גלומרולונפריטיס קרומית (נפרופתיה קרומית)

גלומרולונפריטיס קרומית (נפרופתיה קרומית) מאופיינת בעיבוי מפושט של דפנות הנימים הגלומרולריים הקשור לשקיעה תת-אפיתליאלית מפושטת של קומפלקסים חיסוניים, ביקוע ושכפול של גלומרולונפריטיס קרומית ראשונית. ישנה התפשטות תאים מועטה או ללא התפשטות תאים כלל. האנטיגן האחראי להיווצרות קומפלקסים חיסוניים בנפרופתיה קרומית ראשונית אינו ידוע.

[ 1 ], [ 2 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

שכיחות הנפרופתיה הקרומית בקרב כל הסוגים המורפולוגיים של דלקת כליות היא, על פי מחברים שונים, 3-15%. על פי פ. זוצ'לי וס. פסקוואלי (1998), מבין 4060 ביופסיות שבוצעו במשך 25 שנים, נמצאה נפרופתיה קרומית ב-319 מקרים (7.8%).

גלומרולונפריטיס קרומית (נפרופתיה קרומית) מתפתחת בכל גיל, בתדירות גבוהה יותר אצל מבוגרים (במיוחד בגילאי 30-50) מאשר אצל ילדים. היא מופיעה בתדירות גבוהה יותר אצל גברים מאשר אצל נשים, והיא חמורה יותר. אצל מבוגרים, נפרופתיה קרומית היא הסיבה השכיחה ביותר לתסמונת נפרוטית (20-40% מהמקרים), אצל ילדים עם תסמונת נפרוטית היא נצפית בפחות מ-1% מהמקרים.

ברוב החולים, התסמינים העיקריים של גלומרולונפריטיס קרומי (נפרופתיה קרומית) הם תסמונת נפרוטית, ופחות פרוטאינוריה ללא תסמונת נפרוטית. מיקרוהמטוריה אפשרית ב-25-40% מהחולים. מקרוהמטוריה ויתר לחץ דם נצפים לעיתים רחוקות בתחילת המחלה, יתר לחץ דם מאוחר יותר מתפתח ב-20-50% מהחולים. תכולת המשלים בסרום כמעט תמיד תקינה, לעיתים רחוקות מופחתת (לדוגמה, במקרים הקשורים אטיולוגית להפטיטיס B נגיפית או זאבת אדמנתית מערכתית).

עם סוג זה של דלקת כליות, לעיתים קרובות ניתן (ב-30-35% מהחולים) ליצור קשר עם אנטיגנים ידועים - HBV, גידול, תרופות.

בהקשר זה, בפרקטיקה הקלינית, יש צורך לבדוק חולים עם נפרופתיה קרומית בקפידה רבה על מנת לאתר, קודם כל, גידול (במיוחד של הריאות, הכליות), זיהום בנגיפי הפטיטיס וכו'.

מאפיין נוסף הוא הקשר התכוף עם מחלות מערכתיות ואחרות שונות: זאבת אדמנתית מערכתית, דלקת בלוטת התריס האוטואימונית, תסמונת סיוגרן, סוכרת, פסוריאזיס ועוד.

בחולים עם נפרופתיה קרומית עם תסמונת נפרוטית, סיבוכים טרומבוטיים מתפתחים בתדירות גבוהה יותר מאשר בווריאציות מורפולוגיות אחרות של גלומרולונפריטיס.

RC Atkins ו-R. Bellomo (1993), בהתבסס על תצפיותיהם ונתוני הספרות, מספקים את הנתונים הבאים לגבי שכיחות הפקקת בחולים עם נפרופתיה קרומית: פקקת בווריד הכליה - ב-29%, תסחיף ריאתי - ב-17%, ופקק עמוק של הגפיים - ב-17%.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

גורם ל גלומרולונפריטיס קרומית (נפרופתיה קרומית)

זיהומים	גידולים	תרופות
הפטיטיס B, C מָלַרִיָה שַׁחֶפֶת סכיסטוזומיאזיס פילריאזיס עַגֶבֶת אכינוקוקוזיס	סרטן הכליות, הריאות והמעיים לימפומות לוקמיה לימפוציטית כרונית	D-פניצילאמין הכנות זהב קפטופריל תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs)

מהלך הגלומרולונפריטיס הקרומי (נפרופתיה קרומית) הוא יחסית חיובי (במיוחד אצל נשים), הפוגות ספונטניות אפשריות. אי ספיקת כליות מתפתחת רק ב-50% מהחולים. S. Hogan et al. (1995), בהתבסס על מטא-אנליזה של דוחות רבים שפורסמו, מציינים את התדירות הבאה של אי ספיקת כליות סופנית חוזרת: 14% לאחר 5 שנים, 35% לאחר 10 שנים ו-41% לאחר 15 שנים. הגורמים הבאים משפיעים לרעה על הפרוגנוזה: מין זכר; גיל מעל 50 שנה; תסמונת נפרוטית חמורה; חלבון בשתן מעל 10 גרם/יום; יתר לחץ דם עורקי; עלייה מוקדמת בקריאטינין בסרום (ב-3-5 השנים הראשונות); שינויים טובולו-אינטרסטיציאליים חמורים; היעדר הפוגות (ספונטניות או לאחר טיפול).

נפרופתיה קרומית חוזרת בשתל בכ-10% מהחולים ועשויה להתפתח גם בשתל כליה חדש.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

יַחַס גלומרולונפריטיס קרומית (נפרופתיה קרומית)

הטיפול בגלומרולונפריטיס קרומית (נפרופתיה קרומית) יהיה שונה בין חולים עם ובלי תסמונת נפרוטית.

חולים ללא תסמונת נפרוטית עם תפקוד כלייתי תקין אינם זקוקים לטיפול מדכא חיסון, מכיוון שהסיכון לפתח אי ספיקת כליות הוא מינימלי ואין סיכון לסיבוכים הקשורים לתסמונת נפרוטית. חולים אלו צריכים להיות תחת השגחה סדירה כדי לזהות במהירות עלייה בלחץ הדם, חלבון בשתן ובקריאטינין.

עם פרוטאינוריה מעל 1.5-2.0 גרם/יום, מסומנים מעכבי ACE, אשר מפחיתים את פרוטאינוריה ומאטים את התקדמות המחלה, ועם רמות כולסטרול גבוהות, תרופות להורדת שומנים בדם.

בחולים עם תסמונת נפרוטית ותפקוד כלייתי שמור, גישות הטיפול שונות.

מקובל בדרך כלל לספק לחולים אלו טיפול סימפטומטי הולם: תרופות משתנות, מעכבי ACE - להפחתת פרוטאינוריה ולהאטת התהליך, במידת הצורך - תרופות אחרות להורדת יתר לחץ דם, תרופות להורדת שומנים בדם, נוגדי קרישה למניעת סיבוכים טרומבוטיים (דעות על ההשפעה האחרונה מעורבות).

הצורך בשימוש בתרופות מדכאות חיסון הוא הסוגיה השנויה ביותר במחלוקת בטיפול בגלומרולונפריטיס קרומית (נפרופתיה קרומית).

מספר חוקרים סבורים כי ל-MN פרוגנוזה חיובית מאוד, ולכן אין לחשוף חולים לטיפול מסוכן, למעט במצבים בהם מתפתחת תפקוד כלייתי לקוי, חלבון בשתן חמור (>10 גרם/יום) או ביטויים חמורים של NS, מה שמחמיר את מצבו של המטופל.

תומכי טיפול מדכא חיסון מעדיפים טיפול מוקדם משום שחלק מסוים מהחולים עלול לפתח אי ספיקת כליות וסיבוכים חמורים של תסמונת נפרוטית (במיוחד טרומבוז ואירועים קרדיווסקולריים אחרים). התחלה מאוחרת של טיפול, כאשר מתרחשים אי ספיקת כליות ושינויים טובולו-אינטרסטיציאליים, פחות יעילה; בנוסף, לחולים עם אי ספיקת כליות יש סיכון גבוה יותר לסיבוכים מטיפול מדכא חיסון. אנו מאמינים כי טיפול אקטיבי מומלץ לכל החולים עם MN ותסמונת נפרוטית.

נתונים ממחקרים גדולים שנערכו לאחרונה מצביעים על כך ששיעור ההישרדות הכלייתית לאחר 10 שנים של חולים שלא טופלו עם MN ותסמונת נפרוטית הוא 60-65%. רמיסיות ספונטניות (מלאות או חלקיות) של תסמונת נפרוטית מתפתחות ב-38% מהחולים שלא טופלו, אך ברוב המקרים הן מופיעות רק לאחר שנתיים של תסמונת נפרוטית והן לא יציבות ביותר.

הגורמים העיקריים המנבאים במידה מסוימת את הפרוגנוזה הכלייתית נקבעו: הסיכון הגדול ביותר לפתח אי ספיקת כליות מקצועית הוא אצל גברים קשישים, חולים עם פרוטאינוריה גבוהה ומתמשכת (>1 גרם/יום), ירידה ראשונית בתפקוד הכליות, גלומרולוסקלרוזיס מוקדית ושינויים טובולו-אינטרסטיציאליים חמורים. יחד עם זאת, בלתי אפשרי לחזות בוודאות אילו חולים יפתחו רמיסיה ספונטנית.

תוצאות של שיטות טיפול שונות בגלומרולונפריטיס קרומי (נפרופתיה קרומית)

בכל הנוגע לשיטות טיפול פעיל (מדכא חיסון), ניתנת עדיפות לציטוסטטיקה (תרופות אלקילציה) או שילוב של גלוקוקורטיקואידים וציטוסטטיקה.

התוצאות הטובות ביותר התקבלו במחקר רב-מרכזי איטלקי בן 10 שנים: טיפול בן 6 חודשים עם מתן מתילפרדניזולון וכלורבוטין לסירוגין חודשי (משטר טיפול ב-S. Ponticelli) בהשוואה לטיפול סימפטומטי הגביר את תדירות ההפוגות של תסמונת נפרוטית פי 2 (62% ו-33%, בהתאמה) והפחית את תדירות אי ספיקת הכליות הכרונית (8% ו-40% לאחר 10 שנים).

למעט שני מחקרים לא מבוקרים במספר קטן של חולים, אין נתונים התומכים ביעילותו של אזתיופרין.

חלופה אפשרית לשילוב של פרדניזולון וכלורבוטין היא טיפול בגלומרולונפריטיס קרומית (נפרופתיה קרומית) באמצעות קורטיקוסטרואידים או ציקלוספורין בלבד.

קורטיקוסטרואידים משמשים בתדירות נמוכה יותר כטיפול יחיד. ב-5-10% מהחולים, רמיסיה עשויה להתפתח תוך פרק זמן קצר, אך ברוב המקרים, יש להשתמש בקורטיקוסטרואידים במינונים גבוהים למשך זמן ארוך כדי להשיג זאת.

מומלץ ליטול פרדניזולון כל יומיים (200 מ"ג כל 48 שעות) במשך 6-12 חודשים.

פעימות תוך-ורידיות של מתילפרדניזולון (1 גרם במשך 3 ימים - בחודשים הראשון, השלישי והחמישי) על רקע נטילת פרדניזולון כל יומיים (0.5 מ"ג/ק"ג כל 48 שעות) הן משטר טיפול נוסף הנסבל היטב, אם כי פחות יעיל מהשילוב של פרדניזולון וכלורבוטין.

בניסויים קליניים לא מבוקרים, ציקלוספורין גרם להפוגות מלאות של תסמונת נפרוטית ב-20% מהמקרים ולהפוגות חלקיות ב-25% נוספים מהמקרים, אך לאחר הפסקת הטיפול בציקלוספורין, רוב החולים פיתחו במהירות התקפים. אצל חלק מהחולים ניתן לשמור על הפוגה לאורך זמן במינונים נמוכים יחסית [3.0-3.5 מ"ג/ק"ג/יום] ועם הפסקה איטית של התרופה, הסיכון להחמרה מצטמצם משמעותית.

טיפול בגלומרולונפריטיס קרומי (נפרופתיה קרומית) בחולים קשישים

הפרוגנוזה הכלייתית אצל אנשים מעל גיל 65 בדרך כלל גרועה יותר מאשר אצל אנשים צעירים יותר. עם זאת, בתצפיותיהם של פ. פאסריני (1993) וס. רולינו (1995), תוצאות טיפול של 6 חודשים עם MP וכלורבוטין אצל אנשים מעל גיל 65 ומתחתיו לא היו שונות משמעותית. יחד עם זאת, תופעות הלוואי בקרב קשישים היו שכיחות וחמורות יותר, לכן, בטיפול מדכא חיסון, מינוני התרופות צריכים להיות נמוכים יותר אצל קשישים מאשר אצל צעירים.

גישות הטיפול לחולים עם אי ספיקת כליות זהות לאלו של חולים עם תפקוד כלייתי תקין. עם זאת, בשל הרגישות הגבוהה של חולים אלה לתופעות הלוואי של תרופות מדכאות חיסון, יש להתחיל בטיפול רק אם יש סיכוי ממשי להצלחה.

פעימות של מתילפרדניזולון ואחריהן מתן פרדניזולון דרך הפה במינון מתון אצל חלק מהחולים עם אי ספיקת כליות תורמים לירידה חולפת ברמות הקריאטינין. תוצאות מעודדות יותר התקבלו עם טיפול ארוך טווח (1-2 שנים) בציקלופוספמיד או טיפול של 6 חודשים עם מתילפרדניזולון וכלורבוטין, אך כדי להפחית את הרעילות, יש להפחית את מינון ה-MP ל-0.5 גרם דרך הווריד, וכלורבוטין - 0.1 מ"ג/ק"ג פעם ביום.

במקרה של התוויות נגד לטיפול פעיל מדכא חיסון או אם הוא אינו יעיל, מומלץ לטפל במעכבי ACE, תרופות להורדת שומנים בדם, דיפירידמול, ואולי גם הפרין.

אינדיקציות לטיפול בחולים עם נפרופתיה קרומית עם אי ספיקת כליות מתקדמת באיטיות

מַד	לְטַפֵּל	אל תטפלו
קריאטינין	<4.5 מ"ג%	>4.5 מ"ג%
אולטרסאונד של הכליות:
גוֹדֶל	תת-נורמלי	ירד
אקוגניות מוגברת	לְמַתֵן	מבוטא
ביופסיה של כליה:
טרשת מזנגיאלית	לְמַתֵן	מבוטא
פיברוזיס אינטרסטיציאלי	לְמַתֵן	מבוטא
פיקדונות חיסוניים	טָרִי	אַף לֹא אֶחָד