

אנלוגים נוקלאוזידים

כיום, נחקרת יעילותם של אנלוגים נוקלאוזידים בטיפול בזיהום כרוני של HBV. אדנין ערבינוזיד 5-מונופוספט (ARA-AMP) הוא נוקלאוזיד פורין סינתטי בעל פעילות אנטי-ויראלית כנגד HBV. תצפיות ראשוניות אישרו השפעה זו, אך מחקרים נוספים לא נערכו עקב נוירוטוקסיות (מיאלגיה, נוירופתיה פריפרית) שנצפתה לאורך הטיפול. מחקרים אחרונים הראו שכתוצאה מטיפול ב-ARA-AMP, DNA של HBV נעלם מהדם ב-37% מהחולים עם זיהום כרוני של HBV, אך תגובה מלאה ומתמשכת מושגת רק ברמה נמוכה של שכפול HBV. מיאלגיה הייתה הסיבה להפסקת הטיפול ב-47% מהחולים.

לאנלוגים נוקלאוזידיים אין פעילות פנימית כנגד HBV והם מופעלים על ידי אנזימים הקיימים בתאים. אנזימים אלה ספציפיים מאוד לכל מין מארח (אדם או בעל חיים), כל סוג תא וכל שלב במחזור התא. דבר זה מקשה על השוואת נתונים ממחקרים ניסויים, כגון אלה שבוצעו על תרביות תאים של בעלי חיים נגועות בווירוסי הפדנאווירוס, עם נתונים ממחקרים בבני אדם. הבדלים ספציפיים למין עשויים גם לגרום להבדלים ברעילות של תרכובות אלה.

אנלוגים חדשים של נוקלאוזידים דרך הפה כוללים פיאלורידין, למיבודין ופמציקלוביר. פרופיל הרעילות נקבע על ידי הזיקה שלהם ל-DNA מיטוכונדריאלי ול-DNA גרעיני. אם הזיקה ל-DNA גרעיני היא הדומיננטית, הרעילות מופיעה תוך מספר שבועות. עם זאת, אם הזיקה ל-DNA מיטוכונדריאלי היא הדומיננטית, תסמיני רעילות מופיעים רק לאחר מספר חודשי טיפול. ניתן להסביר זאת על ידי הרזרבה התפקודית הגדולה של המיטוכונדריה ומספר רב של עותקי DNA לכל מיטוכונדריה. ביטויים חמורים של תסמונת רעילה כוללים מיופתיה, נוירופתיה, דלקת לבלב, תפקוד לקוי של הכבד וחמצת לקטית.

מחקר ראשוני הראה תוצאות טובות עם טיפול בפיאלורידין, עם ירידות משמעותיות ברמות ה-DNA של HBV. עם זאת, המחקר ארוך הטווח הושעה בצדק עקב התפתחות רעילות מיטוכונדריאלית חמורה ותוצאים קטלניים בקרב מתנדבים.

למיבודין מעכב את האנזים רוורס טרנסקריפטאז, שהוא הכרחי לתעתוק של פרה-גנום ה-RNA של HBV ל-DNA של HBV. טיפול במינונים של 100-300 מ"ג/יום למשך 12 שבועות נותן תוצאות מעודדות. ה-DNA של HBV נעלם. מחקרים מבוקרים מתקיימים כעת. יש לשים לב במיוחד לרעילות מיטוכונדריאלית אפשרית. הפסקת התרופה עלולה להיות מלווה בהחמרה של דלקת כבד.

למיבודין ופמציקלוביר שימשו למניעת הדבקה חוזרת לאחר השתלה בחולים חיוביים ל-HBV DNA עם שחמת כבד.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

קורטיקוסטרואידים

קורטיקוסטרואידים מגבירים את שכפול הנגיף, ולאחר הפסקת מתןם, נצפית "ריבאונד חיסוני" בצורת ירידה בריכוז ה-DNA של HBV. לאחר מתן קורטיקוסטרואידים, נקבע טיפול מלא באינטרפרון. עם זאת, הוא אינו נרשם לחולים קשים, מכיוון שעלייה בתגובה החיסונית עלולה להוביל לכשל הפטוצלולרי. יתר על כן, מחקר מבוקר שהשווה טיפול יחיד באינטרפרון עם טיפול בפרדניזולון ולאחריו אינטרפרון לא גילה יתרונות של טיפול משולב. עם זאת, בחולים עם פעילות טרנסאמינאז ראשונית בסרום נמוכה מ-100 IU/L, הוספת פרדניזולון לטיפול שיפרה את תוצאותיו.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

מוטציות HBV

מוטציות ספציפיות בחלבון הליבה מפריעות לתפקוד תאי T בשלבים מאוחרים יותר של זיהום כרוני ב-HBV ועשויות להפחית את יעילות הטיפול באינטרפרון. מוטציות אלו מתפתחות במהלך המחלה ומשפיעות על יכולתה של מערכת החיסון של המארח לזהות את המארח. מחקרים מסוימים מצאו קשרים סותרים בין מוטציות לתגובת אינטרפרון ירודה ולא אושרו על ידי מחקרים אחרים. הופעתם של מוטנטים טרום-ליבה במהלך הטיפול מנבאת בדרך כלל כישלון במיגור הנגיף, אך שינויים באזור הליבה אינם משפיעים על התוצאה הכוללת של המחלה. מוטנטים טרום-ליבה עלולים לגרום להתקפים חמורים של זיהום HBV לאחר השתלת כבד.

גורמים הקובעים את תגובת חולי דלקת כבד B כרונית לטיפול אנטי-ויראלי

• חִיוּבִי
  • מין נקבה
  • הטרוסקסואליות
  • היענות לטיפול
  • היסטוריה קצרה של זיהום
  • פעילות טרנסאמינאז גבוהה בסרום
  • נוכחות של סימנים היסטולוגיים של פעילות
  • רמות DNA נמוכות של HBV
• שְׁלִילִי
  • הומוסקסואליות
  • זיהום HIV
  • זיהום ארוך שנים
  • מוצא מזרחי

במעקב של 3-7 שנים אחר 23 חולים שהגיבו לטיפול באינטרפרון, זוהתה הישנות ב-3, בעוד 20 נותרו שליליים ל-HBeAg ואסימפטומטיים ו-13 הפכו שליליים ל-HBsAg.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

חולים שליליים ל-HBeAg ו-HBV DNA

חולים אלה מאופיינים בגיל מבוגר ובשלב מתקדם יותר של מחלת כבד. אין טיפול ספציפי לקטגוריה זו של חולים, היא בעיקר סימפטומטית וכוללת מגוון מלא של חומרים ידועים. חומצה אורסודאוקסיכולית, חומצת מרה הידרופילית בטוחה ולא רעילה, מפחיתה את ההשפעה של חומצות מרה רעילות הנשמרות בחולים עם נזק לכבד. במינון יומי של 500 מ"ג, היא מפחיתה את פעילות הטרנסאמינזות בסרום בחולים עם דלקת כבד כרונית. במקרים מסוימים, מתגלים נוגדי HBe, אך בנוכחות DNA HBV בסרום.

בדיקת חולים לקרצינומה הפטוצלולרית

חולים חיוביים ל-HBsAg עם דלקת כבד כרונית או שחמת, במיוחד גברים מעל גיל 45, צריכים לעבור בדיקות מונעות סדירות לגילוי מוקדם של קרצינומה הפטוצלולרית, כאשר כריתת כבד אפשרית. בדיקת אלפא-פטופרוטאין בסרום ואולטרסאונד מבוצעות במרווחים של 6 חודשים.