סיווג מחלות מיטוכונדריאליות

אין סיווג אחיד של מחלות מיטוכונדריאליות עקב חוסר הוודאות לגבי תרומת המוטציות בגנום הגרעיני לאטיולוגיה ולפתוגנזה שלהן. הסיווגים הקיימים מבוססים על שני עקרונות: השתתפותו של החלבון המוטנטי בתגובות זרחון חמצוני והאם החלבון המוטנטי מקודד על ידי DNA מיטוכונדריאלי או גרעיני.

בהתבסס על הדואליות של קידוד חלבונים מיטוכונדריאליים של תהליכי נשימה רקמתיים וזרחון חמצוני (גרעיני ומיטוכונדריאלי טהור), נבדלות 3 קבוצות של מחלות תורשתיות על פי העיקרון האטיולוגי.

• מחלות מיטוכונדריה הנגרמות על ידי מוטציות גנטיות ב-DNA הגרעיני:
  • פגמים של מצעי הובלה;
  • פגמים במצעי שימוש;
  • פגמים של אנזימי מעגל קרבס;
  • הפרעת זרחון חמצוני;
  • הפרעות בשרשרת הנשימה; פגמים בייבוא חלבונים.
• מחלות מיטוכונדריה המבוססות על מוטציות ב-DNA המיטוכונדריאלי:
  • מוטציות ספורדיות;
  • מוטציות נקודתיות של גנים מבניים;
  • מוטציות נקודתיות של גנים סינתטיים.
• מחלות מיטוכונדריה הקשורות לשיבוש השפעות איתות בין-גנומיות:
  • מחיקות מרובות של DNA מיטוכונדריאלי, אך עוברות בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי;
  • מחיקות (הפחתה בכמות) של DNA מיטוכונדריאלי, שעובר בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי.

ישנן גם מחלות מיטוכונדריאליות נרכשות הקשורות לחשיפה לרעלים, תרופות והזדקנות.

עד כה, הפתוגנזה של מחלות מיטוכונדריה נחקרה היטב. בצורת דיאגרמה, ניתן להציג אותה שלב אחר שלב כדלקמן: הובלת סובסטרטים, חמצונם, מעגל קרבס, תפקוד שרשרת הנשימה, צימוד נשימה רקמתית וזרחון חמצוני. הובלת סובסטרטים מתבצעת בעזרת חלבוני הובלה מיוחדים - טרנסלוקאזות, המעבירות חומצות דיקרבוקסיליות, ATP, ADP, יוני סידן, גלוטמט וכו'. הסובסטרטים העיקריים של המיטוכונדריה הם פירובט וחומצות שומן, שהובלה מסופקת על ידי קרניטין פלמיטויל טרנספראז וקרניטין.

חמצון הסובסטרטים מתרחש בהשתתפות אנזימים של קומפלקס פירובט דהידרוגנאז, המורכב מ-3 אנזימים: פירובט דהידרוגנאז, ליפואט אצטילטרנספראז וליפואמיד דהידרוגנאז עם היווצרות אצטיל-CoA, הכלול במעגל קרבס. ניצול חומצות שומן מתרחש בשלבים בתהליך חמצון בטא. במהלך תגובות אלו, האלקטרונים הנוצרים מועברים לשרשרת הנשימה של המיטוכונדריה. פירוק מלא של פירובט מתרחש במעגל קרבס, וכתוצאה מכך נוצרות מולקולות NAD ו-FAD המעבירות את האלקטרונים שלהן לשרשרת הנשימה. האחרונה נוצרת על ידי 5 קומפלקסים מרובי אנזימים, 4 מהם מעבירים אלקטרונים, והחמישי מזרז את הסינתזה של ATP. קומפלקס שרשרת הנשימה נמצא תחת שליטה כפולה של הגנום הגרעיני והמיטוכונדריאלי.

מנקודת מבט של פתוגנזה, ניתן להבחין בין 3 קבוצות עיקריות של מחלות מיטוכונדריאליות.

• מחלות של תהליכי זרחון חמצוני.
• מחלות של חמצון בטא של חומצות שומן.
• פגמים במטבוליזם של פירובט ובמעגל קרבס.

מנקודת מבט של הפגם הביוכימי המוביל, מחלות מיטוכונדריה מחולקות לקבוצות הבאות.

• פגמים בהובלת מצע.
  • חסר במונוקרבוקסיטרנסלוקאז.
  • הפרעות בטרנספורט קרניטין-אצילקרניטין (מחסור ראשוני בקרניטין בשרירים, מחסור סיסטמי בקרניטין, צורות מעורבות של מחסור בקרניטין, מחסור משני בקרניטין, מחסור בקרניטין פלמיטוילטרנספראז 1 ו-2, מחסור משולב בקרניטין וקרניטין פלמיטוילטרנספראז).
• פגמים בניצול המצע.
  • פגמי חמצון פירובט:
    • חוסר בפירובט דקרבוקסילאז;
    • חוסר בדיהידרוליפוילטרנסאצטילאז;
    • חוסר בדיהידרוליפואיל דהידרוגנאז;
    • חוסר בפירובט דהידרוגנאז;
    • חוסר בפירובט קרבוקסילאז;
    • חוסר בקרניטין אצטילטרנספראז.
• פגמים במטבוליזם של חומצות שומן חופשיות: פגמים בחמצון בטא של חומצות שומן.
• פגמים בשרשרת הנשימה.
  • פגמים של קומפלקס רדוקטאז NADH:KoQ (עם רמות קרניטין תקינות ועם חסר בקרניטין).
  • פגמים של ציטוכרום b של KoQ, קומפלקס cl-רדוקטאז (חסר KoQ-10, חסר בחלבון Fe-S, חסר בציטוכרום b, חסר משולב של ציטוכרומים b ו-cl).
  • חסר בציטוכרום A, A3.
  • חוסר בציטוכרום A, A3 ו-B.
• פגמים באחסון ובהולכת אנרגיה.
  • הפרעות של זרחון חמצוני עם היפרמטבוליזם (מחלת לופט).
  • הפרעות של זרחון חמצוני ללא היפרמטבוליזם.
  • חוסר ב-ATPase מיטוכונדריאלי.
  • מחסור באדנין נוקלאוטיד טרנסלוקאז.

כיום, הסיווג שאומץ מבוסס על העיקרון האטיולוגי, כאשר בכל קבוצה מזוהות מספר תת-קבוצות של מחלות. זהו הסיווג המוצדק ביותר.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]