מחלות מיטוכונדריה

מחלות מיטוכונדריה הן קבוצה הטרוגנית גדולה של מחלות תורשתיות ומצבים פתולוגיים הנגרמים מהפרעות במבנה, בתפקודי המיטוכונדריה ובנשימת הרקמות. על פי חוקרים זרים, שכיחותן של מחלות אלו בילודים היא 1:5000.

קוד ICD-10

הפרעות מטבוליות, דרגה IV, E70-E90.

המחקר על אופיים של מצבים פתולוגיים אלה החל בשנת 1962, כאשר קבוצת חוקרים תיארה מטופל בן 30 עם היפרמטבוליזם שאינו קשור לבלוטת התריס, חולשת שרירים וקצב חילוף חומרים בסיסי גבוה. הוצע כי שינויים אלה קשורים לתהליכי זרחון חמצוניים לקויים במיטוכונדריה של רקמת השריר. בשנת 1988, מדענים אחרים דיווחו לראשונה על גילוי מוטציה ב-DNA המיטוכונדריאלי (mtDNA) בחולים עם מיופתיה ונוירופתיה אופטית. עשר שנים לאחר מכן, נמצאו מוטציות בגנים גרעיניים המקודדים קומפלקסים של שרשרת הנשימה אצל ילדים צעירים. לפיכך, נוצר כיוון חדש במבנה של מחלות ילדות - פתולוגיה מיטוכונדריאלית, מיופתיות מיטוכונדריאליות, אנצפלומיופתיות מיטוכונדריאליות.

מיטוכונדריה הן אברונים תוך תאיים הנמצאים בצורת כמה מאות עותקים בכל התאים (למעט אריתרוציטים) ומייצרים ATP. אורך המיטוכונדריה הוא 1.5 מיקרומטר, הרוחב הוא 0.5 מיקרומטר. הן מתחדשות ברציפות לאורך מחזור התא. לאברון יש 2 ממברנות - חיצוניות ופנימיות. מהממברנה הפנימית משתרעים פנימה קפלים הנקראים קריסטה. החלל הפנימי מלא במטריצה - החומר ההומוגני או הדק-גרגירי העיקרי של התא. הוא מכיל מולקולת טבעת של DNA, RNA ספציפי, גרגירי מלחי סידן ומגנזיום. אנזימים המעורבים בזרחון חמצוני (קומפלקס של ציטוכרומים b, c, a ו-a3) והעברת אלקטרונים קבועים על הממברנה הפנימית. זוהי ממברנה הממירה אנרגיה הממירה את האנרגיה הכימית של חמצון המצע לאנרגיה המצטברת בצורה של ATP, קריאטין פוספט וכו'. הממברנה החיצונית מכילה אנזימים המעורבים בהובלה וחמצון של חומצות שומן. מיטוכונדריה מסוגלת להתרבות עצמית.

התפקיד העיקרי של המיטוכונדריה הוא חמצון ביולוגי אירובי (נשימת רקמות תוך שימוש בחמצן על ידי התא) - מערכת לניצול אנרגיית חומרים אורגניים עם שחרורם ההדרגתי בתא. בתהליך נשימת הרקמות, מתרחשת העברה רציפה של יוני מימן (פרוטונים) ואלקטרונים דרך תרכובות שונות (מקבלים ותורמים) לחמצן.

בתהליך הקטבוליזם של חומצות אמינו, נוצרים פחמימות, שומנים, גליצרול, פחמן דו-חמצני, מים, אצטיל קואנזים A, פירובט, אוקסלואצטט וקטוגלוטרט, אשר לאחר מכן נכנסים למעגל קרבס. יוני המימן המתקבלים נקלטים על ידי נוקלאוטידים של אדנין - נוקלאוטידים של אדנין (NAD ⁺ ) ופלבין (FAD ⁺ ). הקואנזימים המצומצמים NADH ו-FADH מתחמצנים בשרשרת הנשימה, המיוצגת על ידי 5 קומפלקסים נשימתיים.

במהלך תהליך העברת האלקטרונים, אנרגיה מצטברת בצורה של ATP, קריאטין פוספט ותרכובות מקרו-ארגיות אחרות.

שרשרת הנשימה מיוצגת על ידי 5 קומפלקסים של חלבונים המבצעים את כל התהליך המורכב של חמצון ביולוגי (טבלה 10-1):

• קומפלקס ראשון - NADH-ubiquinone reductase (קומפלקס זה מורכב מ-25 פוליפפטידים, שסינתזתם של 6 מהם מקודדת על ידי mtDNA);
• קומפלקס שני - סוקסינאט-יוביקווינון אוקסידורדוקטאז (מורכב מ-5-6 פוליפפטידים, כולל סוקסינאט דהידרוגנאז, המקודדים רק על ידי mtDNA);
• קומפלקס שלישי - ציטוכרום C אוקסידורדוקטאז (מעביר אלקטרונים מקואנזים Q לקומפלקס 4, מורכב מ-9-10 חלבונים, הסינתזה של אחד מהם מקודדת על ידי mtDNA);
• קומפלקס רביעי - ציטוכרום אוקסידאז [מורכב מ-2 ציטוכרומים (a ו-a3), המקודדים על ידי mtDNA];
• קומפלקס חמישי - מיטוכונדריאלי H ⁺ -ATPase (מורכב מ-12-14 תת-יחידות, מבצע סינתזת ATP).

בנוסף, אלקטרונים מ-4 חומצות שומן שעוברות חמצון בטא מועברים על ידי חלבון הובלת אלקטרונים.

תהליך חשוב נוסף מתרחש במיטוכונדריה - בטא-חמצון של חומצות שומן, מה שמביא ליצירת אסטרים של אצטיל-CoA וקרניטין. בכל מחזור של חמצון חומצות שומן מתרחשות 4 תגובות אנזימטיות.

השלב הראשון מסופק על ידי דהידרוגנאזות acyl-CoA (שרשרת קצרה, בינונית וארוכה) ו-2 נשאי אלקטרונים.

בשנת 1963 נקבע כי למיטוכונדריה יש גנום ייחודי משלה, העובר בתורשה דרך הקו האימהי. הוא מיוצג על ידי כרומוזום טבעתי קטן יחיד באורך 16,569 בסיסים, המקודד 2 RNA ריבוזומלי, 22 RNA העברה ו-13 תת-יחידות של קומפלקסים אנזימטיים של שרשרת הובלת אלקטרונים (שבע מהן שייכים לקומפלקס 1, אחת לקומפלקס 3, שלוש לקומפלקס 4, שתיים לקומפלקס 5). רוב החלבונים המיטוכונדריאליים המעורבים בתהליכי זרחון חמצוני (כ-70) מקודדים על ידי DNA גרעיני ורק 2% (13 פוליפפטידים) מסונתזים במטריצה המיטוכונדריאלית תחת שליטה של גנים מבניים.

המבנה והתפקוד של mtDNA שונים מהגנום הגרעיני. ראשית, הוא אינו מכיל אינטרונים, מה שמספק צפיפות גנים גבוהה בהשוואה ל-DNA גרעיני. שנית, רוב ה-mRNA אינו מכיל רצפים לא מתורגמים בגודל 5'-3'. שלישית, ל-mtDNA יש לולאת D, שהיא האזור הרגולטורי שלו. שכפול הוא תהליך דו-שלבי. זוהו גם הבדלים בקוד הגנטי של mtDNA מ-DNA גרעיני. יש לציין במיוחד כי קיים מספר רב של עותקים של הראשון. כל מיטוכונדריה מכילה בין 2 ל-10 עותקים או יותר. בהתחשב בעובדה שתאים יכולים להכיל מאות ואלפי מיטוכונדריה, קיומם של עד 10,000 עותקים של mtDNA אפשרי. הוא רגיש מאוד למוטציות וכיום זוהו 3 סוגים של שינויים כאלה: מוטציות נקודתיות של חלבונים המקודדים גנים של mtDNA (מוטציות mit), מוטציות נקודתיות של גנים של mtDNA-tRNA (מוטציות sy/7) וסידורים גדולים של mtDNA (מוטציות p).

בדרך כלל, כל הגנוטיפ התאי של הגנום המיטוכונדריאלי זהה (הומופלזמיה), אך כאשר מתרחשות מוטציות, חלק מהגנום נשאר זהה, בעוד שהחלק השני משתנה. תופעה זו נקראת הטרופלזמיה. ביטוי של גן מוטנטי מתרחש כאשר מספר המוטציות מגיע לרמה קריטית מסוימת (סף), ולאחר מכן מתרחשת הפרה של תהליכים ביו-אנרגטיים תאיים. זה מסביר שעם הפרות מינימליות, האיברים והרקמות התלויים ביותר באנרגיה (מערכת עצבים, מוח, עיניים, שרירים) יסבלו תחילה.

תסמינים של מחלות מיטוכונדריאליות

מחלות מיטוכונדריה מאופיינות במגוון בולט של ביטויים קליניים. מאחר שהמערכות התלויות ביותר באנרגיה הן מערכות השרירים והעצבים, הן מושפעות ראשונות, ולכן מתפתחים הסימנים האופייניים ביותר.

תסמינים של מחלות מיטוכונדריאליות

מִיוּן

אין סיווג אחיד של מחלות מיטוכונדריאליות עקב חוסר הוודאות לגבי תרומת המוטציות בגנום הגרעיני לאטיולוגיה ולפתוגנזה שלהן. הסיווגים הקיימים מבוססים על שני עקרונות: השתתפותו של החלבון המוטנטי בתגובות זרחון חמצוני והאם החלבון המוטנטי מקודד על ידי DNA מיטוכונדריאלי או גרעיני.

סיווג של מחלות מיטוכונדריאליות

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

אבחון מחלות מיטוכונדריאליות

מחקרים מורפולוגיים חשובים במיוחד באבחון פתולוגיה מיטוכונדריאלית. בשל ערכם האינפורמטיבי הרב, נדרשות לעיתים קרובות ביופסיות של רקמת שריר ובדיקה היסטוכימית של הביופסיות המתקבלות. ניתן להשיג מידע חשוב על ידי בחינה בו זמנית של החומר באמצעות מיקרוסקופיית אור ואלקטרונים.

אבחון מחלות מיטוכונדריאליות

[ 9 ], [ 10 ]

טיפול במחלות מיטוכונדריאליות

עד היום, טיפול יעיל במחלות מיטוכונדריאליות נותר בעיה בלתי פתורה. זאת בשל מספר גורמים: קשיים באבחון מוקדם, מחקר לקוי של קשרים בודדים בפתוגנזה של מחלות, נדירותן של צורות מסוימות של פתולוגיה, חומרת מצבו של המטופל עקב האופי הרב-מערכתי של הנגע, דבר המסבך את הערכת הטיפול, וחוסר תפיסה אחידה לגבי הקריטריונים ליעילות הטיפול. שיטות תיקון התרופות מבוססות על הידע שהושג בפתוגנזה של צורות בודדות של מחלות מיטוכונדריאליות.

טיפול במחלות מיטוכונדריאליות