מחקרים גנטיים: אינדיקציות, שיטות

בשנים האחרונות נצפתה עלייה בחלקן של מחלות תורשתיות במבנה הכללי של המחלות. בהקשר זה, תפקידו של המחקר הגנטי ברפואה המעשית הולך וגובר. ללא ידע בגנטיקה רפואית, בלתי אפשרי לאבחן, לטפל ולמנוע ביעילות מחלות תורשתיות ומולדות.

נטייה תורשתית היא כנראה טבועה כמעט בכל המחלות, אך מידתה משתנה במידה ניכרת. אם ניקח בחשבון את תפקידם של גורמים תורשתיים בהופעתן של מחלות שונות, נוכל להבחין בין הקבוצות הבאות.

• מחלות שמקורן נקבע כולו על ידי גורמים גנטיים (השפעת גן פתולוגי); קבוצה זו כוללת מחלות מונוגניות, שתורשתן כפופה לכללים הבסיסיים של חוקי מנדל (מחלות מנדל), והשפעת הסביבה החיצונית יכולה להשפיע רק על עוצמתם של ביטויים מסוימים של התהליך הפתולוגי (הסימפטומים שלו).
• מחלות, שהופעתן נקבעת בעיקר על ידי השפעת הסביבה החיצונית (זיהומים, פציעות וכו'); תורשה יכולה להשפיע רק על מאפיינים כמותיים מסוימים של תגובת הגוף, לקבוע את מאפייני מהלך התהליך הפתולוגי.
• מחלות שבהן תורשה היא גורם סיבתי, אך לצורך ביטוין יש צורך בהשפעות סביבתיות מסוימות, התורשה שלהן אינה מצייתת לחוקי מנדל (מחלות שאינן מנדליות); הן נקראות רב-גורמיות.

מחלות תורשתיות

התפתחותו של כל פרט היא תוצאה של אינטראקציה בין גורמים גנטיים וסביבתיים. קבוצת הגנים האנושיים נוצרת במהלך ההפריה ולאחר מכן, יחד עם גורמים סביבתיים, קובעת את מאפייני ההתפתחות. קבוצת הגנים של אורגניזם נקראת הגנום. הגנום בכללותו יציב למדי, אך תחת השפעת תנאי סביבה משתנים, יכולים להתרחש בו שינויים - מוטציות.

היחידות הבסיסיות של התורשה הן גנים (מקטעים של מולקולת ה-DNA). מנגנון העברת המידע התורשתי מבוסס על יכולתו של ה-DNA לשכפל את עצמו (להשתכפל). ה-DNA מכיל קוד גנטי (מערכת של רישום מידע על מיקום חומצות אמינו בחלבונים באמצעות רצף הנוקלאוטידים ב-DNA ו-RNA שליח), הקובע את ההתפתחות והמטבוליזם של תאים. גנים ממוקמים בכרומוזומים, אלמנטים מבניים של גרעין התא המכילים DNA. המקום שתופס גן נקרא לוקוס. מחלות מונוגניות הן מונולוקוס, מחלות פוליגניות (מולטיפקטוריאליות) הן מולטילוקוס.

כרומוזומים (המבנים דמויי המוט בגרעיני התאים הנראים תחת מיקרוסקופ אור) מורכבים מאלפי גנים. בבני אדם, כל תא סומטי, או תא שאינו מין, מכיל 46 כרומוזומים, המיוצגים על ידי 23 זוגות. אחד הזוגות, כרומוזומי המין (X ו-Y), קובע את מין הפרט. בגרעיני התאים הסומטיים, לנשים יש שני כרומוזומי X, בעוד שלגברים יש כרומוזום X אחד וכרומוזום Y אחד. כרומוזומי המין של גברים הם הטרולוגיים: כרומוזום ה-X גדול יותר ומכיל גנים רבים האחראים הן לקביעת מין והן למאפיינים אחרים של האורגניזם; כרומוזום ה-Y קטן, בעל צורה שונה מכרומוזום ה-X, ונושא בעיקר גנים הקובעים את מין הזכר. תאים מכילים 22 זוגות של אוטוזומים. כרומוזומים אוטוזומליים אנושיים מחולקים ל-7 קבוצות: A (זוגות 1, 2, 3 של כרומוזומים), B (זוגות 4, 5), C (זוגות 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, וכן כרומוזום X, בגודל דומה לכרומוזומים 6 ו-7), D (זוגות 13, 14, 15), E (זוגות 16, 17, 18), F (זוגות 19, 20), G (זוגות 21, 22 וכרומוזום Y).

גנים מסודרים באופן ליניארי לאורך כרומוזומים, כאשר כל גן תופס מקום מוגדר בקפדנות (לוקוס). גנים התופסים לוקוסים הומולוגיים נקראים אללים. לכל אדם יש שני אללים של אותו גן: אחד על כל כרומוזום בכל זוג, למעט רוב הגנים בכרומוזומים X ו-Y אצל גברים. כאשר אזורים הומולוגיים של כרומוזום מכילים אללים זהים, אנו מדברים על הומוזיגוטיות; כאשר הם מכילים אללים שונים של אותו גן, אנו מדברים על הטרוזיגוטיות עבור גן נתון. אם גן (אלל) מפגין את השפעתו כאשר הוא קיים על כרומוזום אחד בלבד, הוא נקרא דומיננטי. גן רצסיבי מפגין את השפעתו רק אם הוא קיים בשני חברי זוג הכרומוזומים (או על כרומוזום X יחיד אצל גברים או אצל נשים עם גנוטיפ X0). גן (והתכונה המתאימה לו) נקרא מקושר ל-X אם הוא ממוקם על כרומוזום X. כל שאר הגנים נקראים אוטוזומליים.

מבחינים בין תורשה דומיננטית לרצסיבית. בתורשה דומיננטית, תכונה מתבטאת הן במצב הומוזיגוטי והן במצב הטרוזיגוטי. בתורשה רצסיבית, ביטויים פנוטיפיים (קבוצה של תכונות חיצוניות ופנימיות של אורגניזם) נצפים רק במצב הומוזיגוטי, בעוד שהם נעדרים בהטרוזיגוטיות. תורשה דומיננטית או רצסיבית הקשורה למין אפשרית גם כן; בדרך זו, תכונות הקשורות לגנים הממוקמים בכרומוזומי מין עוברות בתורשה.

מחלות תורשתיות דומיננטיות משפיעות בדרך כלל על מספר דורות של משפחה אחת. בתורשה רצסיבית, נשאות הטרוזיגוטית סמויה של גן מוטנטי עשויה להתקיים במשפחה במשך זמן רב, וכתוצאה מכך ילדים חולים עשויים להיוולד להורים בריאים או אפילו במשפחות בהן המחלה נעדרה במשך מספר דורות.

מוטציות גנטיות עומדות בבסיס מחלות תורשתיות. הבנת מוטציות בלתי אפשרית ללא הבנה מודרנית של המונח "גנום". כיום, הגנום נחשב למבנה סימביוטי רב-גנומי המורכב מאלמנטים מחייבים ופקולטטיביים. הבסיס לאלמנטים המחייבים הם לוקוסים מבניים (גנים), שמספרם ומיקומם בגנום קבועים למדי. גנים מבניים מהווים כ-10-15% מהגנום. המושג "גן" כולל את האזור המתועתק: אקסונים (אזור הקידוד בפועל) ואינטרונים (אזור לא מקודד המפריד בין אקסונים); ורצפים משני צידי הגן - הגן המוביל, שלפני תחילת הגן, והאזור הלא מתורגם של הזנב. אלמנטים פקולטטיביים (85-90% מהגנום כולו) הם DNA שאינו נושא מידע על רצף חומצות האמינו של חלבונים ואינו מחייב לחלוטין. DNA זה יכול להשתתף בוויסות ביטוי גנים, לבצע פונקציות מבניות, להגביר את דיוק הזיווג ההומולוגי והרקומבינציה, ולקדם שכפול DNA מוצלח. השתתפותם של אלמנטים פקולטטיביים בהעברת תכונות תורשתית וביצירת שונות מוטציונית הוכחה כעת. מבנה גנום מורכב שכזה קובע את מגוון המוטציות הגנטיות.

במובן הרחב ביותר, מוטציה היא שינוי יציב ותורשתי ב-DNA. מוטציות עשויות להיות מלוות בשינויים במבנה הכרומוזומים הנראים לעין תחת מיקרוסקופ: מחיקה - אובדן קטע מכרומוזום; שכפול - הכפלת קטע מכרומוזום, החדרה (היפוך) - שבר בקטע מכרומוזום, סיבובו ב-180 מעלות והצמדתו לאתר השבר; טרנסלוקציה - ניתוק קטע מכרומוזום אחד וחיבורו לאחר. למוטציות כאלה יש את ההשפעה המזיקה הגדולה ביותר. במקרים אחרים, מוטציות עשויות לכלול החלפה של אחד מהנוקלאוטידים פורינים או פירימידינים של גן בודד (מוטציות נקודתיות). מוטציות כאלה כוללות: מוטציות missense (מוטציות עם שינוי משמעות) - החלפת נוקלאוטידים בקודונים עם ביטויים פנוטיפיים; מוטציות nonsense (חסרות משמעות) - החלפת נוקלאוטידים היוצרים קודוני סיום, וכתוצאה מכך הסינתזה של החלבון המקודד על ידי הגן מסתיימת בטרם עת; מוטציות שחבור - החלפות של נוקלאוטידים בצומת של אקסונים ואינטרונים, מה שמוביל לסינתזה של מולקולות חלבון מוארכות.

לאחרונה יחסית זוהתה מחלקה חדשה של מוטציות - מוטציות דינמיות או מוטציות התפשטות הקשורות לחוסר יציבות של מספר החזרות הטרינוקלאוטידיות בחלקים בעלי משמעות תפקודית של גנים. חזרות טרינוקלאוטידיות רבות הממוקמות באזורים משועתקים או רגולטוריים של גנים מאופיינות ברמה גבוהה של שונות באוכלוסייה, שבמסגרתה לא נצפות הפרעות פנוטיפיות (כלומר, המחלה אינה מתפתחת). המחלה מתפתחת רק כאשר מספר החזרות באתרים אלה עולה על רמה קריטית מסוימת. מוטציות כאלה אינן עוברות בתורשה בהתאם לחוק מנדל.

לפיכך, מחלות תורשתיות הן מחלות הנגרמות מנזק לגנום התא, אשר יכולות להשפיע על הגנום כולו, על כרומוזומים בודדים ולגרום למחלות כרומוזומליות, או להשפיע על גנים בודדים ולהיות הגורם למחלות גנטיות.

כל המחלות התורשתיות מחולקות בדרך כלל לשלוש קבוצות גדולות:

• מונוגני;
• פוליגני, או רב-פקטורי, שבו מוטציות של מספר גנים וגורמים לא גנטיים מקיימים אינטראקציה;
• אנומליות כרומוזומליות, או אנומליות במבנה או במספר הכרומוזומים.

מחלות השייכות לשתי הקבוצות הראשונות נקראות לעתים קרובות גנטיות, ואלו השייכות לקבוצה השלישית נקראות מחלות כרומוזומליות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

סיווג מחלות תורשתיות

כרומוזומלי	מונוגני	רב-גורמי (פוליגני)
אנומליות במספר כרומוזומי המין: - תסמונת שרשבסקי-טרנר; - תסמונת קליינפלטר; - תסמונת טריזומיה X; - תסמונת 47, אוטוזומים XYY: - תסמונת דאון; - תסמונת אדוארדס; - תסמונת פאטאו; - טריזומיה חלקית 22 אנומליות מבניות של כרומוזומים: תסמונת קרי דו צ'אט; תסמונת מחיקת 4p; תסמונות מיקרו-מחיקה של גנים שכנים	אוטוזומלי דומיננטי: תסמונת מרפן; מחלת פון וילברנד; אנמיה של מינקובסקי-שופר ואחרות אוטוזומלי רצסיבי: - פנילקטונוריה; - גלקטוזמיה; - סיסטיק פיברוזיס וכו'. רצסיבי בצורת X: המופיליה A ו-B; מיופתיה של דושן; ואחרים. דומיננטי בצורת X: - רככת עמידה לוויטמין D; - גוון חום אמייל השן וכו'.	מערכת העצבים המרכזית: סוגים מסוימים של אפילפסיה, סכיזופרניה וכו'. מערכת הלב וכלי הדם: שיגרון, יתר לחץ דם, טרשת עורקים ועוד. עור: אטופיק דרמטיטיס, פסוריאזיס ועוד. מערכת הנשימה: אסתמה, דלקת אלוויאוליטית אלרגית ועוד. מערכת השתן: אורוליתיאזיס, הרטבה וכו'. מערכת העיכול: כיב פפטי, קוליטיס כיבית לא ספציפית וכו'.

מחלות כרומוזומליות יכולות להיגרם כתוצאה מאנומליות כרומוזומליות כמותיות (מוטציות גנומיות), כמו גם מאנומליות כרומוזומליות מבניות (הפרעות כרומוזומליות). מבחינה קלינית, כמעט כל מחלות הכרומוזומליות מתבטאות כלקוחות שכליים ופגמים מולדים מרובים, שלעתים קרובות אינם תואמים את החיים.

מחלות מונוגניות מתפתחות כתוצאה מפגיעה בגנים בודדים. מחלות מונוגניות כוללות את רוב מחלות המטבוליות התורשתיות (פנילקטונוריה, גלקטוזמיה, מוקופוליסכרידוזות, סיסטיק פיברוזיס, תסמונת אדרנוגניטלית, גליקוגנוזה וכו'). מחלות מונוגניות עוברות בתורשה לפי חוקי מנדל, ובהתאם לסוג התורשה, ניתן לחלק אותן לאוטוזומלית דומיננטית, אוטוזומלית רצסיבית ו-X-linked.

מחלות רב-גורמיות הן פוליגניות, והתפתחותן דורשת השפעת גורמים סביבתיים מסוימים. הסימנים הכלליים של מחלות רב-גורמיות הם כדלקמן.

• שכיחות גבוהה באוכלוסייה.
• פולימורפיזם קליני בולט.
• דמיון בין ביטויים קליניים אצל המטופל ובקרובי משפחה.
• הבדלי גיל ומגדר.
• התחלה מוקדמת יותר ועלייה מסוימת בביטויים קליניים בדורות היורדים.
• יעילות טיפולית משתנה של תרופות.
• דמיון בין ביטויים קליניים ואחרים של המחלה אצל קרובי משפחה ובקרב הנבדק (מקדם התורשה למחלות רב-גורמיות עולה על 50-60%).
• חוסר עקביות של דפוסי ירושה עם חוקי מנדל.

לצורך הפרקטיקה הקלינית, חשוב להבין את מהות המונח "מומים מולדים", שיכולים להיות בודדים או מרובים, תורשתיים או ספורדיים. מחלות תורשתיות אינן כוללות את המחלות המולדות המתרחשות בתקופות קריטיות של עובר תחת השפעת גורמים סביבתיים שליליים (פיזיים, כימיים, ביולוגיים וכו') ואינן עוברות בתורשה. דוגמה לפתולוגיה כזו יכולה להיות מומי לב מולדים, אשר נגרמים לעתים קרובות על ידי השפעות פתולוגיות במהלך תקופת היווצרות הלב (הטרימסטר הראשון של ההריון), למשל, זיהום ויראלי טרופי לרקמות הלב המתפתח; תסמונת אלכוהול עוברית, אנומליות התפתחותיות של הגפיים, האפרכסות, הכליות, מערכת העיכול וכו'. במקרים כאלה, גורמים גנטיים יוצרים רק נטייה תורשתית או רגישות מוגברת להשפעות של גורמים סביבתיים מסוימים. על פי ארגון הבריאות העולמי, אנומליות התפתחותיות קיימות ב-2.5% מכלל הילודים; 1.5% מהם נגרמים על ידי פעולתם של גורמים חיצוניים שליליים במהלך ההריון, השאר הם בעיקר בעלי אופי גנטי. להבחנה בין מחלות תורשתיות ומולדות שאינן עוברות בתורשה יש חשיבות מעשית רבה לחיזוי צאצאים במשפחה נתונה.

[ 5 ]

שיטות אבחון של מחלות תורשתיות

כיום, לרפואה המעשית יש ארסנל שלם של שיטות אבחון המאפשרות לזהות מחלות תורשתיות בסבירות מסוימת. הרגישות והספציפיות האבחנתיות של שיטות אלו משתנות - חלקן מאפשרות רק להניח את קיומה של מחלה, בעוד שאחרות מזהות בדיוק רב מוטציות העומדות בבסיס המחלה או קובעות את מאפייני מהלך המחלה.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

שיטות ציטוגנטיות

שיטות מחקר ציטוגנטיות משמשות לאבחון מחלות כרומוזומליות. הן כוללות:

• מחקרי כרומטין מיני - קביעת כרומטין X ו-Y;
• קריוטיפיזציה (קריוטיפ הוא קבוצת הכרומוזומים של תא) - קביעת מספר ומבנה הכרומוזומים לצורך אבחון מחלות כרומוזומליות (מוטציות גנומיות וסטיות כרומוזומליות).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]