מחלת כבד אלכוהולית

נזק כבד אלכוהולי (מחלת כבד אלכוהולית) - הפרעות שונות במבנה ובתפקוד התפקודי של הכבד הנגרמות מצריכה שיטתית ארוכת טווח של משקאות אלכוהוליים.

אלכוהול גורם למגוון נזקים בכבד שיכולים להתקדם ממחלת כבד שומני ועד דלקת כבד אלכוהולית (הנחשבת לעתים קרובות לשלב ביניים) ושחמת הכבד.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

ברוב מדינות המערב, צריכת האלכוהול גבוהה. בארצות הברית, צריכת האלכוהול השנתית לנפש מוערכת ב-10 ליטר אתנול טהור; 15 מיליון איש משתמשים באלכוהול לרעה או תלויים בו. היחס בין גברים לנשים הוא 11:4.

חלקם של נגעים אלכוהוליים במבנה הכללי של מחלות כבד במדינות מסוימות מגיע ל-30-40%.

לא כל האנשים שצורכים אלכוהול לרעה מפתחים נזק לכבד; נתוני נתיחה שלאחר המוות מראים כי שכיחות שחמת הכבד בקרב אלכוהוליסטים היא כ-10-15%. לא ידוע מה גורם לנטייה לכאורה לשחמת כבד אלכוהולית שקיימת אצל אנשים מסוימים.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

גורם ל מחלת כבד אלכוהולית

הגורמים האטיולוגיים העיקריים להתפתחות מחלת כבד אלכוהולית הם כמות האלכוהול הנצרכת, משך השימוש לרעה באלכוהול (בדרך כלל יותר מ-8 שנים), תזונה ומאפיינים גנטיים ומטבוליים. בקרב אנשים רגישים, קיים מתאם ליניארי בין כמות ומשך צריכת האלכוהול לבין התפתחות המחלה. לדוגמה, כמות קטנה של אלכוהול (20 גרם לנשים ו-60 גרם לגברים) הנצרכת מדי יום במשך מספר שנים עלולה לגרום נזק חמור לכבד.

צריכה של יותר מ-60 גרם ליום במשך 2-4 שבועות מובילה למחלת כבד שומני גם אצל גברים בריאים; שתיית 80 גרם ליום עלולה להוביל לדלקת כבד אלכוהולית, ו-160 גרם ליום במשך 10 שנים עלולה להוביל לשחמת הכבד. תכולת האלכוהול מוערכת על ידי הכפלת נפח המשקה (במ"ל) באחוז האלכוהול. לדוגמה, 40 מ"ל של משקה 80 פרוף מכילים כ-16 מ"ל של אלכוהול טהור (משקה אלכוהולי 40%). כל מיליליטר אלכוהול מכיל כ-0.79 גרם. למרות שהרמות יכולות להשתנות, אחוז האלכוהול הוא כ-2-7% עבור רוב הבירות ו-10-15% עבור רוב היינות.

רק 10-20% מהחולים התלויים באלכוהול מפתחים שחמת כבד. נשים רגישות יותר מגברים (אפילו בהתחשב בגודל גופן הקטן יותר), כנראה משום שלנשים יש רמות נמוכות יותר של אלכוהול דהידרוגנאז ברירית הקיבה שלהן, מה שמפחית את כמות חמצון האלכוהול במהלך המעבר הראשון.

מחלת כבד אלכוהולית מתרחשת לעיתים קרובות במשפחות עם גורמים גנטיים בעלי נטייה (למשל, מחסור באנזימים ציטופלזמיים המסלקים אלכוהול). תת תזונה, במיוחד מחסור בחלבון המייצר אנרגיה, מגבירה את הרגישות למחלה. גורמי סיכון נוספים כוללים תזונה עשירה בשומנים בלתי רוויים, שקיעת ברזל בכבד וזיהום משותף בנגיף הפטיטיס C.

חומרת הביטויים ותדירות הנזק האלכוהולי לכבד תלויות בכמות ובמשך הצריכה של אלכוהול. ישנן נקודות מבט שונות לגבי הגבולות הכמותיים של אזורי צריכת אלכוהול בטוחים ומסוכנים.

בשנת 1793, מתיו ביילי דיווח על קשר בין שחמת הכבד לצריכת אלכוהול. במהלך 20 השנים האחרונות, צריכת אלכוהול נמצאה בקורלציה עם שיעור התמותה משחמת הכבד. בארצות הברית, שחמת הכבד היא גורם המוות הרביעי בשכיחותו בקרב גברים בוגרים. שכיחות מחלת כבד אלכוהולית תלויה במידה רבה במסורות דתיות ואחרות, כמו גם ביחס בין עלות האלכוהול להכנסה: ככל שעלות האלכוהול נמוכה יותר, כך הקבוצות הסוציו-אקונומיות הנמוכות יותר מושפעות יותר.

צריכת האלכוהול עלתה כמעט בכל המדינות. עם זאת, בצרפת היא ירדה ב-20 השנים האחרונות, ככל הנראה בשל תעמולה נגד אלכוהול של הממשלה. בארצות הברית צריכת האלכוהול, ובמיוחד משקאות חזקים, ירדה גם היא, ככל הנראה עקב שינויים באורח החיים.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

גורמי סיכון

צריכת האלכוהול היומית הממוצעת בקבוצה גדולה של גברים עם שחמת אלכוהול הייתה 160 גרם ליום במשך 8 שנים. דלקת כבד אלכוהולית, נגע טרום-ארוטי, נמצאה ב-40% מאלה ששתו פחות מ-160 גרם ליום. עבור רוב האנשים, מינון מסוכן של אלכוהול הוא יותר מ-80 גרם ליום. משך צריכת האלכוהול משחק תפקיד חשוב. חולים שצרכו בממוצע 160 גרם ליום במשך פחות מ-5 שנים לא פיתחו שחמת כבד או דלקת כבד אלכוהולית, בעוד ש-50% מתוך 50 חולים שצרכו כמויות גדולות של אלכוהול במשך כ-21 שנים פיתחו שחמת כבד.

נזק לכבד אינו תלוי בסוג המשקה האלכוהולי הנצרך וקשור רק לתכולת האלכוהול שבו. רכיבים שאינם אלכוהוליים במשקה בדרך כלל אינם רעילים לכבד.

צריכה יומית של אלכוהול לטווח ארוך מסוכנת יותר משימוש מזדמן, המאפשר לכבד להתחדש. יש להימנע מצריכת אלכוהול לפחות יומיים בשבוע.

מחלת כבד אלכוהולית מתפתחת אצל אנשים עם דרגה נמוכה של תלות באלכוהול. אנשים כאלה בדרך כלל אינם סובלים מתסמיני גמילה בולטים; הם מסוגלים לצרוך מינונים גדולים של אלכוהול במשך שנים רבות ולכן נמצאים בסיכון מוגבר לפתח נזק לכבד.

גבולות צריכת אלכוהול בטוחה

גבולות הבטיחות צריכת אלכוהול		קבוצת מומחים
אֲנָשִׁים	נָשִׁים
38-60 גרם/יום	16-38 גרם/יום	האקדמיה הלאומית לרפואה של צרפת (1995)
עד 24 גרם/יום	עד 16 גרם/יום	משרד הבריאות והחינוך (1991) המועצה האמריקאית למדע ובריאות (1995)
20-40 גרם/יום (140-280 גרם/שבוע)	עד 20 גרם ליום (עד 140 גרם לשבוע)	ארגון הבריאות העולמי (קופנהגן, 1995)

10 גרם אלכוהול שווים ל-25 מ"ל וודקה, 100 מ"ל יין ו-200 מ"ל בירה.

מינונים רעילים ונמוכים של אלכוהול לכבד

מינונים	כמות אלכוהול/וודקה	תקופת זמן
מינונים בטוחים יחסית	210 מ"ל אלכוהול (530 מ"ל וודקה) או 30 מ"ל אלכוהול (76 מ"ל וודקה)	שָׁבוּעַ יְוֹם
מינונים מסוכנים	80-160 מ"ל אלכוהול (200-400 מ"ל וודקה)	יְוֹם
מינונים מסוכנים מאוד	יותר מ-160 מ"ל אלכוהול (יותר מ-400 מ"ל וודקה)	יְוֹם

הערה: המינונים ניתנים לגברים, המינונים לנשים הם 2/3 מאלה שניתנו.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

קוֹמָה

כיום ישנה עלייה באלכוהוליזם בקרב נשים. זאת בשל גישה סובלנית יותר של החברה כלפי שימוש במשקאות אלכוהוליים וזמינותם הגבוהה יותר. נשים נוטות פחות לחשוד באלכוהוליזם; הן מגיעות לרופא בשלב מאוחר יותר של המחלה, רגישות יותר לנזק לכבד, והן נוטות יותר להישנות לאחר הטיפול. רמת האלכוהול הגבוהה יותר בדם לאחר צריכת מינון סטנדרטי אצל נשים עשויה להיות תוצאה של נפח התפלגות קטן יותר של אלכוהול. על רקע דלקת כבד אלכוהולית, הן מפתחות יותר שחמת כבד, גם אם הן מפסיקות לשתות אלכוהול.

בנוסף, אצל נשים יש רמות נמוכות יותר של אלכוהול דהידרוגנאז (AlkDG), המעורב במטבוליזם של אלכוהול, ברירית הקיבה.

[ 17 ], [ 18 ]

גנטיקה

דפוסי שימוש באלכוהול הם תורשתיים, אך לא נמצא סמן גנטי הקשור לרגישות למחלת כבד הנגרמת על ידי אלכוהול. קצב סילוק האלכוהול משתנה לפחות פי שלושה בין פרטים. שכיחות האלכוהוליזם גבוהה יותר אצל תאומים מונוזיגוטים מאשר אצל תאומים דיזיגוטים, דבר המצביע על פגם תורשתי.

מחקר מודרני אינו מאפשר לנו להסיק מסקנה ברורה לגבי הקשר בין הגנים של קומפלקס ההיסטוקומפטביליות העיקרי לבין מחלת כבד אלכוהולית.

ייתכן שההבדלים במידת סילוק האלכוהול נובעים מפולימורפיזם גנטי של מערכות האנזימים. AlkDH נקבע על ידי חמישה גנים שונים הממוקמים בכרומוזום 4. אנשים עם איזואנזימי AlkDH שונים נבדלים במידת סילוק האלכוהול. פולימורפיזם של הצורות הפעילות ביותר של אנזים זה - AlkDH2 ו-AlkDH3 - עשוי להיות בעל השפעה מגנה, שכן הצטברות מהירה של אצטאלדהיד מובילה לסבילות נמוכה יותר לאלכוהול. עם זאת, אם אדם כזה שותה אלכוהול, אז נוצר יותר אצטאלדהיד, מה שמוביל לסיכון מוגבר למחלת כבד.

בנוסף, אלכוהול עובר מטבוליזם על ידי ציטוכרום מיקרוזומלי P450-II-E1. הגן המקודד לו שובט ורוצפה, אך תפקידם של וריאנטים שונים של גן זה בהתפתחות מחלת כבד אלכוהולית לא נחקר.

אצטאלדהיד מומר לאצטט על ידי אלדהיד דהידרוגנאז (AldDH). אנזים זה ממוקם בארבעה לוקוסים שונים על ארבעה כרומוזומים שונים. האנזים המיטוכונדריאלי העיקרי, AldDH2, אחראי על רוב החמצון של האלדהיד. הצורה הלא פעילה של AldDH2 נמצאת אצל 50% מהסינים והיפנים, מה שמסביר מדוע הם חווים את תגובת ה"הבזק" של אצטאלדהיד, שלעתים קרובות מטרידה, לאחר שתיית אלכוהול. תופעה זו מרתיעה את המזרחים משתיית אלכוהול ומפחיתה את הסיכון שלהם לפתח מחלת כבד אלכוהולית. עם זאת, להטרוזיגוטים לגן המקודד ל-AldDH2 יש חילוף חומרים לקוי של אצטאלדהיד ונחשבים כבעלי סיכון גבוה לפתח מחלת כבד אלכוהולית.

פולימורפיזמים בגנים המקודדים אנזימים המעורבים ביצירת פיברוזיס עשויים להיות חשובים בקביעת הרגישות האישית להשפעה הממריצה של אלכוהול על פיברוגנזה.

סביר להניח שהרגישות למחלת כבד אלכוהולית אינה נובעת מפגם גנטי יחיד, אלא משילוב של גנים רבים. אלכוהוליזם ומחלת כבד אלכוהולית הן מחלות פוליגניות.

תְזוּנָה

בחולים יציבים עם שחמת כבד אלכוהולית, יש ירידה בתכולת החלבון הקשורה לחומרת מחלת הכבד. חומרת תת התזונה אצל אנשים הצורכים אלכוהול לרעה תלויה בתנאי חייהם: במצב סוציו-אקונומי קשה, ירידה בצריכת החלבון וירידה בערך האנרגיה מקדימות לעיתים קרובות נזק לכבד, בעוד שבמצב חברתי נוח ותזונה נאותה, נזק לכבד ככל הנראה אינו קשור לתזונה. יחד עם זאת, מתגלים הבדלים ספציפיים למין אצל בעלי חיים. בחולדות המקבלות אלכוהול, נזק לכבד מתפתח רק עם תזונה מופחתת, ואילו אצל בבונים שחמת מתפתחת גם עם תזונה רגילה. במקוקי רזוס, ניתן למנוע את התפתחות מחלת כבד אלכוהולית על ידי הגדלת תכולת הכולין והחלבונים בתזונה. הוכח כי בחולים עם מחלת כבד לא מפוצה המקבלים תזונה מלאה המכילה אלכוהול בכמות המכסה שליש מהדרישה הקלורית היומית, המצב משתפר בהדרגה. יחד עם זאת, הימנעות מאלכוהול אך עם תכולת חלבון נמוכה בתזונה אינה משפרת את תפקוד הכבד. תת תזונה ורעילות בכבד יכולות לשמש כסינרגיסטים.

אלכוהול עלול להגביר את הדרישה היומית המינימלית לכולין, חומצה פולית וחומרים מזינים אחרים. ליקויים תזונתיים, במיוחד חלבון, מובילים לרמות נמוכות של חומצות אמינו ואנזימי כבד ולכן עלולים לתרום להרעלת אלכוהול.

ההערכה היא שגם אלכוהול וגם תזונה לקויה משחקים תפקיד בהתפתחות תופעות לוואי רעילות בכבד, כאשר אלכוהול הוא החשוב ביותר. סביר להניח שעם תזונה אופטימלית ניתן לצרוך כמות מסוימת של אלכוהול מבלי לגרום נזק לכבד. עם זאת, ייתכן גם שקיים ריכוז סף רעיל של אלכוהול, שמעליו שינויים תזונתיים לא בהכרח ישפיעו על התפקוד הגופני.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

פתוגנזה

אלכוהול נספג בקלות מהקיבה ומהמעי הדק. אלכוהול אינו מוצב; יותר מ-90% מתפרקים באמצעות חמצון. תוצר הפירוק הראשון, אצטאלדהיד, נוצר כתוצאה משלוש תגובות אנזימטיות: אלכוהול דהידרוגנאז (אחראי על כ-80% מהמטבוליזם), ציטוכרום P-450 2E1 (CYP2E1) וקטלאז.

חמצון אלכוהול בכבד מתרחש בשני שלבים:

• חמצון לאצטאלדהיד עם שחרור מימן;
• חמצון של אצטאלדהיד לחומצה אצטית, אשר לאחר מכן מומרת לאצטיל קואנזים A.

מטבוליזם של אתנול מתבצע בהפטוציטים על ידי שלוש מערכות אנזימטיות.

1. מערכת אלכוהול דהידרוגנאז (ADH). ADH ממוקם בציטוזול, החלק הנוזלי של הציטופלזמה של הפטוציטים. בעזרת אנזים זה, אתנול מתחמצן לאצטאלדהיד. תגובה זו דורשת נוכחות של ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד (NAD+). כאשר אתנול מתחמצן לאצטאלדהיד, המימן של אתנול מועבר ל-NAD+, אשר מופחת ל-NADH, ובכך משנה את פוטנציאל החמצון-חיזור של הפטוציטים.
2. מערכת מיקרוזומלית תלוית ציטוכרום P-450 (CDMSS). האנזימים של מערכת זו ממוקמים במיקרוזומים של הרשת הציטופלזמית החלקה של הפטוציטים. CDMSS מפרק אתנול לאצטאלדהיד ומנקה רעלים מסמים. עם שימוש לרעה באלכוהול, הרשת הציטופלזמית החלקה מתרבה.
3. מערכת הקטלאז של מטבוליזם האתנול ממוקמת בפרוקסיזומים הציטופלזמיים ובמיטוכונדריה. בעזרת האנזים NADFH אוקסידאז בנוכחות NADF-H וחמצן, נוצרים מי חמצן, ולאחר מכן בעזרת קומפלקס מי חמצן-H ₂ O ₂ -קטלאז, אתנול מתחמצן לאצטאלדהיד. עם שימוש לרעה באלכוהול, נצפית עלייה במספר הפרוקסיזומים בהפטוציטים.

כל המערכות הנ"ל מחמצנות בתחילה אתנול לאצטאלדהיד, אשר מומר לאצטיל קואנזים A על ידי האנזים המיטוכונדריאלי אצטאלדהיד דהידרוגנאז. לאחר מכן, אצטיל קואנזים A נכנס למעגל קרבס ומתחמצן ל-CO2 _ו- H2O. בריכוזי אלכוהול נמוכים בדם, חילוף החומרים שלו מתבצע בעיקר על ידי מערכת אלכוהול דהידרוגנאז, ובריכוזים גבוהים, בעיקר על ידי מערכת MES וקטלאז.

אצטלדהיד מומר לאצטט על ידי אלדהיד דהידרוגנאז מיטוכונדריאלי. צריכת אלכוהול כרונית מגבירה את היווצרות האצטט. התהליכים מובילים ליצירת מימן, אשר ממיר אדנין-ניקוטינאמיד דינוקלאוטיד (NAD) לצורתו המצומצמת (NADP), ובכך מגביר את פוטנציאל החמצון-חיזור בכבד. מימן זה מחליף חומצות שומן כמקור אנרגיה, מפחית את חמצון חומצות השומן ומקדם הצטברות של טריגליצרידים, מה שגורם להפטוזיס שומני ולהיפרליפידמיה. עם עודף מימן, פירובט מומר גם לחלטט, מה שמפחית את היווצרות הגלוקוז (כתוצאה מהיפוגליקמיה), וגורם לחמצת כלייתית, הפרשת מלחים מופחתת של חומצת שתן, היפרוריצמיה ובהתאם, להתפתחות גאוט.

מטבוליזם של אלכוהול יכול גם להוביל להיפר-מטבוליזם בכבד, מה שגורם להיפוקסיה ולנזק משחרור רדיקלים חופשיים במהלך חמצון שומנים. אלכוהול ותזונה לקויה גורמים למחסור בנוגדי חמצון כמו גלוטתיון וויטמינים A ו-E, מה שמוביל לנזק כזה.

דלקת ופיברוזיס בדלקת כבד אלכוהולית נובעות במידה רבה מאצטאלדהיד. הוא מקדם את הטרנספורמציה של תאי כוכב (איטו) המצפים את תעלות הדם של הכבד (סינוסואידים) לפיברובלסטים, המייצרים אלמנטים מיוקנטטיליים ומסנתזים קולגן באופן פעיל. הסינוסואידים מצטמצמים ומתרוקנים, מה שמגביל את התחבורה ואת זרימת הדם. אנדוטוקסינים במעיים, הגורמים נזק, אינם מנוקים עוד מרעלים על ידי הכבד, מה שמעורר היווצרות של ציטוקינים מעודדי דלקת. על ידי גירוי לויקוציטים, אצטאלדהיד ותוצרי חמצון גורמים לייצור גבוה עוד יותר של ציטוקינים מעודדי דלקת. נוצר מעגל קסמים של דלקת, המסתיים בפיברוזיס ובמוות של הפטוציטים.

שומן מופקד על ידי הפטוציטים כתוצאה משקיעה לקויה ברקמת שומן פריפרית, סינתזה מוגברת של טריגליצרידים, ירידה בחמצון שומנים וייצור מופחת של ליפופרוטאינים, אשר משבשים את ייצוא השומן מהכבד.

פתוגנזה של מחלת כבד אלכוהולית

1. תפקוד יתר של מערכת אלכוהול דהידרוגנאז גורם ל:

• ייצור מוגבר של לקטט בכבד והיפר-לקטמיה;
• סינתזה מוגברת של חומצות שומן על ידי הכבד וירידה בחמצון בטא במיטוכונדריה של הפטוציטים; כבד שומני;
• ייצור מוגבר של גופי קטון, קטומיה וקטונוריה;
• היפוקסיה של הכבד ועלייה בצריכת החמצן שלו; האזור הפרי-ורידי המרכזי של אונת הכבד הוא הרגיש ביותר להיפוקסיה;
• עיכוב סינתזת חלבונים בכבד.

2. תפקוד יתר של ה-MES תחת השפעת כמויות גדולות של אלכוהול מלווה בהתפשטות הרשתית האנדופלסמית החלקה, עלייה בגודל הכבד, עלייה בהפרשת ליפופרוטאינים, היפרליפידמיה וכבד שומני.
3. צריכה כרונית של אתנול מובילה לירידה ביכולת המיטוכונדריה לחמצן אצטאלדהיד, וחוסר האיזון בין היווצרותו לפירוקו גובר. אצטאלדהיד רעיל פי 30 מאתנול עצמו. ההשפעה הרעילה של אצטאלדהיד על הכבד היא כדלקמן:

• גירוי של חמצון שומנים ויצירת רדיקלים חופשיים הפוגעים בכבד ובמבנים שלו;
• קישור אצטאלדהיד לציסטאין וגלוטתיון גורם לשיבוש ביצירת גלוטתיון מופחת, אשר בתורו תורם להצטברות של רדיקלים חופשיים; גלוטתיון מופחת במיטוכונדריה ממלא תפקיד חשוב בשמירה על שלמות האברון;
• הפרעות תפקודיות של אנזימים הקשורים לממברנות הפטוציטים ונזק ישיר למבנה הממברנה;
• עיכוב הפרשת כבד ועלייה בכולסטזיס תוך-כבדי עקב קשירת אצטאלדהיד לטובולין בכבד;
• הפעלת מנגנוני חיסון (אצטלדהיד כלול במתחמי החיסון המשתתפים בהיווצרות מחלת כבד אלכוהולית).

4. עם צריכה משמעותית של אתנול, מתרחש עודף של אצטיל-CoA, אשר נכנס לתגובות מטבוליות עם היווצרות של עודפי ליפידים. בנוסף, אתנול מגביר ישירות את האסטריפיקציה של חומצות שומן חופשיות לטריגליצרידים (שומן ניטרלי), מה שתורם לכבד שומני וחוסם את סילוק הליפידים מהכבד בצורה של ליפופרוטאינים.

אתנול מפחית את סינתזת ה-DNA בכבד וגורם לירידה בסינתזה של אלבומין וחלבונים מבניים בכבד.

תחת השפעת אתנול, נוצר היאלין אלכוהולי בכבד, הנתפס על ידי מערכת החיסון כזר. בתגובה לכך, מתפתחות תגובות אוטואימוניות, המחמירות על ידי אצטאלדהיד. נקבע תפקיד פתוגנטי מרכזי בהתפתחות תגובות אוטואימוניות של ציטוקינים פרו-דלקתיים (ייצור יתר של גורם נמק הגידול על ידי תאי קופפר, כמו גם IL1, IL6, IL8). ציטוקינים אלה משפרים את שחרור האנזימים הפרוטאוליטיים מליזוזומים ומקדמים את התקדמות התגובות החיסוניות. אתנול מגרה תהליכי פיברוזיס בכבד, מה שמקדם עוד יותר את התפתחות שחמת הכבד. לאתנול יש השפעה נקרוביוטית על הכבד באמצעות היווצרות מוגזמת של אצטאלדהיד ותגובות אוטואימוניות בולטות הנגרמות על ידי היווצרות היאלין אלכוהולי.

מנגנוני נזק לכבד

הקשר עם אלכוהול ומטבוליטים שלו

מכרסמים הצורכים אלכוהול מפתחים רק כבד שומני. עם זאת, כמות האלכוהול שהם צורכים אינה דומה לזו של בני אדם, שיכולים לכסות 50% מצרכי הקלוריות היומיים שלהם באמצעות אלכוהול. רמה זו ניתנת להשגה בבבונים, המפתחים שחמת הכבד לאחר 2-5 שנים של שתייה מאלכוהולית. נתונים המצביעים על השפעה ישירה של אלכוהול על הכבד, ללא קשר לשינויים בתזונה, התקבלו ממתנדבים (אנשים בריאים ואלכוהוליסטים), אשר לאחר שתיית 300-600 מ"ל (10-20 אונקיות) של 86% אלכוהול ליום במשך 8-10 ימים, פיתחו שינויים שומניים ואנומליות מבניות בכבד, כפי שנחשפו על ידי מיקרוסקופ אלקטרונים של ביופסיות כבד.

אצטאלדהיד

אצטאלדהיד נוצר בהשתתפות גם של AlkDG וגם של MEOS. אצל חולים עם אלכוהוליזם, רמת האצטאלדהיד בדם עולה, אך רק חלק קטן מאוד ממנו יוצא מהכבד.

אצטאלדהיד הוא חומר רעיל הגורם לרבים מהסימנים של דלקת כבד אלכוהולית חריפה. אצטאלדהיד הוא רעיל ביותר וריאקטיבי; הוא נקשר לפוספוליפידים, שיירי חומצות אמינו וקבוצות סולפהידריל, ופוגע בממברנות הפלזמה על ידי פירוק חלבונים, וגורם לשינויים באנטיגנים על פני השטח. כתוצאה מכך, חמצון שומנים מוגבר. אצטאלדהיד נקשר לטובולין ובכך פוגע במיקרוטובולים של שלד התא.

אצטלדהיד מקיים אינטראקציה עם סרוטונין, דופמין ונוראפינפרין, ויוצר תרכובות פעילות פרמקולוגית, וגם מגרה את הסינתזה של פרוקולגן מסוג I ופיברונקטין על ידי תאי איטו.

השפעות הפטוטוקסיות המשוערות של אצטאלדהיד

• חיזוק ה-POL
• קשירה לממברנות התא
• הפרעת שרשרת הובלת אלקטרונים מיטוכונדריאלית
• עיכוב תיקון גרעיני
• תפקוד לקוי של המיקרוטובולים
• היווצרות קומפלקסים עם חלבונים
• הפעלת משלים
• גירוי של יצירת סופראוקסיד על ידי נויטרופילים
• סינתזת קולגן מוגברת

שינויים בפוטנציאל חמצון-חיזור תוך תאי

בתאי כבד המחמצנים באופן פעיל תוצרי פירוק אלכוהול, חל שינוי משמעותי ביחס NADH/NAD, מה שמוביל להפרעות מטבוליות עמוקות. לדוגמה, יחס החמצון-חיזור בין לקטט לפירובט עולה משמעותית, מה שמוביל לחמצת לקטית. חמצת כזו, בשילוב עם קטוזיס, משבשת את הפרשת שתן ומובילה להתפתחות גאוט. שינויים בפוטנציאל החמצון-חיזור משחקים תפקיד גם בפתוגנזה של כבד שומני, היווצרות קולגן, שיבוש מטבוליזם של סטרואידים והאטת גלוקונאוגנזה.

מיטוכונדריה

נפיחות של המיטוכונדריה ושינויים בכריסטות שלהן מתגלים בהפטוציטים, ככל הנראה עקב פעולת אצטאלדהיד. תפקודי המיטוכונדריה מופרעים: חמצון חומצות שומן ואצטאלדהיד מדוכא, פעילות ציטוכרום אוקסידאז, שרשרת האנזימים הנשימתיים מצטמצמת, וזרחון חמצוני מעוכב.

אגירת מים וחלבון בהפטוציטים

בחולדות, אלכוהול דיכא את הפרשת הגליקופרוטאינים והאלבומין המסונתזים החדשים על ידי הפטוציטים. ייתכן שזה נובע מהעובדה שאצטאלדהיד נקשר לטובולין, ובכך פוגע במיקרוטובולים שעליהם תלויה הפרשת החלבון מהתא. בחולדות שקיבלו אלכוהול, תכולת החלבון הקושר חומצות שומן בכבד עלתה, מה שמסביר חלקית את העלייה הכוללת בחלבון הציטוזולי.

בהתאם לכך, הצטברות חלבון גורמת לאגירת מים, מה שמוביל לנפיחות של הפטוציטים, שהיא הגורם העיקרי להפטומגליה אצל חולים עם אלכוהוליזם.

מצב היפרמטבולי

צריכה כרונית של אלכוהול מגבירה את צריכת החמצן, בעיקר עקב חמצון מוגבר של NADH. צריכת חמצן מוגברת בכבד יוצרת גרדיאנט חמצן גבוה מדי לאורך הסינוסואידים, וכתוצאה מכך נמק הפטוציטים באזור 3 (צנטרילובולרי). נמק באזור זה עשוי להיגרם כתוצאה מהיפוקסיה. אזור 3 מכיל את הריכוז הגבוה ביותר של P450-II-E1, ואזור זה גם מציג את השינויים המשמעותיים ביותר בפוטנציאל החמצון-חיזור.

תכולת שומן מוגברת בכבד

עלייה בכמות השומן בכבד עשויה לנבוע מצריכתו עם מזון, מחדירת חומצות שומן חופשיות מרקמת השומן לכבד, או מסינתזה של שומנים בכבד עצמו. בכל מקרה, הסיבה תלויה במינון האלכוהול הנצרך ובתכולת השומן של המזון. לאחר צריכה חד פעמית ומהירה של מנה גדולה של אלכוהול, נמצאות בכבד חומצות שומן שמקורן ברקמת השומן. לעומת זאת, בצריכת אלכוהול כרונית, נצפית עלייה בסינתזה וירידה בפירוק חומצות שומן בכבד.

מחלת כבד חיסונית

מנגנונים חיסוניים עשויים להסביר את המקרים הנדירים של התקדמות מחלת כבד למרות הפסקת צריכת אלכוהול. עם זאת, צריכת אלכוהול מופרזת לעיתים רחוקות מובילה להיווצרות תמונה היסטולוגית של דלקת כבד כרונית פעילה עם הפרעות חיסוניות. סמנים ויראליים של דלקת כבד B ו-C אמורים להיעדר.

במחלת כבד אלכוהולית, מתגלה הפרה של חסינות הומורלית, המתבטאת בעלייה ברמת האימונוגלובולינים בסרום ובהצטברות של IgA לאורך דופן הסינוסואידים של הכבד.

נזק לכבד עקב חסינות תאית לקויה הודגם באמצעות תגובת נוגדנים לאנטיגנים בממברנה בהפטוציטים של ארנבת שניזוקו מאלכוהול. בחולים עם דלקת כבד אלכוהולית, לימפוציטים במחזור הדם מפעילים השפעה ציטוטוקסית ישירה על תאי מטרה שונים. בשלב הפעיל של דלקת כבד אלכוהולית, החדירה מכילה בעיקר נויטרופילים, אשר מוחלפים במהרה בלימפוציטים. התפלגותם והתמדתם של לימפוציטים המבטאים אנטיגנים CD4 ו-CD8 בהפטיטיס אלכוהולית מתקדמת באופן פעיל עם ביטוי מוגבר של קומפלקס ההיסטוקומפטביליות העיקרי על הפטוציטים, כמו גם הקשר שלהם להיאלין אלכוהולי ונמק, תומכים בהנחה שאינטראקציות ציטוטוקסיות בין לימפוציטים T להפטוציטים ממלאות תפקיד ביצירת ובגיבוש נזק אלכוהולי לכבד.

אופיו של מגרה האנטיגן אינו ידוע. תפקיד כזה יוחס להיאלין האלכוהולי של מלורי, אך נתונים אלה לא אושרו. לא סביר שאנטיגן כזה יהיה אלכוהול או מטבוליטים שלו בשל גודלם הקטן של המולקולות שלהם, אך הם יכולים לפעול כהפטנים. קומפלקסים של אצטאלדהיד-קולגן נמצאו בדגימות ביופסיה של כבד של חולים עם מחלת כבד אלכוהולית. כמותם הייתה בקורלציה עם פרמטרי פעילות המחלה. ייתכן שהפגיעה בחסינות התאית היא משנית, כלומר זוהי תגובת הגוף למחלה מערכתית.

לַיֶפֶת

בחולים עם אלכוהוליזם, שחמת הכבד עלולה להתפתח על רקע פיברוזיס ללא שלב ביניים בצורת דלקת כבד אלכוהולית. מנגנון היווצרות הפיברוזיס לא נקבע. חומצה לקטית, המגבירה את הפיברוגנזה, ככל הנראה משתתפת בפתוגנזה של כל נזק כבד חמור.

פיברוזיס נובעת מהפיכת תאי איטו אוגרי שומן לפיברובלסטים ומיופיברובלסטים. פרוקולגן מסוג III נמצא במשקעי קולגן פרה-סינוסואידליים (איור 20-5). ניתן לזהות AlkDG בתאי איטו בכבד חולדה.

הגירוי העיקרי ליצירת קולגן הוא נמק תאים, אך סיבות נוספות אפשריות. היפוקסיה באזור 3 עשויה להיות גירוי כזה. בנוסף, עלייה בלחץ התוך-תאי הנגרמת מעלייה בכמות ההפטוציטים עשויה גם היא לעורר יצירת קולגן.

תוצרי הפירוק הנוצרים במהלך חמצון שומנים מפעילים תאי איטו ומגרים סינתזת קולגן.

ציטוקינים

אנדוטוקסינים נמצאים לעיתים קרובות בדם ההיקפי ובנוזל המיימת של חולים קשים הסובלים משחמת כבד. הופעת חומרים אלה, הנוצרים במעי, קשורה לפגיעה בפינוי רעלים של אנדוטוקסינים במערכת הרטיקולואנדותלית ולחדירות מוגברת של דופן המעי. אנדוטוקסינים משחררים ציטוכרומים, אינטרלוקינים (IL) IL-1, IL-2 וגורם נמק הגידול (TNF) מתאים שאינם פרנכימטיים. בחולים המשתמשים לרעה באופן מתמיד באלכוהול, ריכוז ה-TNF, IL-1 ו-IL-6 בדם עולה. בדלקת כבד אלכוהולית, היווצרות TNF על ידי מונוציטים עולה, רמת ה-IL-8, גורם כימוטקטי נויטרופילי, עולה בפלזמה, דבר שעשוי להיות קשור לנויטרופיליה וחדירת נויטרופילים לכבד. ייתכן גם שייצור ציטוקינים מגורה על ידי הפטוציטים המופעלים או ניזוקים על ידי אלכוהול.

ישנה הקבלה ניכרת בין הפעולה הביולוגית של ציטוקינים מסוימים לבין הביטויים הקליניים של מחלת כבד אלכוהולית חריפה. זה כולל אנורקסיה, חולשת שרירים, חום, נויטרופיליה וירידה בסינתזת אלבומין. ציטוקינים מגרים התפשטות פיברובלסטים. גורם גדילה טרנספורמטיבי בטא (TGF-beta) מגרה יצירת קולגן על ידי ליפוציטים. TNF-α יכול לעכב את חילוף החומרים של תרופות על ידי ציטוכרום P450, לגרום לביטוי של אנטיגנים מורכבים HLA על פני התא ולגרום לרעילות כבדית. רמות הפלזמה של חומרים אלה מתואמות עם חומרת הנזק לכבד.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

פתומורפולוגיה של מחלת כבד אלכוהולית

מחלת כבד שומני, דלקת כבד אלכוהולית ושחמת נחשבות לעיתים קרובות לצורות נפרדות של מחלת כבד אלכוהולית. עם זאת, המאפיינים האופייניים שלהן לעיתים קרובות משתלבים.

מחלת כבד שומני (סטיאטוזיס) היא הביטוי הראשוני והשכיח ביותר של צריכת אלכוהול מופרזת. זהו מצב שעשוי להיות הפיך. מחלת כבד שומני מבוססת על הצטברות של שומן מקרובסיקולרי בצורת טיפות גדולות של טריגליצרידים הדוחקות את גרעין התא. פחות שכיח, שומן מופיע בצורה מיקרו-וסיקולרית בצורת טיפות קטנות שאינן דוחקות את גרעין התא. שומן מיקרו-וסיקולרי תורם לנזק מיטוכונדריאלי. הכבד גדל ופני השטח שלו הופכים צהובים.

דלקת כבד אלכוהולית (סטיאטהפטיטיס) היא שילוב של כבד שומני, דלקת כבד מפושטת ונמק כבד (לעתים קרובות מוקדי) בדרגות חומרה משתנות. שחמת כבד עשויה להופיע גם כן. הפטוציטים הפגועים מופיעים נפוחים עם ציטופלזמה גרגירית (מתנפחים) או מכילים חלבון סיבי בציטופלזמה (גופי מלורי אלכוהוליים או היאליים). הפטוציטים שניזוקו קשות עוברים נמק. הצטברות קולגן ופיברוזיס של ורידי הכבד הסופיים מהווים איום על זרימת הדם של הכבד ותורמים להתפתחות יתר לחץ דם פורטלי. מאפיינים היסטולוגיים אופייניים המצביעים על התקדמות והתפתחות של שחמת כבד כוללים פיברוזיס סביב ורידי, הצטברות שומן מיקרו-וסיקולרי ומיטוכונדריה ענקית.

שחמת הכבד היא מחלת כבד מתקדמת המאופיינת בפיברוזיס נרחב המשבש את הארכיטקטורה התקינה של הכבד. כמות משקעי השומן עשויה להשתנות. דלקת כבד אלכוהולית עשויה להתפתח במקביל. התחדשות כבד מפצה מורכבת מהופעת בלוטות קטנות (שחמת כבד מיקרונודולרית). עם הזמן, אפילו עם הימנעות מוחלטת מאלכוהול, המחלה עלולה להתקדם לשחמת כבד מקרונודולרית.

הצטברות ברזל בכבד מתרחשת אצל 10% מהאנשים ששותים אלכוהול לרעה, בעלי כבד תקין, עם מחלת כבד שומני או שחמת. הצטברות ברזל אינה קשורה לצריכת ברזל או למאגרי ברזל בגוף.

תסמינים מחלת כבד אלכוהולית

התסמינים תואמים לשלב ולחומרת המחלה. התסמינים בדרך כלל מתגלים אצל חולים לאחר 30 שנה מתחילת המחלה.

מחלת כבד שומני היא בדרך כלל אסימפטומטית. בשליש מהחולים, הכבד מוגדל, חלק ולעיתים כואב.

דלקת כבד אלכוהולית יכולה להופיע בצורות רבות, החל ממחלה קלה והפיכה ועד לפתולוגיה מסכנת חיים. בחומרה בינונית, לחולים בדרך כלל יש תזונה לקויה, מתלוננים על עייפות, וייתכן שיופיעו חום, צהבת, כאבי בטן ברבע הימני העליון, הפטומגליה ורגישות, ולעיתים דלקת כבד. מצבם מחמיר לעיתים קרובות במהלך השבועות הראשונים לאחר האשפוז. מקרים חמורים עשויים להיות מלווים בצהבת, מיימת, היפוגליקמיה, הפרעות אלקטרוליטים, אי ספיקת כבד עם קרישת דם או אנצפלופתיה פורטוסיסטמית, או ביטויים אחרים של שחמת הכבד. אם נצפים היפרבילירובינמיה חמורה >20 מ"ג/ד"ל (>360 מיקרומול/ליטר), עלייה ב-PT או INR (ללא השפעה לאחר מתן תת עורי של ויטמין K) ואנצפלופתיה, הסיכון למוות הוא 20-50% והסיכון לפתח שחמת כבד הוא 50%.

שחמת הכבד עשויה להופיע עם סימנים מינימליים של דלקת כבד אלכוהולית או תסמינים של סיבוכים בשלב הסופי של המחלה. יתר לחץ דם פורטלי (לעתים קרובות עם דליות בוושט ודימום במערכת העיכול, מיימת, אנצפלופתיה פורטוסיסטמית), תסמונת הפטורנלית, או אפילו התפתחות של קרצינומה הפטוצלולרית נצפים לעיתים קרובות.

מחלת כבד אלכוהולית כרונית עשויה להתבטא עם התכווצות דופויטרן, אנגיומות עכביש, נוירופתיה פריפרית, אנצפלופתיה ורניקה, פסיכוזה של קורסאקוף, ומאפיינים של היפוגונדיזם ופמיניזציה אצל גברים (למשל, עור חלק, היעדר התקרחות גברית, גינקומסטיה, ניוון אשכים). מאפיינים אלה נוטים יותר לשקף את השפעות האלכוהוליזם מאשר מחלת כבד. תת תזונה עלולה לגרום להגדלה של בלוטות הפרוטיד. זיהום בנגיף הפטיטיס C מתרחש בכ-25% מהאלכוהוליסטים, שילוב המחמיר משמעותית את התקדמות מחלת הכבד.

מחלת כבד אלכוהולית מתבטאת בצורות הבאות:

• הפטופתיה אדפטיבית אלכוהולית
• מחלת כבד שומני אלכוהולית
• פיברוזיס כבד אלכוהולי
• דלקת כבד אלכוהולית חריפה
• דלקת כבד אלכוהולית כרונית
• צירוזיס אלכוהולית של הכבד
• קרצינומה של תאי כבד

AF Bluger ו-IN Novitsky (1984) רואים צורות אלו של נזק כבד אלכוהולי כשלבים עוקבים של תהליך פתולוגי יחיד.

מחלת כבד אלכוהולית עשויה להיות מאובחנת במהלך בדיקות שגרתיות, כגון עבור ביטוח חיים או מצבים רפואיים אחרים, כאשר מתגלות הפטומגליה, טרנסאמינזות מוגברות בסרום, GGT או מאקרוציטוזיס.

[ 30 ], [ 31 ]

אבחון מחלת כבד אלכוהולית

אלכוהול נחשב לגורם למחלת כבד בכל חולה שצורך יותר מ-80 גרם אלכוהול ביום. אם יש חשד לאבחון, מבוצעות בדיקות תפקודי כבד, ספירת דם מלאה ובדיקות סרולוגיות לדלקת כבד. אין בדיקות ספציפיות לאישור מחלת כבד אלכוהולית.

עלייה מתונה ברמות אמינוטרנספראז (< 300 IU/L) אינה משקפת את מידת הנזק לכבד. בהמשך, רמות AST עולות על ALT והיחס ביניהן גדול מ-2. הסיבה לירידה ב-ALT היא מחסור בפירידוקסין פוספט (ויטמין B6 ₎, החיוני לתפקוד האנזים. השפעתו על AST פחות בולטת. רמות גמא-גלוטמיל טרנספפטידאז (GGT) בסרום עולות כתוצאה מגירוי האנזים המושרה על ידי אתנול. מקרוציטוזיס (נפח גופי העצם הממוצע גדול מ-100) משקפת את ההשפעה הישירה של אלכוהול על מח העצם, כמו גם את התפתחות אנמיה מקרוציטית עקב מחסור בחומצה פולית, האופיינית לתת-תזונה באלכוהוליזם. מדד חומרת מחלת הכבד נקבע על ידי תכולת הבילירובין בסרום (תפקוד הפרשה), PT או INR (יכולת סינתטית של הכבד). טרומבוציטופניה עשויה לנבוע מהשפעה רעילה ישירה של אלכוהול על מח העצם או מהיפרספלניזם, הנצפית ביתר לחץ דם פורטלי.

בדיקה אינסטרומנטלית בדרך כלל אינה נדרשת לאבחון. אם היא מבוצעת מסיבות אחרות, אולטרסאונד בטן או CT עשויים לאשר כבד שומני או להדגים טחול, יתר לחץ דם פורטלי או מיימת.

יש לבדוק חולים עם חריגות המצביעות על מחלת כבד אלכוהולית לאיתור מחלות כבד אחרות הדורשות טיפול, במיוחד דלקת כבד נגיפית. מכיוון שמאפיינים של כבד שומני, דלקת כבד אלכוהולית ושחמת הכבד מתקיימים לעיתים קרובות במקביל, אפיון מדויק של הממצאים חשוב יותר מהזמנת ביופסיה של הכבד. ביופסיה של הכבד מבוצעת כדי לקבוע את חומרת מחלת הכבד. אם מתגלה שקיעת ברזל, קביעת ברזל כמותית ובדיקות גנטיות יכולות לסייע לשלול המוכרומטוזיס תורשתית כסיבה.

עקרונות כלליים להוכחת אטיולוגיה אלכוהולית של נזק לכבד

1. ניתוח נתוני אנמנזה בנוגע לכמות, סוג ומשך צריכת האלכוהול. יש לקחת בחשבון שמטופלים לעיתים קרובות מסתירים נתונים אלה.
2. זיהוי סמנים (סטיגמות) של אלכוהוליזם כרוני במהלך הבדיקה:

• מראה אופייני: "מראה מקומט" ("מראה שטר כסף"); פנים סגולות-כחולות נפוחות עם רשת של נימים מורחבים באזור כנפי האף ("אף אדום של אלכוהוליסט"), לחיים, אוזני עור; נפיחות בעפעפיים; גודש ורידי של גלגלי העיניים; הזעה בולטת; עקבות של פציעות קודמות ושברים בעצמות, כוויות, כוויות קור;
• רעד של האצבעות, העפעפיים, הלשון;
• תת משקל; השמנת יתר היא תופעה שכיחה;
• שינויים בהתנהגות ובמצב רגשי (אופוריה, הפקרות, היכרות, לעתים קרובות דיכאון נפשי, חוסר יציבות רגשית, נדודי שינה);
• התכווצות דופויטרן, היפרטרופיה של בלוטות הפרוטיד;
• ניוון שרירים;
• סימנים בולטים של היפוגונדיזם אצל גברים (ניוון אשכים, צמיחת שיער מסוג נשי, ביטוי נמוך של מאפיינים מיניים משניים, גינקומסטיה).

3. זיהוי מחלות נלוות של איברים פנימיים ומערכת העצבים - נלוות לאלכוהוליזם כרוני: דלקת קיבה חריפה, דלקת קיבה כרונית ואטרופית כרונית, כיב פפטי; דלקת לבלב כרונית (לעתים קרובות מסתיידת); תסמונת ספיגה לא נכונה; קרדיופתיה; פולינוירופתיה; אנצפלופתיה.
4. נתוני מעבדה אופייניים:

• ספירת דם מלאה - אנמיה נורמו- היפו- או היפרכרומית, לויקופניה, טרומבוציטופניה;
• בדיקת דם ביוכימית: פעילות מוגברת של אמינוטרנספראזות (נזק כבד אלכוהולי מאופיין בעלייה משמעותית יותר באמינוטרנספראז אספרטית), גמא-גלוטמיל טרנספפטידאז (גם בהיעדר עלייה ברמת האמינוטרנספראזות), פוספטאז אלקליין; היפרוריצמיה; היפרליפידמיה;
• בדיקת דם אימונולוגית: רמות מוגברות של אימונוגלובולין A.

נתונים היסטולוגיים אופייניים במחקר ביופסיות כבד:

• גילוי של היאלין אלכוהולי (גופי מלורי) בהפטוציטים;
• ניוון שומני;
• נזק לכבד סביב ורידי;
• פיברוזיס פרי-תאי.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

אבחון מוקדם

אבחון מוקדם תלוי במידה רבה בערנות הרופא. אם הרופא חושד שהמטופל משתמש לרעה באלכוהול, יש להשתמש בשאלון CAGE. כל תשובה חיובית שווה נקודה אחת. ציון של 2 נקודות ומעלה מצביע על כך שלמטופל יש בעיות הקשורות לאלכוהול. הביטויים הראשונים של המחלה עשויים להיות תסמינים לא ספציפיים של דיספפסיה: אנורקסיה, בחילות בוקר וגיהוקים.

[ 39 ], [ 40 ]

שאלון CAGE

• האם אי פעם הרגשת צורך להשתכר עד כדי התעלפות?
• האם אי פעם אתה מתעצבן כשמישהו מציע הצעות לגבי צריכת אלכוהול?
• האם אתה מרגיש אשם על שתיית יותר מדי אלכוהול?
• האם אתה שותה אלכוהול בבוקר כדי לרפא הנגאובר?
• שלשול, כאב מעורפל ורגישות ברבע הימני העליון של הבטן, או חום.

מטופל עשוי לפנות לעזרה רפואית עקב השלכות של אלכוהוליזם כגון חוסר הסתגלות חברתית, קשיים בביצוע עבודתו, תאונות, התנהגות לא הולמת, התקפים, רעידות או דיכאון.

מחלת כבד אלכוהולית עשויה להיות מאובחנת במהלך בדיקות שגרתיות, כגון עבור ביטוח חיים או מצבים רפואיים אחרים, כאשר מתגלות הפטומגליה, טרנסאמינזות מוגברות בסרום, GGT או מאקרוציטוזיס.

סימנים פיזיים עשויים שלא להצביע על פתולוגיה, אם כי כבד מוגדל וכואב, עכבישים בולטים בכלי הדם וסימנים אופייניים לאלכוהוליזם תורמים לאבחון הנכון. נתונים קליניים אינם משקפים שינויים היסטולוגיים בכבד, ופרמטרים ביוכימיים של תפקודי כבד עשויים להיות תקינים.

[ 41 ], [ 42 ]

אינדיקטורים ביוכימיים

פעילות טרנסאמינאז בסרום לעיתים רחוקות עולה על 300 יחב"ל/ליטר. פעילות ה-AST, המשתחרר ממיטוכונדריה ומרקמת שריר חלק שניזוקו מאלכוהול, מוגברת במידה רבה יותר מפעילות ה-ALT, הממוקמת בכבד. במחלת כבד אלכוהולית, יחס AST/ALT בדרך כלל עולה על 2, דבר הנובע בין היתר מהעובדה שחולים מפתחים מחסור בפוספט פירידוקסלי, צורה פעילה ביולוגית של ויטמין B6, הנחוצה לתפקוד שני האנזימים.

קביעת פעילות GGT בסרום נמצאת בשימוש נרחב כמבחן סקר לאלכוהוליזם. פעילות מוגברת של GGT נובעת בעיקר מאינדוקציה של אנזימים, אך נזק להפטוציטים וכולסטזיס עשויים למלא תפקיד. בדיקה זו מניבה תוצאות חיוביות שגויות רבות עקב גורמים אחרים, כגון תרופות ומחלות נלוות. תוצאות חיוביות שגויות נצפות בחולים שפעילות ה-GGT שלהם נמצאת בגבול העליון של הנורמלי.

פעילות פוספטאז אלקליין בסרום עשויה להיות גבוהה באופן ניכר (פי 4 יותר מהנורמה), במיוחד בחולים עם כולסטזיס חמור והפטיטיס אלכוהולית. רמות IgA בסרום עשויות להיות גבוהות ביותר.

קביעת תכולת האלכוהול בדם ובשתן יכולה לשמש קלינית בחולים המשתמשים באלכוהול לרעה אך מכחישים זאת.

בצריכת אלכוהול יתר ובאלכוהוליזם כרוני, נצפים שינויים לא ספציפיים בסרום הדם, כולל עלייה ברמות חומצת שתן, לקטט וטריגליצרידים, וירידה ברמות הגלוקוז והמגנזיום. היפופוספטמיה קשורה לפגיעה בתפקוד הכלייתי ללא קשר לפגיעה בתפקוד הכבד. רמות נמוכות של טריודוטירונין (T3) בסרום משקפות ככל הנראה ירידה בהמרה של T4 ל-T3 בכבד. רמות T3 הן ביחס הפוך לחומרת מחלת כבד אלכוהולית.

ניתן להעריך קולגן מסוג III על ידי רמות פפטיד פרוקולגן מסוג III בסרום. רמות קולגן מסוג IV ולמינין בסרום מאפשרות הערכה של רכיבי קרום הבסיס. תוצאות שלושת הבדיקות הללו מתואמות עם חומרת המחלה, דרגת דלקת הכבד האלכוהולית וצריכת אלכוהול.

פרמטרים ביוכימיים אחרים בסרום מעידים יותר על שימוש לרעה באלכוהול מאשר על מחלת כבד אלכוהולית. הם כוללים קביעת פעילות גלוטמט דהידרוגנאז בסרום, האיזואנזים המיטוכונדריאלי AST. טרנספרין שאינו פחמימתי בסרום עשוי להיות אינדיקטור שימושי לעודף אלכוהול ללא קשר למחלת כבד, אך מדידתו אינה זמינה בכל המעבדות.

אפילו שיטות ביוכימיות רגישות עשויות לא לזהות מחלת כבד אלכוהולית, ולכן במקרים מפוקפקים יש לבצע ביופסיה של הכבד.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ]

שינויים המטולוגיים

מקרוציטוזיס עם נפח גופי העצם הממוצע הגדול מ-95 fL (95 μm3 ⁾ נובע ככל הנראה מהשפעה ישירה של אלכוהול על מח העצם. מחסור בחומצה פולית וויטמין B12 נובע מתת תזונה. ב-90% מהחולים הסובלים מאלכוהוליזם, נמצא שילוב של נפח גופי העצם הממוצע המוגבר ופעילות GGT מוגברת.

ביופסיה של הכבד

ביופסיה של הכבד מאשרת מחלת כבד ושימוש לרעה באלכוהול כסיבה הסבירה ביותר. בשיחה עם המטופל ניתן להדגיש בצורה משכנעת יותר את הסכנה לנזק לכבד.

לביופסיה של הכבד יש ערך פרוגנוסטי חשוב. לשינויים שומניים כשלעצמם אין משמעות כה חמורה כמו לטרשת פרי-ורידית, שהיא סימן מקדים לשחמת הכבד. בהתבסס על הביופסיה, ניתן גם לאשר את האבחנה של שחמת כבד שכבר התפתחה.

סטאטוהפטיטיס לא אלכוהולית (NASH) יכולה להיגרם מסיבות שונות. בניגוד לנזק אלכוהולי, ב-NASH השינויים ממוקמים יותר באזור הפריפורטלי.

יַחַס מחלת כבד אלכוהולית

הימנעות מאלכוהול היא עמוד התווך של הטיפול; היא יכולה למנוע נזק נוסף לכבד ובכך להאריך את החיים. ניתן להשיג תוצאות מצוינות באמצעות מאמצי קבוצות תמיכה כמו אלכוהוליסטים אנונימיים, בתנאי שהמטופל בעל מוטיבציה חיובית.

חולים עם נזק סומטי חמור מסרבים לשתות אלכוהול לעתים קרובות יותר מאשר חולים עם הפרעות נפשיות. על פי נתונים שהתקבלו במהלך תצפית ארוכת טווח על גברים שאושפזו במרפאת הפטולוגיה, מחלה קשה מילאה תפקיד מכריע בהחלטה לסרב לשתות אלכוהול.

טיפול רפואי מתמשך חשוב גם כן. מחקר של נתוני מעקב על חולים עם מחלת כבד אלכוהולית שטופלו בבית החולים רויאל פרי בין השנים 1975 ו-1990 מצא כי 50% נותרו הימנעים מאלכוהול, 25% שתו אלכוהול אך לא בצורה מוגזמת, ו-25% המשיכו לצרוך אלכוהול לרעה למרות הטיפול. במקרים פחות חמורים, רופא או אחות עשויים להגביל את הטיפול ל"ייעוץ קצר". זה יעיל ב-38% מהמקרים, אם כי התוצאות לרוב זמניות. במקרים חמורים יותר, יש להפנות את המטופל לפסיכיאטר.

ניתן למנוע התפתחות תסמונת גמילה (דליריום רועד) על ידי מתן כלורמתיאזול או כלורדיאזפוקסיד.

השיפור במצבו של המטופל על רקע הימנעות מאלכוהול ומנוחה במיטה הוא לעיתים כה מרשים עד שהוא למעשה מאפשר אבחון של אלכוהוליזם קודם.

במהלך תקופת הגמילה מאלכוהול או ההחלמה מפירוק כבד, לחולים נקבעים רכיבי תזונה נוספים בצורת חלבונים וויטמינים. בתחילה, תכולת החלבון צריכה להיות 0.5 גרם לק"ג, ולאחר מכן במהירות האפשרית היא מוגברת ל-1 גרם לכל 1 ק"ג משקל גוף. אנצפלופתיה יכולה להיות סיבה להגבלת צריכת החלבון. לחולים כאלה בדרך כלל אין עתודות אשלגן מספיקות, ולכן, ככלל, מוסיפים לתזונה אשלגן כלורי עם מגנזיום ואבץ. מינונים גדולים של ויטמינים נקבעים, במיוחד קבוצות B, C ו-K (תוך ורידי במידת הצורך).

כמובן, יש להמליץ לחולים מהמעמד הבינוני להימנע לחלוטין מאלכוהול, במיוחד אם ביופסיה של הכבד גילתה פיברוזיס באזור 3. אם אינם יכולים לדבוק במשטר ללא אלכוהול, מומלץ להם להקפיד על תזונה מאוזנת היטב עם תכולת חלבון של 1 גרם לכל 1 ק"ג משקל גוף, עם ערך אנרגטי של לפחות 2000 קק"ל. תוספי ויטמינים מתונים רצויים.

טיפול סימפטומטי כרוך בטיפול תומך. תזונה תזונתית וויטמיני B נחוצים, במיוחד בימים הראשונים של הימנעות מאלכוהול. עם זאת, אמצעים אלה אינם משפיעים על התוצאה אפילו בחולים מאושפזים עם דלקת כבד אלכוהולית. גמילה מאלכוהול מחייבת שימוש בבנזודיאזפינים (למשל, דיאזפאם). טשטוש מוגזם בחולים עם מחלת כבד אלכוהולית מבוססת עלול להאיץ את התפתחות אנצפלופתיה כבדית.

ישנם מעט טיפולים ספציפיים למחלת כבד אלכוהולית. יעילותם של גלוקוקורטיקואידים בדלקת כבד אלכוהולית שנויה במחלוקת, אך הם שמורים לחולים עם המחלה הקשה ביותר. תרופות הצפויות להפחית פיברוזיס (למשל, קולכיצין, פניצילאמין) או דלקת (למשל, פנטוקסיפילן) לא היו יעילות. פרופילתיאורציל עשוי להיות בעל תועלת מסוימת בטיפול במצב ההיפר-מטבולי המשוער של כבד אלכוהולי, אך יעילותו לא אושרה. נוגדי חמצון (למשל, S-אדנוזיל-b-מתיונין, פוספטידילכולין רב בלתי רווי) הראו שיפור מבטיח בפגיעה בכבד אך דורשים מחקר נוסף. נוגדי חמצון כגון סילימרין (גדילן מצוי) וויטמינים A ו-E לא הוכחו כיעילים.

השתלת כבד יכולה להגדיל את שיעור ההישרדות של חולים לאחר חמש שנים ליותר מ-80%. מכיוון שעד 50% מהחולים ממשיכים לשתות אלכוהול לאחר ההשתלה, רוב התוכניות דורשות שישה חודשי הימנעות מאלכוהול לפני ביצוע השתלה.

תַחֲזִית

הפרוגנוזה למחלת כבד אלכוהולית נקבעת על פי חומרת הפיברוזיס והדלקת בכבד. עם סילוק האלכוהול, הפטוזיס שומני והפטוזיס אלכוהולי ללא פיברוזיס הן הפיכות; עם גמילה מאלכוהול, חלה החלמה מלאה של הפטוזיס שומני תוך 6 שבועות. עם התפתחות שחמת הכבד וסיבוכיה (מיימת, דימום), שיעור ההישרדות לחמש שנים הוא כ-50%: הנתון עשוי להיות גבוה יותר עם גמילה מאלכוהול ונמוך יותר עם המשך צריכת אלכוהול. מחלת כבד אלכוהולית, במיוחד בשילוב עם הפטוזיס נגיפי כרוני C, מגבירה את הסיכון להתפתחות קרצינומה הפטוצלולרית.

[ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ]