דלקת כבד כרונית

דלקת כבד כרונית היא תהליך דלקתי מפושט פוליאטיולוגי בכבד, הנמשך יותר מ-6 חודשים (המלצות הקונגרסים האירופיים (רומא, 1988) והעולמיים (לוס אנג'לס, 1994) של גסטרואנטרולוגים). בניגוד לשחמת הכבד, דלקת כבד כרונית אינה משבשת את ארכיטקטורת הכבד.

הגורמים העיקריים הם דלקת כבד נגיפית B או C, תהליכים אוטואימוניים (הפטיטיס אוטואימונית) ותרופות. לחולים רבים אין היסטוריה של דלקת כבד חריפה, והסימן הראשון לדלקת כבד כרונית הוא עלייה אסימפטומטית ברמות אמינוטרנספראז. אצל חלק מהחולים, הביטוי הראשון של המחלה הוא שחמת הכבד או סיבוכיה (למשל, יתר לחץ דם פורטלי). ביופסיה של הכבד נחוצה כדי לאשר את האבחנה, לסווג ולקבוע את חומרת התהליך.

הטיפול מכוון לטיפול בסיבוכים ובגורם הבסיסי (למשל גלוקוקורטיקואידים לדלקת כבד אוטואימונית, טיפול אנטי-ויראלי לדלקת כבד נגיפית). השתלת כבד מסומנת בדרך כלל בשלב הסופי של המחלה.

דלקת כבד כרונית היא מחלה נפוצה. על פי AF Bluger ו-N. Novitsky (1984), שכיחות דלקת כבד כרונית היא 50-60 חולים לכל 100,000 תושבים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

מה גורם להפטיטיס כרונית?

דלקת כבד כרונית מוגדרת בדרך כלל כמחלה הנמשכת יותר מ-6 חודשים, אם כי מסגרת זמן זו שרירותית. נגיף הפטיטיס B (HBV) ונגיף הפטיטיס C (HCV) הם הגורמים השכיחים ביותר לדלקת כבד כרונית; 5-10% מזיהומי HBV (עם או בלי זיהום משותף של הפטיטיס D) וכ-75% מזיהומי HCV הופכים לכרוניים. נגיפי הפטיטיס A ו-E אינם גורמים לדלקת כבד כרונית. למרות שהמנגנון להתפתחות כרונית אינו מובן במלואו, נזק לכבד נקבע בעיקר על ידי התגובה החיסונית של הגוף לזיהום.

מקרים רבים הם אידיופתיים. אחוז גבוה של מקרים של דלקת כבד כרונית אידיופתית מציג מאפיינים בולטים של פגיעה בכבד (הפטיטיס אוטואימונית), כולל נוכחות של סמנים חיסוניים סרולוגיים; קשר עם הפלוטיפים של אנטיגן היסטוקומפטביליות האופייניים למחלות אוטואימוניות (למשל, HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); דומיננטיות של לימפוציטים T ותאי פלזמה בהכנות היסטולוגיות של נגעים בכבד; חסינות תאית לקויה ותפקוד חיסוני-רגולטורי במחקרים חוץ גופיים (in vitro); קשר עם מחלות אוטואימוניות אחרות (למשל, דלקת מפרקים שגרונית, אנמיה המוליטית אוטואימונית, גלומרולונפריטיס פרוליפרטיבית) ותגובה חיובית לטיפול בגלוקוקורטיקואידים או מדכאי חיסון. לעיתים, דלקת כבד כרונית מציגה ביטויים של דלקת כבד אוטואימונית והפרעת כבד כרונית אחרת (למשל, שחמת מרה ראשונית, הפטיטיס נגיפית כרונית). מצבים אלה נקראים תסמונות חפיפה.

תרופות רבות, כולל איזוניאזיד, מתילדופה, ניטרופורנים, ולפעמים פרצטמול, עלולות לגרום לדלקת כבד כרונית. מנגנון הדלקת הכבד תלוי בתרופה ויכול לכלול תגובה חיסונית שונה, היווצרות של חומרים ביניים ציטוטוקסיים, או הפרעות מטבוליות שנקבעו גנטית.

סיבות נוספות להפטיטיס כרונית כוללות הפטיטיס אלכוהולית וסטאטוהפטיטיס לא אלכוהולית. בתדירות נמוכה יותר, הפטיטיס כרונית נגרמת עקב מחסור באלפא _1- אנטיטריפסין או מחלת וילסון.

בעבר, דלקת כבד כרונית סווגה על סמך מאפיינים היסטולוגיים וכללה דלקת כבד כרונית נמשכת, דלקת כבד אונתית כרונית והפטיטיס כרונית פעילה. הסיווג האחרון לוקח בחשבון את האטיולוגיה, עוצמת הדלקת והנמק (חומרה) ומידת הפיברוזיס (שלב), שנקבעו על ידי בדיקה היסטולוגית. דלקת ונמק הם פוטנציאלית הפיכים; פיברוזיס הוא בדרך כלל בלתי הפיך.

גורמים להפטיטיס כרונית

תסמינים של דלקת כבד כרונית

הביטויים הקליניים משתנים. בכשליש מהמקרים הם מתפתחים לאחר דלקת כבד חריפה, אך לרוב בהדרגה. חולות רבות אינן סימפטומטיות, במיוחד בזיהום כרוני ב-HCV. סימנים כמו חולשה, אנורקסיה ועייפות מופיעים לעיתים קרובות, לעיתים עם חום נמוך ואי נוחות מעורפלת בבטן העליונה. צהבת בדרך כלל נעדרת. לעתים קרובות, במיוחד בזיהום ב-HCV, הביטויים הקליניים הראשונים הם סימנים של מחלת כבד כרונית (למשל, טחול, עכבישים או כוכבים בכלי הדם, אדמומיות כף היד, כאב בצד ימין ). חלק מהחולות עם דלקת כבד כרונית עלולות לפתח כולסטזיס. בתהליך האוטואימוני, במיוחד אצל נשים צעירות, ביטויי המחלה עשויים לכלול כמעט כל מערכת בגוף ולכלול מאפיינים כגון אקנה, אמנוריאה, ארתרלגיה, קוליטיס כיבית, פיברוזיס ריאתי, בלוטת התריס, נפריטיס ואנמיה המוליטית.

זיהום כרוני ב-HCV קשור לעיתים לליכן פלנוס (ליכן של וילסון), דלקת כלי דם מוקוטואנית, גלומרולונפריטיס, פורפיריה קוטנאה טרדה, ואולי גם לימפומה של תאי B שאינה הודג'קין. כ-1% מהחולים מפתחים קריוגלובולינמיה עם עייפות, כאבי שרירים, כאבי מפרקים, נוירופתיה, גלומרולונפריטיס ופריחות (אורטיקריה, פורפורה או דלקת כלי דם לויקוציטוקלסטית); קריוגלובולינמיה אסימפטומטית שכיחה יותר.

אבחון דלקת כבד כרונית

יש לשקול את האבחנה בחולים עם תסמינים דומים, ממצאים מקריים של רמות אמינוטרנספראזות מוגברות והיסטוריה של דלקת כבד חריפה. בדיקות תפקודי כבד (אם לא בוצעו בעבר) צריכות לכלול רמות ALT ו-AST בסרום, פוספטאז אלקליין ובילירובין. רמות אמינוטרנספראזות מוגברות הן הממצא המעבדתי האופייני ביותר. למרות שרמות האנזימים עשויות להשתנות, הן בדרך כלל 100-500 IU/L. ALT בדרך כלל גבוה מ-AST. רמות אמינוטרנספראז עשויות להיות נורמליות בדלקת כבד כרונית אם המחלה יציבה, במיוחד בזיהום HCV.

פוספטאז אלקליין הוא בדרך כלל תקין או מעט מוגבר, אך לעיתים עשוי להיות מוגבר באופן ניכר. בילירובין הוא בדרך כלל תקין במקרים קלים וללא התקדמות המחלה. עם זאת, שינויים בבדיקות מעבדה אלו אינם ספציפיים ויכולים להיות תוצאה של מחלות אחרות, כגון מחלת כבד אלכוהולית, דלקת כבד נגיפית חריפה חוזרת ושחמת מרה ראשונית.

אם תוצאות בדיקות המעבדה מאשרות ביטויים קליניים של דלקת כבד, מבוצעות בדיקות סרולוגיות לנגיפים כדי לשלול HBV ו-HCV. אם בדיקות אלו אינן מאשרות אטיולוגיה ויראלית, יש צורך בבדיקות נוספות. בדיקות ראשוניות כוללות קביעת נוגדנים עצמיים, אימונוגלובולינים ורמות אלפא 1-אנטיטריפסין. ילדים ובני נוער עוברים סקר למחלת וילסון באמצעות קביעת רמות צרולופלזמין. רמות גבוהות של אימונוגלובולינים בסרום מצביעות על דלקת כבד אוטואימונית כרונית, אך אינן חד משמעיות. דלקת כבד אוטואימונית מאובחנת בדרך כלל על ידי נוכחות נוגדנים אנטי-גרעיניים (ANA) בטיטרים גדולים מ-1:80 (אצל מבוגרים) או 1:20 (אצל ילדים), נוגדנים אנטי-שריר חלק, או נוגדנים מסוג 1 למיקרוזום כבד וכליות (אנטי-LKMI).

בניגוד לדלקת כבד חריפה, ביופסיה של הכבד נחוצה כאשר קיים חשד לדלקת כבד כרונית. מקרים מסוימים של דלקת כבד כרונית עשויים להופיע רק עם נמק קל של תאי כבד וחדירת תאים דלקתיים, בדרך כלל באזור ורידי הפורטל, עם ארכיטקטורה אצינרית תקינה ופיברוזיס מועט או ללא פיברוזיס כלל. מקרים כאלה לעיתים רחוקות ניכרים קלינית ובדרך כלל אינם מתקדמים לשחמת. במקרים חמורים יותר, ביופסיה בדרך כלל מגלה נמק פריפורטלי עם חדירת תאים חד-גרעיניים, מלווה בפיברוזיס פריפורטלי וריבוי צינורות מרה בדרגות חומרה משתנות. הארכיטקטורה האצינרית עשויה להיות מעוותת עקב אזורי פגיעה ופיברוזיס, ולעיתים שחמת גלויה קשורה למאפיינים של דלקת כבד מתמשכת. ביופסיה מבוצעת גם כדי להעריך את חומרת המחלה ואת שלבה.

ברוב המקרים, לא ניתן לזהות סיבה ספציפית להפטיטיס כרונית באמצעות ביופסיה, אם כי ניתן להבחין במקרים עקב זיהום בנגיף הפטיטיס B על ידי נוכחות של הפטוציטים דמויי זכוכית טחונה וצביעה ספציפית של רכיבי HBV. לדלקת כבד אוטואימונית יש בדרך כלל הסננה בולטת יותר של תאי לימפוציטיים ותאי פלזמה. יש להעריך חולים עם עדויות היסטולוגיות אך לא סרולוגיות להפטיטיס אוטואימונית כרונית עבור גרסאותיה השונות; רבים מאלה עשויים להתאים לתסמונות חפיפה.

יש למדוד אלבומין בסרום ורמת PT כדי להעריך את חומרת התהליך; אלבומין נמוך ו-PT ממושך אופייניים לאי ספיקת כבד. אם מתפתחים תסמינים או סימנים של קריוגלובולינמיה בהפטיטיס כרונית, במיוחד בהפטיטיס C כרונית, יש למדוד את רמות הקריוגלובולין והגורם הראומטי; רמות גבוהות של גורם ראומטי ורמות נמוכות של משלים מצביעות גם הן על קריוגלובולינמיה.

חולים עם הפטיטיס B כרונית צריכים לעבור בדיקת אולטרסאונד שנתית ובדיקת אלפא-פטופרוטאין בסרום כדי לשלול קרצינומה הפטוצלולרית, אם כי יעילות העלות של גישה זו שנויה במחלוקת. חולים עם הפטיטיס C כרונית צריכים לעבור בדיקת סקר ל-HCC רק אם מתפתחת שחמת.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

טיפול בדלקת כבד כרונית

מטרת הטיפול היא לטפל בסיבוכים (למשל, מיימת, אנצפלופתיה) ובגורם הבסיסי. יש להפסיק את הטיפול בתרופות שעשויות לגרום לדלקת הכבד. יש לטפל במחלות בסיסיות כמו מחלת וילסון. בדלקת כבד נגיפית כרונית מסוג B, פרופילקטיקה במגע עשויה להיות מועילה; יש להימנע מגלוקוקורטיקואידים ותרופות מדכאות חיסון מכיוון שהן מגבירות את שכפול הנגיף. פרופילקטיקה במגע אינה נדרשת עבור זיהום ב-HCV.

טיפול בדלקת כבד אוטואימונית

גלוקוקורטיקואידים, עם או בלי אזתיופרין, מאריכים את ההישרדות בחולים עם דלקת כבד אוטואימונית. פרדניזולון ניתן בדרך כלל במינון של 30-40 מ"ג דרך הפה פעם ביום, ולאחר מכן מופחת בהדרגה למינון הנמוך ביותר ששומר על רמות אמינוטרנספראזות תקינות או כמעט תקינות. חלק מהחוקרים נותנים במקביל אזתיופרין במינון של 1-1.5 מ"ג/ק"ג דרך הפה פעם ביום; אחרים מוסיפים אזתיופרין רק אם פרדניזולון במינון נמוך אינו שומר על דיכוי. רוב החולים זקוקים לטיפול ארוך טווח במינון נמוך. השתלת כבד מתבקשת רק בשלבים הסופיים של המחלה.

טיפול בהפטיטיס B כרונית

הטיפול מומלץ בחולים חיוביים ל-HBeAg עם רמות גבוהות של אמינוטרנספראז. הטיפול מכוון לחסל את ה-DNA של HBV ולהמיר את המטופל מ-HBeAg ל-anti-HBe; אובדן של HBsAg בסרום מתרחש בכ-10% מהחולים. לטיפול נעשה שימוש באינטרפרון (IFN, בדרך כלל IFN-α 2b) או למיבודין.

אינטרפרון ניתן תת עורית במינון של 5 מיליון יחידות בינלאומיות ביום או 10 מיליון יחידות בינלאומיות תת עוריות שלוש פעמים בשבוע במשך 4 חודשים. בכ-40% מהחולים, משטר טיפול זה מסלק את ה-DNA של HBV ומשרה המרה לאנטי-HBe; השפעה חיובית מתבטאת בדרך כלל בעלייה חולפת ברמות אמינוטרנספראז. אינטרפרון ניתן בזריקה ולעתים קרובות נסבל היטב. 1-2 המנות הראשונות גורמות לתסמונת דמוית שפעת. בהמשך, אינטרפרון עלול לגרום לעייפות, חולשה, דיכאון, דיכוי מח עצם, ולעתים רחוקות, לזיהומים חיידקיים או הפרעות אוטואימוניות. בחולים עם שחמת מתקדמת, אינטרפרון עלול להאיץ את התפתחות אי ספיקת כבד, ולכן שחמת היא התווית נגד לשימוש בו. התוויות נגד אחרות כוללות אי ספיקת כליות, דיכוי חיסוני, השתלת איברים, ציטופניה ושימוש בסמים. חולים עם זיהום HBV וזיהום משותף בנגיף הפטיטיס D בדרך כלל מגיבים בצורה גרועה לטיפול. שלא כמו הפטיטיס C כרונית, השימוש באינטרפרון פגילטי בהפטיטיס B כרונית לא נחקר היטב, אך דיווחים ראשוניים נראים מעודדים.

לחלופין, ניתן למיבודין 100 מ"ג דרך הפה פעם ביום. למרות שלמיבודין, בניגוד לאינטרפרון, יש מעט תופעות לוואי, הוא דורש גם טיפול ארוך טווח, לעתים קרובות במשך שנים רבות. למיבודין מפחית את רמות ה-DNA והאמינוטרנספראז של HBV כמעט בכל החולים, אך הישנות מתרחשת לאחר הפסקת התרופה לפני סרוקונברסיה מ-HBeAg לאנטי-HBeg. סרוקונברסיה מתרחשת בכ-15-20% מהחולים לאחר שנה של טיפול, ועולה לכ-40% לאחר 3 שנים. התפתחות עמידות לתרופה שכיחה בטיפול ארוך טווח. בניגוד לאינטרפרון, ניתן לתת למיבודין לחולים עם שחמת מתקדמת עקב זיהום HBV, מכיוון שהוא אינו מעורר התפתחות של אי ספיקת כבד. נראה כי השילוב של אינטרפרון ולמיבודין אינו מוצלח יותר מטיפול באחת מהתרופות בנפרד.

אדפוביר (הנלקח דרך הפה) צפוי להפוך לתרופה הסטנדרטית לטיפול בהפטיטיס B כרונית, אך יש צורך במחקר נוסף. הוא בדרך כלל בטוח, ועמידות מתפתחת לעיתים רחוקות.

יש לשקול השתלת כבד רק בשלבים הסופיים של מחלת כבד הנגרמת על ידי HBV, אך הזיהום תוקף את השתל בצורה אגרסיבית והפרוגנוזה פחות טובה מאשר בהשתלת כבד המבוצעת עבור אינדיקציות אחרות. טיפול ארוך טווח בלמיבודין לאחר ההשתלה משפר את התוצאה.

טיפול בהפטיטיס C כרונית

בדלקת כבד כרונית מסוג C, טיפול מומלץ אם רמות האמינוטרנספראז גבוהות ותוצאות הביופסיה מדגימות תהליך דלקתי פעיל עם התפתחות פיברוזיס. הטיפול מכוון לחיסול RNA של HCV (תגובה מתמשכת), המלווה בנורמליזציה מתמדת של רמות האמינוטרנספראז והפסקת ההתקדמות ההיסטולוגית של התהליך.

טיפול משולב עם אינטרפרון פגילטי בתוספת ריבאבירין נותן תוצאות טובות יותר. אינטרפרון פגילטי-2b במינון של 1.5 מק"ג/ק"ג באופן תת עורי פעם בשבוע ואינטרפרון פגילטי-2a במינון של 180 מק"ג באופן תת עורי פעם בשבוע נותנים תוצאות דומות. ריבאבירין ניתן בדרך כלל במינון של 500-600 מ"ג דרך הפה פעמיים ביום, אם כי מינון של 400 מ"ג פעמיים ביום עשוי להספיק עבור גנוטיפים 2 ו-3 של הנגיף.

גנוטיפ ועומס נגיפי של HCV נקבעים לפני הטיפול, מכיוון שהם משפיעים על משטר הטיפול. גנוטיפ 1 הוא הנפוץ ביותר ועמיד יחסית לטיפול. טיפול משולב ניתן למשך שנה אחת; תגובה ממושכת נצפית בכ-45-50% מהחולים. התוצאות חיוביות יותר בחולים עם מחלה מוקדמת ופחות חיוביות באלו עם שחמת מתקדמת. יש לקבוע את העומס הנגיפי של HCV לאחר 3 חודשים; אם רמות ה-RNA לא ירדו בלפחות 2 לוגים בהשוואה למצב הבסיסי, הטיפול מופסק.

גנוטיפים פחות נפוצים 2 ו-3 קלים יותר לטיפול. טיפול משולב נדרש למשך 6 חודשים בלבד ומייצר תגובה מלאה ומתמשכת בכ-75% מהחולים. טיפול ממושך יותר אינו משפר את התוצאות.

עם אינטרפרון פגילטי, תופעות הלוואי דומות לאלו של אינטרפרון סטנדרטי, אך הן עשויות להיות פחות חמורות. בחלק מהחולים הסובלים מתופעות לוואי חמורות, יש להפסיק את הטיפול. יש להשתמש בתרופה בזהירות ואין להשתמש בה בחולים עם תלות בסמים או הפרעות פסיכיאטריות חמורות. ריבאבירין נסבלת בדרך כלל היטב אך לעיתים קרובות גורם לאנמיה המוליטית; יש להפחית את המינון אם ההמוגלובין יורד לפחות מ-10 גרם/ד"ל. ריבאבירין הוא טרטוגני הן אצל גברים והן אצל נשים; על החולים להשתמש באמצעי מניעה יעילים במהלך הטיפול ולמשך 6 חודשים לאחר סיום הטיפול. יש לתת לחולים שאינם סובלניים לריבאבירין אינטרפרון פגילטי, אך אינטרפרון יחיד אינו יעיל כמו טיפול משולב. ריבאבירין יחיד אינו משפיע.

ברוב מרכזי ההשתלות, האינדיקציה הנפוצה ביותר להשתלת כבד בחולים בוגרים היא שחמת כבד מתקדמת עקב זיהום ב-HCV. למרות שזיהום ב-HCV חוזר בשתל, מהלך הזיהום בדרך כלל ממושך והישרדות לטווח ארוך גבוהה יחסית.

פרוגנוזה של דלקת כבד כרונית

הפרוגנוזה משתנה מאוד. דלקת כבד כרונית הנגרמת על ידי תרופות חולפת לעיתים קרובות לחלוטין לאחר הפסקת הטיפול בתרופה. מקרים לא מטופלים עקב זיהום ב-HBV עשויים לחלוף (במקרים נדירים), להתקדם במהירות, או להתקדם באיטיות במשך עשור עד לשחמת הכבד. החלמה מתחילה לעיתים קרובות בהחמרה חולפת של המחלה ומובילה להמרה של HBeAg לאנטי-HBe. זיהום נלווה ב-HDV גורם לצורה החמורה ביותר של דלקת כבד B כרונית; ללא טיפול, שחמת הכבד מתפתחת ב-70% מהחולים. דלקת כבד C כרונית לא מטופלת מתקדמת לשחמת הכבד ב-20-30% מהחולים, אם כי תהליך זה עשוי להימשך עשרות שנים. דלקת כבד אוטואימונית כרונית ניתנת בדרך כלל לטיפול אך לעיתים מובילה לפיברוזיס מתקדם ולעתים קרובות לשחמת הכבד.

דלקת כבד כרונית B מגבירה את הסיכון לפתח קרצינומה הפטוצלולרית; הסיכון עולה גם עם דלקת כבד כרונית C, אך רק אם מתפתחת שחמת הכבד.