מחקרים גנטיים: אינדיקציות, שיטות

בשנים האחרונות, נמצאה עלייה בשיעור המחלות התורשתיות במבנה הכללי של מחלות. בהקשר זה, את התפקיד של מחקר גנטי ברפואה מעשית הולך וגדל. ללא ידע של גנטיקה רפואית, זה בלתי אפשרי לאבחן ביעילות, לטפל ולמנוע מחלות תורשתיות מולדות.

נטייה תורשתית היא ככל הנראה טבועה כמעט בכל המחלות, אבל התואר שלה משתנה במידה ניכרת. אם ניקח בחשבון את התפקיד של גורמים תורשתיים בהתרחשות של מחלות שונות, אנו יכולים להבחין בין הקבוצות הבאות מהם.

• מחלות, שמקורן נקבע באופן מוחלט על ידי גורמים גנטיים (חשיפה לגן פתולוגי); קבוצה זו כוללת מחלות מונוגניות, אשר ירושתן כפופה לכללים הבסיסיים של חוקי מנדל (מחלת mendelirovannye), והשפעת הסביבה החיצונית יכולה להשפיע רק על העוצמה של ביטויים מסוימים של התהליך הפתולוגי (הסימפטומים שלה).
• מחלות, שקרותן נקבעת בעיקר בהשפעת הסביבה החיצונית (זיהומים, פציעות וכו '); התורשה יכולה להשפיע רק על כמה מאפיינים כמותיים של תגובת הגוף, לקבוע את הייחוד של התהליך הפתולוגי.
• מחלות שבהן תורשה היא גורם סיבתי, אך יש ביטויים מסוימים של הסביבה החיצונית הכרחית להופעתה, מורשתם אינה כפופה לחוקי מנדל (מחלות שאינן במחזור); הם נקראים רב טורי.

מחלות תורשתיות

הפיתוח של כל אדם הוא תוצאה של אינטראקציה של גורמים גנטיים וסביבתיים. מערכת של גנים אנושיים נקבעת במהלך ההפריה ולאחר מכן, יחד עם גורמים סביבתיים, קובע את המאפיינים של הפיתוח. גוף הגנים בגוף נקרא הגנום. הגנום בכללותו יציב מאוד, אך בהשפעת התנאים הסביבתיים המשתנים עשויים להיות בו שינויים - מוטציות.

היחידות הבסיסיות של התורשה הן גנים (חלקים ממולקולת הדנ"א). מנגנון העברת המידע התורשתי מבוסס על יכולת הדנ"א לשכפול עצמי (שכפול). הדנ"א מכיל את הקוד הגנטי (שיטה לרישום מידע על מיקומן של חומצות אמינו בחלבונים תוך שימוש ברצף של סידור נוקליאוטידים בדנ"א ו- RNA של שליח), הקובע את התפתחות חילוף החומרים של התאים. הגנים ממוקמים בכרומוזומים, האלמנטים המבניים של גרעין התא, המכילים DNA. המקום הכבוש על ידי גן נקרא מוקד. מחלות מונוגניות - מחלות מולקולאריות ופוליגניות (רב-תכליתיות) - מרוכזות.

כרומוזומים (מבנים בצורת מוט גלויים במיקרוסקופ אור בגרעיני התא) מורכבים מאלפי גנים רבים. בבני אדם, כל תא סומטי, כלומר, לא מיני, מכיל 46 כרומוזומים, המיוצגים על ידי 23 זוגות. אחד הזוגות - כרומוזומי המין (X ו- Y) - קובע את המין של הפרט. בגרעינים של תאים סומטיים אצל נשים יש שני כרומוזומים X, אצל גברים - כרומוזום אחד X וכרומוזום אחד Y. כרומוזומי המין של גברים הם טרולוגיים: כרומוזום X גדול יותר, והוא מכיל גנים רבים האחראים לקביעת המין וגם סימנים אחרים של הגוף; כרומוזום Y הוא קטן, יש צורה שונה כרומוזום X ונושא בעיקר גנים הקובעים את המין הגברי. תאים מכילים 22 זוגות של אוטוזומים. כרומוזומים אנושיים אוטוסומלים מחולקים ל -7 קבוצות: A (1, 2, 3 זוגות של כרומוזומים), B (4, 5 זוגות), C (6, 7, 8, 9, 10,, 11-, 12 זוגות, כמו גם כרומוזום X, דומה בגודל לכרומוזומים 6 ו -7), D (13, 14, 15 זוגות), E (16, 17, 18 זוגות ), F (19, 20 זוגות), G (21, 22 זוגות כרומוזום Y).

הגנים ממוקמים לאורך הכרומוזומים באופן ליניארי, וכל גן כובש מקום מוגדר לחלוטין (לוקוס). גנים אשר תופסים לוקוסים הומולוגיים נקראים allelic. לכל אדם יש שני אללים של אותו הגן: אחד לכל כרומוזום של כל זוג, למעט רוב הגנים בכרומוזומים X ו- Y אצל גברים. במקרים שבהם אותם אללים קיימים באזורים ההומולוגיים של הכרומוזום, הם מדברים על הומוזיגוזיות, וכאשר הם מכילים אללים שונים של אותו גן, נהוג לדבר על הטרוזיגוזיות עבור הגן הזה. אם גן (אלל) מפעיל את השפעתו, בהיותו נוכח רק בכרומוזום אחד, הוא נקרא דומיננטי. הגן רצסיבי מתבטא רק אם הוא קיים בשני חברי הזוג כרומוזומלי (או X כרומוזום יחיד אצל גברים או נשים עם גנוטיפ X0). גן (והתכונה המקבילה שלו) נקראת X צמוד אם הוא נמצא על כרומוזום X. כל הגנים האחרים נקראים אוטוסומלים.

להפריד בין ירושה דומיננטית ו רצסיבית. במקרה של ירושה דומיננטית, התכונה באה לידי ביטוי גם במצבים הומוזיגיים וגם בהטרוזיגיים. במקרה של ירושה רצסיבית, פנוטיפי (קבוצה של תכונות פנימיות וחיצוניות של הגוף) מתגלים רק במצב הומוזיגי, בעוד הם נעדרים עם הטרוזיגוזיות. מצב של ירושה דומיננטית או רצסיבית של מין הוא גם אפשרי; בדרך זו, תכונות הקשורות בגנים הממוקמים על כרומוזומי מין הם בירושה.

כאשר מחלות תורשתיות דומיננטיות משפיעות בדרך כלל על כמה דורות מאותה משפחה. עם מורשת רצסיבית, מצב המוטרוזיס הסמוי של הגן המוטנטי יכול להתקיים זמן רב במשפחה, ולכן ילדים חולים יכולים להיוולד מהורים בריאים או אפילו במשפחות שלא סבלו מהמחלה במשך כמה דורות.

מחלות תורשתיות מבוססות על מוטציות גנטיות. הבנה של מוטציות היא בלתי אפשרית ללא הבנה מודרנית של המונח "גן". כיום, הגנום נחשב למבנה סימביוטי multigenomic המורכב של אלמנטים חובה ואופציונלית. הבסיס של היסודות המחייבים בנוי על ידי לוקוסים מבניים (גנים), שמספרם ומיקומם בגנום קבועים למדי. גנים מבניים חשבון עבור כ 10-15% של הגנום. המונח "גן" כולל את האזור המצויר: אקסונים (אזור קידוד בפועל) ואינטרונים (אזור שאינו קידוד המפריד בין האקסונים); ואת רצפים צף - מנהיג, לפני תחילת הגן, זנב אזור מתורגם. אלמנטים אופציונליים (85-90% מכלל הגנום) הם DNA שאינו נושא מידע על רצף החומצות האמיניות של חלבונים ואינו נדרש. DNA זה יכול להשתתף בויסות ביטוי גנים, לבצע פונקציות מבניות, להגביר את הדיוק של ההזדווגות הומולוגיים רקומבינציה, ולתרום לשכפול מוצלח של ה- DNA. ההשתתפות של אלמנטים אלקטיביים בתמסורת הדדית של דמויות ויצירת השונות המוטציונלית מוכחת כעת. מבנה מורכב כזה של הגנום קובע את המגוון של מוטציות גנטיות.

במובן הרחב ביותר, מוטציה היא שינוי יציב ויורש בדנ"א. מוטציות יכולות להיות מלווה בשינויים במבנה הכרומוזומים הנראים במהלך המיקרוסקופיה: מחיקה - אובדן חלק בכרומוזום; כפילות - הכפלה של אזור הכרומוזום, החדרה (היפוך) - הקרע של אזור הכרומוזום, סיבובו ב -180 מעלות והיצמדות למקום הקרע; טרנסלוקציה - הפרדת חלק מכרומוזום אחד והקשר שלו לאחרת. למוטציות כאלה יש את ההשפעה המזיקה ביותר. במקרים אחרים, מוטציות עשויות להיות תחליף לאחד הנוקליאוטידים של purine או pyrimidine של גן יחיד (מוטציות נקודה). מוטציות אלה כוללות: מוטציות של מוטציה (מוטציות עם שינוי משמעות) - החלפת נוקליאוטידים בקודונים עם ביטוי פנוטיפי; מוטציות שטויות (חסרות משמעות) - תחליפי נוקליאוטידים שבהם נוצרים קודים של סיום, כתוצאה מכך הסינתזה של החלבון המקודד על ידי הגן מסתיימת בטרם עת; שחבור מוטציות הם תחליפים של נוקליאוטידים בצומת אקסונים ואינטרונים, אשר מוביל סינתזה של מולקולות חלבון המורחבת.

יחסית לאחרונה, זוהה סוג חדש של מוטציות - מוטציות דינמיות או מוטציות התרחבות הקשורות לחוסר יציבות במספר החידודים הטרינוקליאוטידים בחלקים משמעותיים של גנים. חוזרים רבים על הטרינוקליאידים הממוקמים באזורי גנים מתועבים או רגולטוריים מאופיינים ברמת השתנות גבוהה של האוכלוסייה, שבתוכה לא מתבטאות הפרעות פנוטיפיות (כלומר, המחלה אינה מתפתחת). מחלה מתפתחת רק כאשר מספר החזרות באתרים אלה עולה על רמה קריטית מסוימת. מוטציות כאלה אינן עוברות בירושה על פי חוק מנדל.

לפיכך, מחלות תורשתיות הן מחלות הנגרמות על ידי נזק לגנום של התא, אשר יכול להשפיע על הגנום כולו, כרומוזומים בודדים ולגרום למחלות כרומוזומליות, או להשפיע על גנים בודדים ולגרום למחלות גנטיות.

כל המחלות התורשתיות יכולות להתחלק לשלוש קבוצות גדולות:

• מונוגנית;
• פוליגני, או רב-תכליתי, שבו אינטראקציה של מספר גנים ואינטראקציה בין גורמים גנטיים;
• הפרעות כרומוזומליות, או חריגות במבנה או במספר הכרומוזומים.

מחלות המשתייכות לשתי הקבוצות הראשונות נקראות לעיתים קרובות גנטיות, והשלישית, מחלות כרומוזומליות.

[1], [2], [3], [4]

סיווג מחלות תורשתיות

כרומוזומלית	מונוגנית	Multifactural (פוליגני)
אנומליות של מספר כרומוזומי המין: - תסמונת שרשבסקי-טרנר; - תסמונת קליינפלטר; - טריסמומי X תסמונת; - תסמונת 47, XYY Autosome: - תסמונת דאון; - סינדרום אדוארדס; - תסמונת Patau; - טריזומיה חלקית 22 אנומליות מבניות של כרומוזומים: תסמונת קריאת חתולים; 4P תסמונת המחיקה; תסמונות של microdletion של גנים שכנים	אוטוסומנו דומיננטי: תסמונת מרפן; מחלת פון וילברנד; אנמיה מינסקוגו-שופרה ואחרים אוטוזומלית רצסיבית: - phenylketonuria; - גלקטוזמיה; - סיסטיק פיברוזיס ועוד. X- מקושר רצסיבי: המופיליה A ו- B; מיופתיה דושנה; ואחרים X- צמוד דומיננטי: - ויטמין D רככות עמיד; - צבע חום אמייל שיניים, וכו '	CNS: צורות מסוימות של אפילפסיה, סכיזופרניה וכו '. מערכת לב וכלי דם: שיגרון, מחלת יתר לחץ דם, טרשת עורקים ועוד. עור: אטופיק דרמטיטיס, פסוריאזיס, וכו ' מערכת הנשימה: אסתמה הסימפונות, alveolitis אלרגי, וכו ' מערכת השתן: אורוליטיאזיס, הרטבה וכו '. מערכת העיכול: כיב פפטי, קוליטיס כיבית, וכו '

מחלות כרומוזומליות יכולות להיגרם על ידי הפרעות כרומוזום כמותיות (מוטציות גנומיות), כמו גם הפרעות כרומוזום מבניות (סטיות כרומוזומליות). מבחינה קלינית, כמעט כל המחלות הכרומוזומליות מתבטאות בהתפתחות אינטלקטואלית לקויה ובמומים מולדים מרובים, לעתים קרובות אינם תואמים את החיים.

מחלות מונוגניות מתפתחות כתוצאה מפגיעה בגנים בודדים. רוב מחלות מטבוליות תורשתיות (phenylketonuria, galactosemia, mucopolysaccharidoses, סיסטיק פיברוזיס, תסמונת אדרנוגניטלית, glycogenosis, וכו ') שייכים למחלות מונוגניות. מחלות מונוגניות עוברות בירושה על פי חוקי מנדל וניתן לחלקן לאוטוסומליות דומיננטיות, אוטוזומליות רצסיביות וקשורות לכרומוזום X לפי סוג הירושה.

מחלות multifactorial הם פוליגני, עבור הפיתוח שלהם דורש את ההשפעה של גורמים סביבתיים מסוימים. הסימפטומים הנפוצים של מחלות multifactorial הם כדלקמן.

• תדירות גבוהה בקרב האוכלוסייה.
• פולימורפיזם קליני מובהק.
• הדמיון בין הביטויים הקליניים של הפרובאנד לבין קרובי משפחה קרובים.
• הבדלי גיל ומין.
• הופעת מוקדם יותר והגברה מסוימת של ביטויים קליניים בדורות כלפי מטה.
• יעילות תרפויטית משתנה של תרופות.
• הדמיון בין התופעות הקליניות וגילויים אחרים של המחלה במשפחה הקרובה לבין proband (מקדם ההרשאה למחלות רב-תחומיות עולה על 50-60%).
• חוסר העקביות של חוקי הירושה לחוקי מנדל.

עבור פרקטיקה קלינית, חשוב להבין את המהות של המונח "מומים מולדים", אשר יכול להיות יחיד או מרובה, תורשתי או ספוראדי. לא ניתן לייחס מחלות תורשתיות למחלות מולדות המתרחשות במהלך תקופות קריטיות של עוברי המוח תחת השפעת גורמים סביבתיים שליליים (פיסיקליים, כימיים, ביולוגיים וכו ') ואינן עוברות בירושה. דוגמה לפתולוגיה כזו יכולה להיות מומים לב מולדים, אשר נגרמים לעיתים קרובות על ידי השפעות פתולוגיות במהלך הנחת הלב (אני שלישיה של הריון), למשל, זיהום ויראלי, טרופי לרקמות הלב המתפתח; תסמונת האלכוהול של העובר, התפתחות חריגה של הגפיים, האוזניים, הכליות, מערכת העיכול וכו 'במקרים כאלה, גורמים גנטיים יוצרים רק נטייה תורשתית או רגישות מוגברת לפעולה של גורמים סביבתיים מסוימים. לדברי ארגון הבריאות העולמי, חריגות התפתחותיות נמצאים 2.5% מכלל התינוקות; 1.5% מהם נגרמים על ידי פעילות של גורמים חיצוניים אקסוגניים במהלך ההריון, והשאר הם בעיקר בעלי אופי גנטי. ההבחנה בין מחלות תורשתיות מולדות שאינן מורשות היא בעלת חשיבות מעשית רבה לניבוי צאצאים במשפחה נתונה.

[5]

שיטות לאבחון מחלות תורשתיות

כיום, לרפואה מעשית יש ארסנל שלם של שיטות אבחון המאפשרות לזהות מחלות תורשתיות עם הסתברות מסוימת. האבחנה והייחודיות של שיטות אלו שונות - חלקן מאפשרות רק להצביע על נוכחות המחלה, אחרות עם דיוק רב מזהות מוטציות המונחות ביסוד המחלה או מגדירים את תכונות הקורס.

[6], [7], [8], [9]

שיטות ציטוגנטיות

שיטות מחקר ציטוגנטיות משמשות לאבחון מחלות כרומוזומליות. הם כוללים:

• מחקר של סקס הכרומטין - קביעת X ו- Y- הכרומטין;
• (קריוטיפ - שילוב של כרומוזומי התא) - קביעת מספר ומבנה הכרומוזומים על מנת לאבחן מחלות כרומוזומליות (מוטציות גנומיות ועיוותים כרומוזומליים).

[10], [11], [12], [13],