לימפומה לימפופלזמציטית של תאי B של וולדנסטרום

לימפומה לימפופלסמציטית או מקרוגלובולינמיה של ולדנסטרום, הפרעה לימפופרוליפרטיבית ממאירה (אימונופרוליפרטיבית), היא גידול תאי של לימפוציטים קטנים מסוג B - תאי B המספקים את תפקודי ההגנה של מערכת הלימפה ואת החסינות ההומוראלית של הגוף. יש לבצע את האבחנה רק לאחר שלילת כל הלימפומות הקטנות האחרות של תאי B. מקרוגלובולינמיה של ולדנסטרום תוארה בשנת 1944 על ידי יאן ג'. ולדנסטרום, שדיווח על ביטויים חריגים של דימום לימפאדנופתי, אנמיה, קצב שקיעה מוגבר, היפר-צמיגות והיפרגמגלובולינמיה בשני חולים. [ 1 ], [ 2 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

סוג זה של לימפומה הוא גידול המטולוגי נדיר ואיטי, וסטטיסטיקות קליניות מעריכות את שיעור הגילוי שלו בקבוצת מחלות זו בכ-2%. יתר על כן, ישנם כמעט פי שניים חולים גברים מאשר נשים.

על פי נתונים מסוימים, שכיחות המקרים השנתיים של לימפומה לימפופלזמציטית במדינות אירופה היא אחת ל-102 אלף איש, ובארה"ב - אחת ל-260 אלף. [ 3 ]

גורם ל לימפומה לימפופלסמציטית.

עד היום, האטיולוגיה של רוב המחלות האונקולוגיות נותרה לא ידועה, אך המחקר על הבסיס הגנטי של חלקן נמשך. בחקר הגורמים למחלות תאי פלזמה ממאירות, כולל לימפומה לימפופלסמציטית של תאי B - מקרוגלובולינמיה של וולדנסטרום, גילו חוקרים קשר בין התפשטות פתולוגית (חלוקת תאים) של לימפוציטים מסוג B בשלב מאוחר של התמיינותם לבין נוכחות של הפרעות גנטיות מולקולריות מסוימות המשנות תפקודים תאיים בסיסיים.

בחולים עם מקרוגלובולינמיה של וולדנסטרום, זוהו שינויים בכמה גנים - מוטציות סומטיות, כלומר, המשפיעות רק על רקמות עם נזק לגנים של אוכלוסיית שבטים נפרדת של תאים ויוצרות וריאנטים של הגנום שלהם, מה שמוביל להפרעות מחזוריות ומבניות ברמה התאית.

ראשית, מדובר במוטציות סומטיות של הגן MYD88 (L265P) ושל CXCR4, המקודדים חלבון ציטוזולי החשוב לתגובה החיסונית המולדת והאדפטיבית: כמתאם, הוא מבטיח את העברת האותות מהמתווך הפרו-דלקתי IL-1 (אינטרלוקין-1) ותאי קולטן דמויי Toll המפעילים את התגובה החיסונית. כתוצאה ממוטציה סומטית, נוצרות אנומליות בשרשרת הפוליפפטידית של מולקולת חלבון זה - הבסיס המבני שלו. [ 4 ]

גורמי סיכון

בנוסף לגורמי סיכון כלליים (חשיפה לרמות גבוהות של קרינה, כימיקלים מסרטנים וכו'), הבאים נחשבים כגורמים מנבאים לעלייה בסיכוי לפתח מקרוגלובולינמיה של וולדנסטרום כמחלה לימפופרוליפרטיבית בדרגה נמוכה:

• גיל מבוגר (מעל גיל 65);
• נוכחות של קרובי משפחה עם אבחנה זו, כמו גם עם לימפומה שאינה הודג'קין של תאי B או לוקמיה לימפוציטית כרונית;
• דלקת כבד כרונית C;
• היסטוריה של גמופתיה חד שבטית שפירה, מחלה המטולוגית אידיופטית, שעיקרה ייצור של גמא גלובולינים מסוג M שעברו שינוי חריג על ידי תאי פלזמה לימפוציטים;
• מחלות אוטואימוניות, ובפרט תסמונת סיוגרן.

פתוגנזה

במגע עם אנטיגן או גירוי על ידי לימפוציטים מסוג T, חלק מלימפוציטים מסוג B הופכים לתאי פלזמה - תאי פלזמה לימפוציטים, אשר לאחר טרנספורמציות מסוימות מתחילים לייצר חלבונים כדוריים מגנים, כלומר גמא גלובולינים (אימונוגלובולינים או נוגדנים).

הפתוגנזה של לימפומה לימפופלסמציטית/מקרוגלובולינמיה של וולדנסטרום כרוכה בהתפשטות יתר של תאי B, עודף של שיבוט תאי פלזמה לימפוציטיים, וייצור עודף של אימונוגלובולין M (IgM), המכונה גם אימונוגלובולין חד שבטי או חלבון M, בדם. זהו הנוגדן העיקרי בעל משקל מולקולרי גדול ומבנה פנטמרי, המיוצר במהלך ההתקפה הראשונית על אנטיגנים חיידקיים או ויראליים ספציפיים. [ 5 ]

כמעט כל הסימפטומים של מחלה זו קשורים לביטויים של פעילות חלבון M, אשר יכול לשבש את התכונות הריאולוגיות של הדם, להגביר את צמיגותו; לחדור לרקמות הלימפה והמיאלואידיות של מח העצם, להצטבר ברקמות לימפואידיות היקפיות (עם היווצרות של גידולים הגדלים לאט המסוגלים להפעיל לחץ על איברים, סיבי עצב או כלי דם מסביב).

למרות שלוקמיה לימפוציטית כרונית, מקרוגלובולינמיה של וולדנסטרום או לימפומה לימפופלסמציטית, ומיאלומה נפוצה הן מחלות נפרדות, כולן כרוכות בהתפשטות מוגברת של לימפוציטים מסוג B.

תסמינים לימפומה לימפופלסמציטית.

הסימנים הראשונים של המחלה אינם ספציפיים ויכולים לכלול חולשה ועייפות מוגברת (עקב התפתחות אנמיה נורמוכרומית), ירידה במשקל, קוצר נשימה, הזעת יתר לילית וחום תת-חום חוזר.

בנוסף, בשלב הראשוני של המחלה, ישנה הפרעה ברגישות הידיים והרגליים, מתרחשת נוירופתיה פריפרית (קהות או עקצוץ בכפות הרגליים והרגליים), מופיעים דימומים מוקדיים קטנים של נימי העור (פורפורה), כמו גם אורטיקריה קרה (עקב היווצרות והצטברות של חלבוני קריוגלובולין לא תקינים בסרום הדם).

תסמינים הקשורים לתסמונת היפר-צמיגות כוללים כאבי ראש וסחרחורת, נזק לרשתית ואובדן ראייה, טינטון ואובדן שמיעה, התכווצויות, כאבי שרירים, לחץ דם גבוה, דימומים ספונטניים מהאף ודימום בחניכיים. נשים עלולות לחוות דימום ברחם.

כמו כן נצפים: בלוטות לימפה מוגדלות (לימפדנופתיה); טחול מוגדל (ספלנומגליה); אי ספיקת לב עם לבלב והפרעות בקצב הלב. למרות שחדירה ויסצרלית היא נדירה, הקיבה והמעיים עלולים להיות מושפעים, עם התפתחות שלשולים (לעתים קרובות עם צואה שומנית). [ 6 ], [ 7 ]

טפסים

סיווג ארגון הבריאות העולמי לשנת 2017 של גידולים ברקמות המטופויאטיות ולימפואידות קובע ארבעה קריטריונים אבחוניים למקרוגלובולינמיה של וולדנסטרום, כולל:

• נוכחות של גמופתיה חד שבטית של IgM
• חדירת מח עצם על ידי לימפוציטים קטנים המציגה התמיינות של תאי פלסמציטואיד או פלסמה
• חדירת מח עצם עם מבנה בין-טרבקולרי
• אימונופנוטיפ התואם את המקרוגלובולינמיה של וולדנסטרום, הכולל IgM+ שטחי, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, CD5 משתנה, CD10-, CD23-, CD103- ו-CD108-

סיבוכים ותוצאות

חולים עם לימפומה לימפופלזמציטית מפתחים סיבוכים והשלכות בצורה של:

• חסינות מופחתת;
• אי ספיקת מח עצם עם הפרעה בתפקודים ההמטופויאטיים שלו והתפתחות אנמיה;
• מחסור במרכיבים נוצרים בדם כמו אריתרוציטים, לויקוציטים וטסיות דם;
• נגעים במערכת העיכול עם שלשול כרוני וספיגה לקויה במעיים (תסמונת ספיגה לא נכונה);
• דלקת של דפנות כלי הדם (דלקת כלי דם חיסונית מורכבת);
• שבריריות עצם מוגברת (אוסטאופורוזיס);
• ליקויי ראייה ושמיעה;
• עמילואידוזיס משני של איברים פנימיים;
• התקדמות להמובלסטוזיס פאראפרוטאינמי בצורת מיאלומה נפוצה;
• טרנספורמציה לסוג ממאיר ביותר של לימפומה - לימפומה מפושטת של תאי B גדולים.

אבחון לימפומה לימפופלסמציטית.

אבחון לימפומה לימפופלזמציטית/מקרוגלובולינמיה של וולדנסטרום קשה בדרך כלל עקב היעדר שינויים מורפולוגיים, אימונופנוטיפיים או כרומוזומליים ספציפיים. ליקוי זה הופך את ההבחנה של מחלה זו מלימפומות תאי B קטנים אחרות לעניין של אי הכללה.[ 8 ]

בנוסף להערכת התסמינים הקיימים, כדי לאבחן לימפופלזמציטית, יש צורך בבדיקת דם כללית וביוכימית, בדיקת קואגולוגרם, אימונואלקטרופורזה של חלבוני דם עם קביעת רמת האימונוגלובולין M בדם, ובדיקת שתן כללית. [ 9 ]

נדרשת ביופסיה של מח עצם, ולשם כך מבוצע ניקור מח עצם.

אבחון אינסטרומנטלי מבוצע: אולטרסאונד של בלוטות הלימפה והטחול, צילום רנטגן של העצמות, סריקת CT של בית החזה וחלל הבטן, אופטלמוסקופיה.

אבחון דיפרנציאלי

לימפומה לימפופלסמציטית נחשבת לאבחנה של אי הכללה, לכן אבחנה מבדלת מתבצעת עם לוקמיה לימפוציטית כרונית של תאי B, מיאלומה נפוצה, לימפומה פוליקולרית, תת-סוגים שונים של לימפומה שאינה הודג'קין, פלסמציטומה, פלסמציטוזיס ריאקטיבי, היפרפלזיה לימפואידית אנגיופוליקולרית (מחלת קסטלמן) וכו'.

יַחַס לימפומה לימפופלסמציטית.

יש לזכור כי מחלת מקרוגלובולינמיה של וולדנסטרום או לימפומה לימפופלזמציטית עשויה להיות אסימפטומטית במשך שנים רבות ולהיות מאובחנת עם עלייה ברמת חלבון M בדם.

אם אין תסמינים, מתבצע ניטור פעיל באמצעות בדיקות ובדיקות סדירות.

בהתבסס על התסמינים הקיימים ותוצאות בדיקות המעבדה, מתקבלת החלטה להתחיל טיפול, התלויה בגורמים רבים (למשל גיל, התקדמות המחלה וכו').

על פי הפרוטוקול, הטיפול הראשוני בחולים עם לימפומה מסוג זה הוא בדרך כלל שילוב של טיפול בקרינה וכימותרפיה עם מתן ציטוסטטיקה, כגון ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין, וינקריסטין, וכן קורטיקוסטרואידים - מטפרדניזולון או דקסמתזון (דקסאון).

יעילותה של כימותרפיה עם תרופות מקבוצת הנוגדנים המונוקלונליים, ובפרט ריטוקסימאב, הוכחה. [ 10 ]

במקרים של מחלה כללית, משתמשים בריטוקסימאב בשילוב עם אנלוגים נוקלאוזידים אנטי-גידוליים (פנטוסטטין, קלדריבין). במחלה שמתקדמת באיטיות עם רמות נמוכות של אימונוגלובולין מונוקלונאלי M, בנוסף לריטוקסימאב, משתמשים בתרופה הציטוסטטית כלורמבוציל (לויקראן). [ 11 ]

כדי להפחית את צמיגות הדם ולייצב את רמת היסודות הנוצרים שלו, משתמשים בהמפרזה טיפולית.

כאשר רמת הנוגדנים בדם נמוכה באופן קריטי, מתבצע טיפול חלופי באימונוגלובולינים כדי למנוע זיהומים חוזרים ונשנים במקביל.

כפי שמציינים אונקהמטולוגים, למרות העובדה שהטיפול יכול להוביל להפוגה של המחלה, רוב החולים חווים הישנות. אם היא מתרחשת לפני 24 חודשים, ניתן להשתמש בתרופה נגד גידולים כמו איברוטיניב (בצורת טבליות). במקרה של הישנות מאוחרת יותר, הטיפול מתבצע על פי התוכנית המקורית. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

מְנִיעָה

מומחים קובעים את הפרוגנוזה של תוצאות לימפופלזמציטיות לפי מערכת הפרוגנוזה הבינלאומית להערכת הפרמטרים העיקריים: גיל המטופל ורמות המוגלובין, טסיות דם, בטא-2-מיקרוגלובולין ואימונוגלובולין חד שבטי בסרום. [ 15 ], [ 16 ]

שיעור ההישרדות הממוצע לאבחון זה הוא כחמש שנים, אך כמעט 40% מהחולים חיים עשר שנים או יותר.