מחלות מיטוכונדריות

מחלות מיטוכונדריות הן קבוצה הטרוגנית גדולה של מחלות תורשתיות ומצבים פתולוגיים הנגרמים על ידי הפרעות מבניות, תפקודים מיטוכונדריאליים ונשימה רקמתית. על פי חוקרים זרים, שכיחות של מחלות אלו בתינוקות הוא 1: 5000.

קוד ICD-10

הפרעות מטבוליות, מחלקה IV, E70-E90.

מחקר על טבעם של תנאים פתולוגיים אלה החל בשנת 1962, כאשר קבוצה של חוקרים תיארה חולה של 30 שנה עם היפרמבוליזם שאינו בלוטת התריס, חולשת שרירים ורמה גבוהה של חילוף החומרים הבסיסי. הוצע ששינויים אלה קשורים להפרעה בתהליכים של זרחון חמצוני במיטוכונדריה של רקמת השריר. בשנת 1988, מדענים אחרים דיווחו לראשונה על זיהוי מוטציה בדנ"א המיטוכונדריאלי (mtDNA) בחולים עם מיופתיה ונוירופתיה אופטית. לאחר 10 שנים, נמצאו מוטציות של גנים גרעיניים המקודדים קומפלקסים של שרשרת נשימה אצל ילדים צעירים. כך נוצר כיוון חדש במבנה מחלות ילדות: פתולוגיה מיטוכונדריאלית, מיופתיה מיטוכונדריאלית, אנצפלומיאופתיות מיטוכונדריאליות.

המיטוכונדריה הם אברונים תאיים הנוכחי בצורה של כמה מאות עותקים בכל התאים (למעט אריתרוציטים) והפקת ATP. אורך המיטוכונדריה הוא 1.5 מיקרומטר, הרוחב הוא 0.5 מיקרומטר. התחדשותם מתרחשת ברציפות לאורך מחזור התא. אורגנולום יש 2 ממברנות - חיצוני ופנימי. מתוך קרום פנימי קפל פנימה, נקרא cristae. החלל הפנימי ממלא את המטריצה - החומר הראשי ההומוגני או הדק של התא. הוא מכיל מולקולה דנ"א עגולה, RNA ספציפי, גרגרי סידן ומלחי מגנזיום. על הקרום הפנימי, אנזימים המעורבים זרחון חמצון (cytochrome b, c, a ו- a3 מורכבים) והעברת אלקטרונים קבועים. קרום המרת אנרגיה זו שממיר חמצון מצע אנרגיה כימי לאנרגיה, אשר נצבר בצורה של ATP, phosphocreatine, ואחרים. אנזימי הקרום החיצוניים המרוכזים המעורבים החמצון וחומצת תחבורת שומן. המיטוכונדריה מסוגלת לשכפל את עצמה.

הפונקציה העיקרית של המיטוכונדריה היא חמצון ביולוגי אירובי (נשימה רקמות באמצעות תא חמצן) - מערכת לשימוש באנרגיה של חומרים אורגניים עם השחרור בשלבים בתא. בתהליך של הנשימה רקמות, יונים מימן (פרוטונים) ואלקטרונים מועברים ברצף באמצעות תרכובות שונות (acceptors ותורמים) לחמצן.

בתהליך של פירוק של חומצות אמינו, פחמימות, שומנים, פחמן דו חמצני טופס גליצרול, מים, אצטיל-CoA, פירובט, oxaloacetate, ketoglutarate, אשר לאחר מכן להכנס למעגל קרבס. מימן יונים נוצרו מתקבלים על ידי adenine nucleotides-adenine (NAD ⁺ ) ו flavin (FAD ⁺ ) נוקלאוטידים. הקואנזימים המשוחזרים NADH ו- FADH מתחמצנים בשרשרת הנשימה, המיוצגת על ידי 5 מכלולים נשימתיים.

במהלך העברת האלקטרונים, האנרגיה מאוחסנת בצורה של ATP, קריאטין פוספט ותרכובות מאקרוגיות אחרות.

שרשרת הנשימה מיוצגת על ידי 5 מתחמי חלבון, אשר מבוצעים כל התהליך המורכב של חמצון ביולוגי (טבלה 10-1):

• המתחם הראשון הוא NADH-obikinone רדוקטאז (מורכב זה מורכב מ 25 פוליפפטידים, סינתזה של 6 מהם מקודד על ידי mtDNA);
• קומפלקס שני - succinate-obiquinone-oxidoreductase (מורכב של 5-6 פוליפפטידים, כולל suhyinate dehydrogenase, מקודד רק על ידי mtDNA);
• קומפלקס 3 - ציטוכרום C-oxidoreductase (העברות אלקטרונים מקואנזים Q למורכב 4, מורכב של 9-10 חלבונים, סינתזה של אחד מהם מקודד על ידי mtDNA);
• המתחם הרביעי - ציטוכרום אוקסידאז [מורכב מ -2 ציטוכרומים (a ו- a3), מקודד על ידי mtDNA];
• קומפלקס 5 הוא המיטוכונדריאלי H ⁺ -ATPase (מורכב 12-14 יחידות משנה, מבצעת את הסינתזה של ה- ATP).

בנוסף, אלקטרונים של 4 חומצות שומן עובר חמצון ביתא חלבון נושאת אלקטרונים.

תהליך חשוב נוסף במיטוכונדריה הוא חימצון ביתא של חומצות שומן, מה שמוביל להיווצרות של אסטרים-אצטיל ואסטרים קרניטין. בכל מחזור של חמצון של חומצות שומן, 4 תגובות אנזימטיות להתרחש.

השלב הראשון מסופק על ידי dehydrogenases acyl-COA (קצר, בינוני וארוך שרשרת) ו 2 נושאות אלקטרונים.

בשנת 1963, נקבע כי המיטוכונדריה יש גנום ייחודי משלהם, בירושה מן הקו האימהי. היא מיוצגת רק על ידי BP 16,569 אורך כרומוזום קטן טבעתי, רנ"א ריבוזומלי קידוד 2, להעביר RNA 22 ו 13 תת-יחידות האנזים שרשרת אלקטרון-תחבורה מתחמי (שבעה מהם מתייחסים קומפלקס של 1, אחד - כדי 3 מורכבים, שלוש - לקומפלקס 4, שניים - למכלול 5). רוב החלבונים המיטוכונדריה מעורבים בתהליכים זרחון חמצוני (70), המקודדים על ידי הדנ"א הגרעיני, ורק 2% (13 פוליפפטידים) מסונתזים במטריצת המיטוכונדריה בשליטת הגנים המבניים.

המבנה והפונקציה של mtDNA שונים מהגנום הגרעיני. ראשית, הוא אינו מכיל אינטרונים, אשר מספק צפיפות גבוהה של גנים לעומת DNA גרעיני. שנית, רוב mRNA אינו מכיל 5'-3'-untranslated sequences. שלישית, mtDNA יש לולאה D, המהווה אזור הרגולציה שלה. שכפול הוא תהליך דו-שלבי. כמו כן נחשפו הבדלים בקוד הגנטי של mtDNA מגרעין. במיוחד יש לציין כי יש מספר רב של עותקים של הראשון. כל מיטוכונדריה מכילה 2 עד 10 עותקים או יותר. בהתחשב בעובדה כי תאים יכולים להיות מאות ואלפי המיטוכונדריה בהרכב שלהם, עד 10,000 עותקים של mtDNA אפשרי. זה מאוד רגיש מוטציות וכעת הם זיהו שלושה סוגים של שינויים: מוטציות נקודתיות קידוד חלבון גנים mtDNA (mit- מוטציות) מצביעים מוטציות של הגנים mtDNA tRNA (ש"י / 7-מוטציה) ושינויים עיקריים mtDNA (עמ ' מוטציות).

בדרך כלל, כל הגנוטיפ התאי של הגנום המיטוכונדריאלי זהה (הומאופלסמה), אולם כאשר מתרחשת מוטציה, חלק מהגנום נשאר זהה, והשני משתנה. תופעה זו נקראת הטרופלזמה. הביטוי של הגן המוטנטי מתרחש כאשר מספר המוטציות מגיע לרמה קריטית מסוימת (סף), ולאחר מכן יש הפרה של תהליכים של ביו אנרגטיקה הסלולר. זה מסביר את העובדה כי עם מינימום הפרות, האנרגיה ביותר תלויי איברים ורקמות (מערכת העצבים, המוח, העיניים, השרירים) יסבלו קודם כל.

סימפטומים של מחלות המיטוכונדריה

מחלות מיטוכונדריות מאופיינות במגוון ניכר של ביטויים קליניים. מאחר שהמערכות הנדיפות ביותר - מערכות השרירים והעצבנות - הן מושפעות קודם כל, כך שהסימנים האופייניים ביותר מתפתחות.

סימפטומים של מחלות המיטוכונדריה

קפה

סיווג יחיד של מחלות המיטוכונדריה אינו קיים בגלל חוסר הוודאות של תרומתם של מוטציות הגנום הגרעיניות לאטיולוגיה ולפתוגנזה שלהם. הסיווגים הקיימים מבוססים על שני עקרונות: השתתפות של חלבון מוטנטי בתגובות זרחון חמצון והאם החלבון המוטנטי מקודד על ידי הדנ"א המיטוכונדריאלי או הגרעיני.

סיווג מחלות המיטוכונדריה

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

אבחון מחלות המיטוכונדריה

מחקרים מורפולוגיים באבחון של הפתולוגיה של המיטוכונדריה הם בעלי חשיבות מיוחדת. בשל חשיבות אינפורמטיבי גדול, לעתים קרובות יש צורך לבצע ביופסיה שריר בדיקה היסטוכימית של דגימות ביופסיה שהתקבלו. מידע חשוב ניתן לקבל על ידי בדיקה סימולטנית של החומר על ידי מיקרוסקופ אור אלקטרונים.

אבחון מחלות המיטוכונדריה

[9], [10]

טיפול במחלות המיטוכונדריה

עד כה, טיפול יעיל של מחלות המיטוכונדריה נשאר בעיה לא פתורה. זאת בשל מספר גורמים: הקושי באבחון מוקדם, ידע ירוד של בפתוגנזה של מחלות מסוימות, כמה צורות נדירות של מחלה, חומרת מצבם של חולי בשל מעורבות רבה-מערכתית אשר מקשה להעריך את הטיפול, העדר ראייה משותפת על הקריטריונים של יעילות הטיפול. דרכי תיקון תרופה המבוססת על הידע שהושג של בפתוגנזה של צורות מסוימות של מחלות המיטוכונדריה.

טיפול במחלות המיטוכונדריה