דלקת כבד כרונית - גורמים

דלקת כבד נגיפית חריפה בעבר

הסיבה השכיחה ביותר לדלקת כבד כרונית היא דלקת כבד נגיפית חריפה. נכון לעכשיו, נקבעה האפשרות של כרוניזציה של ארבע מתוך שבע צורות של דלקת כבד נגיפית חריפה - B, C, D, G.

דלקת כבד נגיפית B חריפה בעבר

דלקת כבד נגיפית B חריפה בעבר היא אחת הסיבות הנפוצות ביותר להפטיטיס נגיפית כרונית.

על פי ארגון הבריאות העולמי, ישנם עד 300,000,000 נשאים של נגיף הפטיטיס B (HBV) בעולם. על פי נתוני מחקר, כ-3 מיליון בני אדם נדבקים בנגיף הפטיטיס B חיים ברפובליקה של בלארוס. כ-64 אלף בני אדם נדבקים חדשים מדי שנה.

דלקת כבד נגיפית B חריפה מתפתחת לדלקת כבד נגיפית כרונית בכ-5-10% מהמקרים.

קריטריונים לאיום של הפיכת דלקת כבד נגיפית B חריפה לדלקת כרונית:

• נוכחות של זיהום דלתא במקביל;
• נזק כבד אלכוהולי קודם, דיכוי התגובה החיסונית במחלות כבד, מחלות דם, מחלות רקמת חיבור מפושטות, טיפול בגלוקוקורטיקואידים;
• מהלך חמור של הפטיטיס B נגיפית חריפה;
• מהלך ממושך של דלקת כבד נגיפית B חריפה (יותר מ-3 חודשים);
• הופעה מוקדמת והיפרגמאגלובולינמיה מתמשכת;
• הימצאות HBsAg בדם במשך יותר מ-60 יום ו-HBeAg במשך יותר מחודשיים, נוגדנים ל-IgM מסוג HBcAg במשך יותר מ-45 יום;
• רמות גבוהות של DNA של HBV בדם (נקבעות על ידי שיטת תגובת שרשרת פולימראז);
• נוכחות של CIC בדם יותר מ-10 יחידות;
• ריכוזים מונוטוניים נמוכים של אנטי-HBe ללא נטייה לעלייה בטיטר;
• ירידה מתמשכת במספר לימפוציטים מסוג T בדם;
• נוכחות של HLA B18 _, B35 _, B7 ₍ מגביר את הסיכון לדלקת כבד כרונית), B8 ₍ מגביר את הסיכון לדלקת כבד כרונית);
• עלייה בתכולת האנטיגן pre-SI בדם ועלייה במקדם pre-SIAg/HBsAg (קריטריון זה חשוב במיוחד בחולים עם HBVe(-), כלומר נגועים בזן מוגן שאיבד את היכולת לסנתז HBeAg).

זיהום בנגיף הפטיטיס D, הפטיטיס D חריפה

נגיף הפטיטיס D (נגיף D, נגיף דלתא) התגלה על ידי ריזט בשנת 1977. מבחינה מבנית, נגיף ה-D הוא חלקיק בגודל 35-37 ננומטר, המורכב מקרום חיצוני (ליפידים ו-HBsAg) וחלק פנימי.

החלק הפנימי של נגיף הפטיטיס D (HDV) מורכב מגנום וחלבון המקודדים לסינתזה של אנטיגן ספציפי - HDAg. הגנום הוא RNA מעגלי חד-גדילי בגודל קטן מאוד. HDAg מורכב משני חלבונים בעלי שרשרת חומצות אמינו באורכים שונים, המווסתים את קצב היווצרות הגנום. החלבון הקטן יותר מגרה, והחלבון הגדול יותר מעכב, את סינתזת הגנום (חלבונים גנומיים ואנטיגנומיים).

ישנם שלושה גנוטיפים של HDV - I, II, III. מבין גנוטיפ I, ישנם שני תת-סוגים - la ו-1b. כל הגנוטיפים שייכים לסרוטיפ אחד, ולכן הנוגדנים הנוצרים נגדם הם אוניברסליים.

שכפול של נגיף הפטיטיס D מתרחש בנוכחות נגיף הפטיטיס B. נגיף הפטיטיס B מוטמע במעטפת החיצונית של HBV, המורכבת מ-HBsAg. עם זאת, על פי סמדייל (1994), זיהום ב-HDV יכול להתפתח בהיעדר HBsAg, מכיוון שהיעדר הפולימראז של הנגיף עצמו מפצה על ידי פולימראז תאי (הפטוצלולרי).

נגיף הפטיטיס D ממוקם בגרעין הכבד.

מקור ההדבקה הוא חולים עם הפטיטיס B נגיפית (חריפה או כרונית), הנגועים בו זמנית בנגיף D.

דרכי ההדבקה של זיהום D זהות לאלו של הפטיטיס B:

• עירוי דם פרנטרלי ומרכיביו;
• מִינִי;
• מהאם לעובר.

שני דרכי ההדבקה האחרונות פחות חשובות מאשר בזיהום ב-HBV.

לאחר שחדר לגוף, נגיף ה-D חודר לגרעין הכבד, הופך שלם ומתרבה רק בסביבה של HBsAg.

לנגיף D, בניגוד לנגיף הפטיטיס B, יש השפעה ציטופתית ישירה על הפטוציטים.

עובדה זו היא כנראה החשובה ביותר בפתוגנזה של הפטיטיס D נגיפית כרונית. מנגנונים אוטואימוניים הנגרמים ישירות על ידי האנטיגן D הם גם בעלי חשיבות רבה. בנוסף, מכיוון שהוא קיים רק יחד עם נגיף הפטיטיס B, מנגנוני הכרוניזציה של הפטיטיס B כלולים גם הם בפתוגנזה.

במקרה של הצטרפות של נגיף D לדלקת כבד כרונית מסוג B נגיפית, נצפית החמרה שלו, מעבר לדלקת כבד כרונית ושחמת הכבד נצפה בתדירות גבוהה יותר. כאשר נגיף D מצרף להפטיטיס B חריפה, נצפית מהלך חמור וסוער שלו ומעבר מהיר לשחמת הכבד (שחמת של נגיף HDV).

אנדמיים לזיהום דלתא הם מולדובה, טורקמניסטן, אוזבקיסטן, קזחסטן, מרכז ודרום אפריקה, דרום אמריקה, דרום הודו, המזרח התיכון והים התיכון.

זיהום בנגיף הפטיטיס C, הפטיטיס C נגיפית קודמת

כיום, עצמאותו של נגיף הפטיטיס G נקבעה; תפקידו באטיולוגיה של דלקת כבד חריפה, ובמיוחד דלקת כבד כרונית, נדון כיום בהרחבה. נגיף הפטיטיס G מועבר באופן פרנטרלי. זהו נגיף המכיל RNA. באירופה ובארה"ב, זיהום בנגיף הפטיטיס G מתרחש בחולים עם דלקת כבד כרונית B (ב-10% מהמקרים), דלקת כבד כרונית C (ב-20% מהמקרים), דלקת כבד אלכוהולית (ב-10% מהמקרים) וב-20% מהחולים עם המופיליה. דלקת כבד נגיפית חריפה G יכולה להפוך לדלקת כבד כרונית G, שחמת כבד ואולי גם לסרטן כבד.

שימוש לרעה באלכוהול

שימוש לרעה באלכוהול הוא אחד הגורמים החשובים ביותר להפטיטיס כרונית. הפתוגנזה של הפטיטיס אלכוהולית כרונית היא כדלקמן:

• השפעות רעילות ונקרוביוטיות ישירות של אלכוהול על הכבד;
• השפעה רעילה בולטת מאוד על הכבד של מטבוליט האלכוהול אצטאלדהיד (הוא רעיל פי 30 מאלכוהול);
• הפעלה חדה של חמצון שומנים בכבד תחת השפעת אלכוהול, היווצרות רדיקלים חופשיים הפוגעים באופן אינטנסיבי בהפטוציטים ובממברנות ליזוזומליות, וכתוצאה מכך משתחררים אנזימים ליזוזומלים, מה שמחמיר את הנזק להפטוציטים;
• היווצרות היאלין אלכוהולי בכבד והתפתחות תגובה ציטוטוקסית חיסונית מזיקה של לימפוציטים מסוג T בתגובה אליה;
• עיכוב התחדשות הכבד ועידוד היווצרות פיברוזיס;
• השילוב התכוף של שימוש לרעה באלכוהול ונגיף הפטיטיס B או C מגביר הדדית את ההשפעה הפתוגנית של גורמים אלה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

תגובות אוטואימוניות

תגובות אוטואימוניות כסיבה העיקרית להפטיטיס כרונית מזוהות במקרים בהם לא ניתן לקבוע סיבות אחרות. ככלל, קיים ליקוי מולד בתפקוד מדכא ה-T של הלימפוציטים. בפתוגנזה של הפטיטיס אוטואימונית, היווצרות נוגדנים עצמיים לרכיב ההפטוציטים ליפופרוטאין ספציפי לכבד, נוגדנים אנטי-גרעיניים ונוגדנים לשרירים חלקים היא בעלת חשיבות עליונה. נוכחות HLA-B8 _, DR3 _מגבירה את הסיכון להתפתחות הפטיטיס אוטואימונית.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

השפעת תרופות הפטוטרופיות

תרופות מסוימות עלולות לגרום לדלקת כבד כרונית.

תרופות הפטוטרופיות מחולקות בדרך כלל לשתי קבוצות:

• הפטוטוקסינים אמיתיים;
• הפטוטוקסינים אידיוסינקרטיים.

הפטוטוקסינים אמיתיים, בתורם, מחולקים לשתי תת-קבוצות: פעולה הפטוטוקסית ישירה ועקיפה.

הפטוטוקסינים בעלי פעולה הפטוטוקסית ישירה כוללים:

• פרצטמול;
• סליצילטים (עם שימוש ב-2 גרם סליצילטים ליום, נמק הפטוצלולרי מוקדי עלול להתפתח ב-2/3 מהחולים;
• אנטי-מטבוליטים (מתוטרקסט, 6-מרקפטופורין);
• מינונים גדולים של טטרציקלין (כדי למנוע נזק לכבד, המינון היומי לא יעלה על 2 גרם כאשר נלקח דרך הפה ו-1 גרם כאשר ניתנת תוך ורידי);
• אמיודרון (קורדרון).

תרופות עקיפות המכילות הפטוטוקסין פוגעות בכבד על ידי הפרעה לתהליכים מטבוליים מסוימים. תת-קבוצה זו כוללת ציטוטוקסיות (פורומיצין, טטרציקלין); תרופות כולסטטיות (סטרואידים אנבוליים, כלורפרומזין, אמינזין, כלורפרופמיד, פרופילתיאורציל, נובוביוצין וכו') וחומרים מסרטנים.

בקבוצת ההפטוטוקסינים האידיוסינקרטיים, נבדלות שתי תת-קבוצות. תת-הקבוצה הראשונה כוללת חומרים רפואיים הגורמים נזק לכבד עקב תגובות אלרגיות מסוג רגישות יתר מאוחרת - אלה פלואורוטאן; תרופות הרגעה פנוטיאזין; נוגדי פרכוסים (דיפנין, פנאצמיד); תרופות נוגדות סוכרת (בוקארבן, כלורפרופמיד); אנטיביוטיקה (אוקסצילין).

תת-הקבוצה השנייה כוללת תרופות הגורמות נזק לכבד עקב מטבוליטים רעילים הנוצרים במהלך ביוטרנספורמציה של תרופות בכבד (אצטמיפן, איזוניאזיד).

תרופות גורמות למגוון רחב של נזקים לכבד. הן מסווגות כדלקמן:

• פגיעה חריפה בכבד כתוצאה מתרופות:
  • דלקת כבד חריפה דמוית וירוס (ציטוליטית);
  • כולסטזיס פשוט (קנאליקולרי);
  • דלקת כבד כולאנגיוליטית (הפטוקנאליקולרית);
  • פוספוליפידוזיס.
• נזק כבד כרוני הנגרם מתרופות:
  • דלקת כבד כרונית פעילה;
  • דלקת כבד כרונית מתמשכת;
  • כולסטזיס כרוני;
  • פיברוזיס בכבד;
  • שַׁחֶמֶת.
• נגעים בכבד ובכלי הדם:
  • מחלת וסתימת ורידים (תסמונת באד-קיארי);
  • פליוזיס (ציסטות מלאות בדם ומתקשרות עם הסינוסואידים של הכבד);
  • טרומבוז בווריד הכבד.
• גידולים:
  • היפרפלזיה מודולרית מוקדית;
  • אדנומה;
  • קרצינומה של תאי כבד;
  • אנגיוסרקומה.

דלקת כבד כרונית הנגרמת על ידי תרופות מתרחשת ב-9% ממקרי הפטופתיה הנגרמת על ידי תרופות ויכולה להיות מתמשכת ופעילה.

דלקת כבד כרונית ועיקשת יכולה להתפתח עם שימוש באוקסיפניסטין, מתילדופה (דופגיט, אלדומט), איזוניאזיד, חומצה אצטילסליצילית, אנטיביוטיקה מסוימת, סולפונמידים, גלולות למניעת הריון, עם שימוש ממושך בברביטורטים, קרבמזפין, פנילבוטזון, אלופורינול, דיפנילהידרנטואין (דיפנין), הידרלזין, דיאזפאם.

דלקת כבד כרונית פעילה תוארה בשימוש ארוך טווח במתוטרקסט, אזתיופרין וטטרציקלין, והתפתחותה עשויה לנבוע גם משימוש בחומרים שהוזכרו לעיל הגורמים לדלקת כבד כרונית מתמשכת.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

צורות שנקבעו גנטית של דלקת כבד כרונית

צורות גנטיות של דלקת כבד כרונית (בהמוכרומטוזיס, מחלת וילסון-קונובלוב, חסר ב-α2-אנטיטריפסין).