ריטוקסימאב

ריטוקסימאב הוא נוגדן חד שבטי כימרי לאנטיגן CD20 של תאי B (ריטוקסימאב, מבטרה). ריטוקסימאב משמש מאז 1997 לטיפול בלימפומות שאינן הודג'קין של תאי B, כמו גם בלימפומות אחרות עמידות לטיפול סטנדרטי.

לימפוציטים מסוג B הם תאים במערכת החיסון המשתתפים בפיתוח ותחזוקה של חסינות אדפטיבית. הם נוצרים מתאי אב המטופויאטיים במוח העצם לאורך חייו של אדם. לימפוציטים מסוג B מבטאים קולטני ממברנה, כולל קולטנים אוטוריאקטיבים, ומשתתפים בשמירה על סבילות אימונולוגית לאנטיגנים שלהם (אוטואנטיגנים). פגמים בסבילות של תאי B, המתבטאים, בפרט, בשיבוש הרפרטואר של תאי B אוטוריאקטיבים, מובילים לסינתזה של נוגדנים עצמיים. עם זאת, חשיבותם של תאי B בהתפתחות מחלות אוטואימוניות אינה מוגבלת לסינתזה של נוגדנים עצמיים. נקבע כי תאי B (כמו תאי T) משתתפים בוויסות התגובה החיסונית הן באופן נורמלי והן על רקע התפתחות תהליכים דלקתיים חיסוניים. לכן, תאי B יכולים להיות "מטרות" טיפוליות מבטיחות עבור דלקת מפרקים שגרונית ומחלות ראומטיות אוטואימוניות אחרות.

הבחירה במולקולת CD20 כמטרה לנוגדנים חד שבטיים קשורה למאפיינים הייחודיים של התמיינות תאי B. בתהליך ההתבגרות של תאי גזע לתאי פלזמה, לימפוציטים B עוברים מספר שלבים עוקבים. כל שלב של התמיינות תאי B מאופיין בנוכחות מולקולות ממברנה מסוימות. ביטוי CD20 נצפה על הממברנה של לימפוציטים B "מוקדמים" ובוגרים (אך לא תאי גזע), תאי טרום-B "מוקדמים", תאי דנדריטים ותאי פלזמה, כך שדלדולם אינו "מבטל" את התחדשות מאגר לימפוציטים B ואינו משפיע על הסינתזה של נוגדנים על ידי תאי פלזמה. בנוסף, CD20 אינו משתחרר מממברנת לימפוציטים B ונעדר בצורה המחזורית (מסיסה), דבר שעלול להפריע לאינטראקציה של נוגדנים נגד CD20 עם תאי B. היכולת של ריטוקסימאב לחסל תאי B נחשבת כמתווכת על ידי מספר מנגנונים, כולל ציטוטוקסיות תאית תלוית משלים ותלוית נוגדנים, כמו גם אינדוקציה של אפופטוזיס.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

אינדיקציות לשימוש ומינון

• תגובה לא מספקת למעכבי TNF-α.
• אי סבילות למעכבי TNF-α.
• תגובה לא מספקת ל-DMARDs.

משטר מינון: 2 עירויים של 1000 מ"ג (ימים 1 ו-15), השימוש בתרופה במינון של 500 מ"ג יעיל משמעותית מפלצבו בחולים עמידים לטיפול בתרופות DMARD סטנדרטיות. כדי להפחית את חומרת תגובות העירוי, מומלץ מתן תרופות מקדימה לפני מתן ריטוקסימאב (מתן 100 מ"ג מתילפרדניזולון דרך הווריד, ובמידת הצורך, אנטי-היסטמינים ופרצטמול). כדי להגביר את ההשפעה, מומלץ לרשום בו זמנית מתוטרקסט. במידת הצורך, מתבצע טיפול חוזר לאחר 24 שבועות.

לדברי אדוארדס, בעל ניסיון רב בשימוש ארוך טווח בריטוקסימאב, האינדיקציות למתן חוזר של התרופה עד כה כוללות סימנים בולטים של החמרה או עלייה בריכוז CRP ב-50% מהרמה ההתחלתית (כמו גם טיטרי IgM RF) בתוספת עוצמה מוגברת של נוקשות בוקר וכאבי מפרקים.

אינדיקציות לטיפול חוזר בריטוקסימאב:

• פעילות שיורית: DAS 28 גדול מ-3.2;
• הפעלה מחדש של המחלה בפעילות נמוכה; עלייה ב-DAS 28 ל-3.2.

מנגנון הפעולה של ריטוקסימאב

בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, מתן ריטוקסימאב גורם לדלדול כמעט מוחלט (מעל 97%) של מאגר תאי B (CD19) בזרם הדם תוך מספר ימים. השפעה זו נמשכת ברוב המוחלט של החולים לפחות 6 חודשים. יחד עם ירידה במספר תאי B הסינוביאליים, נצפתה ירידה בחדירה של תאי T (CD3) ומונוציטים/פיברובלסטים (CD68) לממברנה הסינוביאלית. עם זאת, לא נמצא קשר ברור בין מספר תאי B ליעילות הטיפול בריטוקסימאב. 80% מתאי B העמידים לריטוקסימאב הם חיוביים ל-CD27, דבר אופייני לתאי B זיכרון. התחדשות לימפוציטים מסוג CD27 B היא איטית, ומספר תאים אלה אינו מגיע ל-50% מהרמה ההתחלתית במשך יותר משנתיים לאחר עירוי התרופה. סבבים חוזרים של טיפול בריטוקסימאב גורמים לירידה הדרגתית במספר תאי CD27 B. מאחר שריכוזי הנוגדנים האוטומטיים "פתוגניים" (RF, פפטיד ציטרוליני אנטי-ציקלי (anti-CCP) מופחתים באופן משמעותי, ההנחה היא שריטוקסימאב מסלק תאי B אוטוריאקטיבים המעורבים בהתפתחות התהליך הפתולוגי בדלקת מפרקים שגרונית. יעילותה של ריטוקסימאב בדלקת מפרקים שגרונית קשורה לשינוי משמעותי בתפקוד מונוציטים/מקרופאגים: ירידה בסינתזה של TNF-α ועלייה בייצור IL-10, בעל פעילות אנטי-דלקתית. יעילותה של ריטוקסימאב בדלקת מפרקים שגרונית מתואמת עם ירידה בריכוז הסמנים הביולוגיים המשקפים את חומרת התגובות האוטואימוניות והדלקת (טיטרים של RF ואנטי-CCP, IL-6, CRP, חלבון עמילואיד A בסרום, חלבון קושר סידן S100 A8/9), ועלייה בריכוז סמני מטבוליזם של העצם (פרופפטיד N-טרמינלי של פרוקולגן סוג 1 ואוסטאוקלצין).

בפתוגנזה של SLE, יש חשיבות מיוחדת להפרה של מנגנוני דיכוי התגובה האוטואימונית. על רקע הטיפול בריטוקסימאב, הוערך השינוי במספר תאי T-regulatory CD4 / CD25 ותפקוד המדכא שלהם, המסוגלים לדכא את התפשטות הלימפוציטים האוטו-ריאקטיביים. מספר תאי T-regulatory CD4 / CD25 גדל משמעותית, ופעילות המדכאת שלהם גדלה בימים ה-30 וה-90 לאחר הטיפול בריטוקסימאב. בטיפול לא יעיל בריטוקסימאב, מספר תאי T-regulatory CD4 / CD25 גדל מעט, ותפקודם נותר ללא שינוי. עלייה ברמת BoxR3 (סמן ספציפי של תאי T-regulatory) נצפתה בחולים ברמיסיה לאחר טיפול בריטוקסימאב. התפתחות הרמיסיה לוותה בירידה בהפעלת תאי T-מסייעים וטיטרים של ANF. השגת רמיסיה חלקית של דלקת זאבת התפתחה על רקע דיכוי הביטוי התאי של CD40L על גבי לימפוציטים מסוג CD4+, ביטוי של CD699 ו-HLA-DR. בחולים עם נזק למערכת העצבים המרכזית, נקבע מתאם בין תחילת ההשפעה הקלינית של ריטוקסימאב לבין דיכוי הביטוי של CD40 ו-CD80, המעורבים בקוסטימולציה של תאי T. על רקע טיפול עם ריטוקסימאב, נצפתה ירידה ברמות הנוגדנים (לנוקלאוזומים ול-DNA), המעורבים באימונופתוגנזה של SLE.

פרמקוקינטיקה

הפרמטרים הפרמקוקינטיים של ריטוקסימאב (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, סילוק, נפח הפצה במצב יציב) לא היו תלויים בשאלה האם התרופה ניתנה לבד או בשילוב עם ציקלופוספמיד או מתוטרקסט.

אצל גברים, נפח ההפצה גדול יותר מאשר אצל נשים והתרופה מופרשת מהר יותר.

דלדול מהיר וכמעט מוחלט של תאי B (CD191) נצפתה עם ריטוקסימאב 1000 מ"ג פעמיים. ברוב החולים, אוכלוסיית תאי B החלה להתאושש 6 חודשים לאחר טיפול בריטוקסימאב; רק בחלק קטן מהחולים הירידה במספר תאי B ההיקפיים הפכה לממושכת (שנתיים לאחר טיפול יחיד, מספר תאי B נותר נמוך). לא נקבע קשר ישיר בין מידת הדלדול של מאגר תאי B לבין יעילות הטיפול או החמרת המחלה.

דלקת מפרקים שגרונית וריטוקסימאב

תוצאות המחקר על יעילות ובטיחות ריטוקסימאב שימשו כבסיס לרישום התרופה לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית בארה"ב, מערב אירופה ורוסיה.

נקבע כי ריטוקסימאב יעיל בדלקת מפרקים שגרונית קשה, עמידה לתרופות DMARD סטנדרטיות ולמעכבי TNF-α, הן בטיפול יחיד והן בשילוב עם מתוטרקסט. יעילות הטיפול היחיד נמוך במקצת מיעילות הטיפול המשולב. בעת מתן ריטוקסימאב, ניכר שיפור קליני במהירות (בתוך 3 השבועות הראשונים לאחר הטיפול), ומגיע למקסימום תוך 16 שבועות ונמשך 6-12 חודשים.

על פי נתוני רדיולוגיה, טיפול משולב עם ריטוקסימאב ומתוטרקסט מדכא את התקדמות הרס המפרקים בחולים עם תגובה לא מספקת לתרופות DMARD סטנדרטיות ומעכבי TNF-α (על פי הקריטריונים של הקולג' האמריקאי לראומטולוגיה והליגה האירופית נגד ראומטיזם). האטת הרס המפרקים אינה תלויה באפקט הקליני.

נתונים על הקשר בין יעילות ריטוקסימאב לבין סרופוזיטיביות עבור RF ו-anti-CCP סותרים. מחקרים מסוימים הראו כי ריטוקסימאב יעיל באותה מידה הן בדלקת מפרקים שגרונית סרו-חיובית ל-RF והן בדלקת מפרקים שגרונית סרו-נגטיבית ל-RF, בעוד שבאחרים ההשפעה נצפתה בעיקר בחולים סרו-חיוביים. עם זאת, בחולים סרו-נגטיביים ל-RF ו/או נוגדי CCP שקיבלו ריטוקסימאב, יעילות הטיפול (תגובה טובה או בינונית לפי הקריטריונים של הליגה האירופית נגד שיגרון) הייתה גבוהה יותר מאשר בקבוצת הפלצבו.

יעילותם של טיפולים חוזרים ונשנים בריטוקסימאב בחולים ש"הגיבו" או "לא הגיבו" למחזור הטיפול הראשון, כמו גם "גורמים מנבאים" של תגובה לתרופה, דורשים מחקר נוסף. כאשר מחליטים על טיפולים חוזרים (בממוצע לאחר 6 חודשים), יש להתמקד בדינמיקה של הביטויים הקליניים והמעבדתיים של המחלה. נתונים על שימוש ארוך טווח בריטוקסימאב (מעל 5 שנים) מצביעים על יעילות גבוהה של טיפולים חוזרים (5 או יותר) ב-80% מהחולים.

בחולים עם מעכבי TNF-α שאינם יעילים, ריטוקסימאב מדכא את פעילות דלקת המפרקים במידה רבה יותר (ירידה ב-DAS28) מאשר החלפת מעכב TNF אחד באחר (p=0.01). יעילות ריטוקסימאב בדלקת מפרקים שגרונית גבוהה יותר בחולים עם תגובה לא מספקת למעכב TNF אחד מאשר למספר מעכבי TNF, לכן מומלץ מתן מוקדם יותר של ריטוקסימאב.

אין מחקרים שבדקו את יעילות טיפול חוזר בריטוקסימאב בחולים ללא תגובה או תגובה לא מספקת לטיפול הראשון. מתן מעכבי TNF-α אינו מומלץ אם טיפול בריטוקסימאב אינו יעיל, שכן הדבר קשור לסיכון גבוה לסיבוכים זיהומיים, במיוחד עם ירידה ברמת תאי B בדם ההיקפי.

התוויות נגד

• רגישות יתר לתרופה או לחלבוני עכבר.
• זיהומים חמורים חריפים.
• אי ספיקת לב (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

תופעות לוואי

הטיפול עם ריטוקסימאב נסבל היטב ורק לעתים רחוקות מוביל להתפתחות תופעות לוואי הדורשות הפסקת הטיפול.

תופעת לוואי שכיחה היא תגובות עירוי (30-35% לאחר העירוי הראשון בעת שימוש בגלוקוקורטיקוסטרואידים כתרופה מקדימה). שכיחות סיבוך זה מופחתת משמעותית על ידי שימוש במשאבת עירוי ומתן חוזר של התרופה. עוצמת תגובות העירוי בינונית, רק לעיתים נדרשות התערבויות טיפוליות נוספות (מרשם אנטי-היסטמינים, מרחיבי סימפונות, גלוקוזים). תגובות חמורות מתפתחות לעיתים רחוקות ביותר, וככלל, אינן דורשות הפסקת טיפול. מכיוון שריטוקסימאב הוא נוגדן כימרי, עירויו מוביל לסינתזה של נוגדנים אנטי-כימריים (כ-10%). ייצור נוגדנים אנטי-כימריים יכול להגביר את הסיכון לתגובות אלרגיות ולהפחית את יעילות דלדול מאגר תאי B.

הסיכון לסיבוכים זיהומיים בחולים שקיבלו ריטוקסימאב היה מעט גבוה יותר מאשר בחולים שקיבלו פלצבו. לא נצפתה עלייה בסיכון לזיהומים אופורטוניסטיים (כולל שחפת), הפעלה מחדש של זיהומים ויראליים או הופעת סרטן.

ניתוח תוצאות השימוש ארוך הטווח בריטוקסימאב (עד 7 קורסים חוזרים) מצביע על בטיחות גבוהה של טיפול בתרופה זו.

נצפתה ירידה בשכיחות הכוללת של תופעות לוואי ותגובות עירוי. למרות ששכיחות הסיבוכים הזיהומיים עלתה במידה מסוימת (אשר תאמה במידה מסוימת את הירידה בריכוז האימונוגלובולינים IgG ו-IgM), שכיחות הזיהומים החמורים לא עלתה.

בטיחות השימוש בריטוקסימאב בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית הנשאים של נגיפי הפטיטיס B ו-C אינה ידועה. ריטוקסימאב שימש בהצלחה בנשאים של נגיף הפטיטיס C - חולים עם לימפומה ללא טיפול מונע אנטי-ויראלי והפטיטיס B עם למיבודין. עם זאת, דווח על דלקת כבד סוערת בנשאים של הפטיטיס B שקיבלו ריטוקסימאב. לא נצפתה סיכון מוגבר לסיבוכים זיהומיים בחולים נגועים ב-HIV עם לימפומות. חיסון פחות יעיל בחולים המקבלים ריטוקסימאב, לכן יש לתת אותו לפני מתן ריטוקסימאב.

הערכת יעילות הטיפול

יעילות הטיפול מוערכת באמצעות קריטריונים סטנדרטיים (מדד DAS). טיפול נחשב יעיל כאשר DAS 28 יורד ביותר מ-1.2 מהערך ההתחלתי ו-DAS 28 מגיע לפחות מ-3.2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

זאבת אדמנתית מערכתית

עד כה, ריטוקסימאב שימש ביותר מ-200 חולים עם SLE (מבוגרים וילדים כאחד). הרוב המכריע של החולים סבלו ממהלך קשה של המחלה (מחציתם סבלו מדלקת זאבת מתפשטת), עמידה לטיפול סטנדרטי. כמחצית מהחולים קיבלו ריטוקסימאב בהתאם לפרוטוקול שפותח לטיפול בלימפומות (4 עירויים ושבוע במינון של 375 מ"ג/מ"ר ⁾, 30% מהחולים קיבלו ריטוקסימאב בשילוב עם ציקלופוספמיד. משך המעקב נע בין 3 ל-46 (בממוצע 12) חודשים. יותר מ-80% מהחולים שקיבלו ריטוקסימאב הראו ירידה משמעותית בפעילות המחלה. על פי ביופסיות חוזרות, שנה לאחר טיפול ריטוקסימיב נצפתה דינמיקה חיובית של שינויים מורפולוגיים בפקעיות הכליה. יחד עם דיכוי פעילות דלקת זאבת, נצפתה דינמיקה חיובית של ביטויים חוץ-כלייתיים של SLE (נגעים בעור ובמערכת העצבים המרכזית, דלקת פרקים, טרומבוציטופניה, אנמיה המוליטית). ריטוקסימאב שימש לאינדיקציות חיוניות בחולים עם נגעים חמורים במערכת העצבים המרכזית (אובדן הכרה, התקפים, דיסאוריינטציה, אטקסיה, נוירופתיה סנסורית) ועם משבר ציטופני (אנמיה, טרומבוציטופניה, לוקופניה). בכל המקרים, מתן ריטוקסימאב הוביל לשיפור מהיר, שהתפתח תוך מספר ימים מתחילת הטיפול. נצפתה עלייה בדינמיקה החיובית, שהפכה לשיפור יציב, במשך 6-7 חודשים.

כל החולים הצליחו להפחית משמעותית את מינון הפרדניזולון במהלך תקופה זו. ריטוקסימאב יעיל גם במצבי APS קטסטרופליים.

כל זה מצביע על הסיכויים לשימוש בריטוקסימאב בהתפתחות מצבים קריטיים של SLE המאיימים על חייהם של חולים.

טיפול חוזר בריטוקסימאב (7 חולים - 18 טיפולים בסך הכל, 3 טיפולים בממוצע לחולה) יעילים מאוד בשמירה על רמיסיה למשך 6 עד 12 חודשים.

מיופתיות דלקתיות אידיופטיות

הטיפול בפולימיוזיטיס ובדרמטומיוזיטיס הוא ברובו אמפירי ומורכב בדרך כלל משילוב של גלוקוז (GC) ותרופות מדכאות חיסון. עבור חולים רבים, טיפול זה אינו יעיל מספיק, ולכן השימוש בריטוקסימאב ב-IMM הוא ללא ספק מעניין. מחקר על יעילות הריטוקסימאב נערך בשבעה חולים עם דרמטומיוזיטיס (שישה מהם היו עמידים למספר תרופות מדכאות חיסון). החולים קיבלו עירוי ריטוקסימאב אחד בשבוע במשך חודש ללא טיפול נוסף בתרופה זו. התצפית בוצעה במשך שנה. כתוצאה מכך, כל החולים הראו שיפור קליני ומעבדתי. ההשפעה המקסימלית הושגה 12 שבועות לאחר הזריקה הראשונה והייתה בקורלציה עם ירידה בתאי CD20 B. לאחר מכן, ארבעה חולים פיתחו החמרה של המחלה (לפני סוף התצפית בת 52 שבועות), אשר במקביל לעלייה במספר תאי CD20 B בדם. נצפתה ירידה בביטויים של המחלה כגון פריחה בעור, התקרחות ועלייה בקיבולת חיונית מאולצת. התרופה נסבלה היטב. מחברים אחרים השתמשו בריטוקסימאב (2 עירויים של 1000 מ"ג פעמיים במרווח של 14 יום) בשלושה חולים עם דרמטומיוזיטיס עמידה. במהלך הטיפול נצפתה נורמליזציה של CPK (בממוצע לאחר 4.6 חודשים) ועלייה בכוח השרירים; כתוצאה מהטיפול ניתן היה להפחית את מינון הגלוקוקורטיקוסטרואידים והמתוטרקסט. על פי תצפיות קליניות, ריטוקסימאב שימש בהצלחה בחולים עם תסמונת אנטיסינתטאז ופיברוזיס ריאתי אינטרסטיציאלי. במהלך הטיפול בריטוקסימאב (375 מ"ג/מ"ר ^, ארבע זריקות לחודש) נצפה שיפור ביכולת הדיפוזיה של הריאות (4 חודשים לאחר תחילת הטיפול), מה שאפשר להפחית את מינון הגלוקוקורטיקוסטרואידים.

דלקת כלי דם מערכתית

נכון לעכשיו, נערכו שלושה מחקרי פיילוט פרוספקטיביים (סה"כ 28 חולים) וארבע תצפיות רטרוספקטיביות (35 חולים), המצביעים על יעילותה של ריטוקסימאב בדלקת כלי דם מערכתית הקשורה לנוגדנים לציטופלזמה של נויטרופילים (ANCA). יעילותה של ריטוקסימאב גבוהה ומגיעה ל-90%. ב-83% מהחולים הושגה רמיסיה מלאה, אשר נשמרה בהיעדר טיפול או על רקע נטילת מינונים קטנים של גלוקוקורטיקוסטרואידים. החמרה התפתחה ב-14 חולים (לאחר 9-21 חודשים), והופסקה בהצלחה על ידי מתן חוזר של ריטוקסימאב. טיפול ריטוקסימאב בוצע הן על רקע טיפול ציטוטוקסי והן כמונותרפיה (בשילוב עם מינונים קטנים של גלוקוקורטיקוסטרואידים). יש להדגיש כי מגבלה פוטנציאלית לשימוש בריטוקסימאב כמונותרפיה היא התפתחות תגובה קלינית מלאה 3 חודשים לאחר סיום הטיפול, דבר שאינו מקובל עבור חולים עם התקדמות מהירה של נזק לאיברים פנימיים.

תסמונת סיוגרן

תוצאות ראשוניות של מחקרים על השימוש בריטוקסימאב בביטויים מוקדמים של תסמונת סיוגרן ראשונית ותסמונת סיוגרן הקשורות ללימפומה של רקמת לימפואידית הקשורה לרירית (37 חולים בסך הכל) מצביעות על יעילות גבוהה של התרופה כנגד ביטויים סיסטמיים של המחלה. כמו כן צוינו ירידה סובייקטיבית בתסמיני היובש ושיפור בתפקוד בלוטות הרוק. נתונים אלה אפשרו לנו לגבש אינדיקציות לשימוש בריטוקסימאב בתסמונת סיוגרן. אלה כוללים דלקת פרקים, נוירופתיה פריפרית, גלומרולונפריטיס, דלקת כלי דם קריוגלובולינמית, סקלריטיס עמידה, ציטופניה חמורה, לימפומות של תאי B. יש לציין כי בחולים עם תסמונת סיוגרן, תדירות תגובות העירוי (הקשורות לסינתזה של נוגדנים אנטי-כימריים) גבוהה יותר מאשר במחלות אחרות. בתסמונת סיוגרן, עדיף לרשום ריטוקסימאב לא כטיפול יחיד, אלא בשילוב עם גלוקוקורטיקוסטרואידים ותרופות מדכאות חיסון אחרות.

לפיכך, ריטוקסימאב היא תרופה יעילה ובטוחה יחסית לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית ובמחלות ראומטיות אוטואימוניות קשות אחרות, והכנסתה לפרקטיקה הקלינית יכולה בצדק להיחשב כהישג משמעותי ברומטולוגיה בתחילת המאה ה-21. כיום, מקומה של ריטוקסימאב בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית רק מתחיל להיחקר. בעתיד הקרוב, יש צורך לייעל את טקטיקות הטיפול (לקבוע את המינון המינימלי היעיל, הזמן האופטימלי לקורסים חוזרים, האפשרות של טיפול משולב עם DMARDs אחרים וחומרים ביולוגיים), לקבוע את "הגורמים המנבאים" של יעילות ועמידות לטיפול (כולל חוסר יעילות משני), את האפשרות להשתמש בריטוקסימאב בדלקת מפרקים שגרונית מוקדמת וכתרופה הביולוגית הראשונה. אין תשובה מלאה לשאלות בנוגע לסיכון לפתח תופעות לוואי (סיבוכים זיהומיים, גידולים ממאירים וכו') על רקע דלדול ארוך טווח של מאגר תאי B, בנוגע לאסטרטגיית החיסון האופטימלית, בנוגע לשימוש בטוח בריטוקסימאב בשילוב עם חומרים ביולוגיים אחרים, בנוגע לאפשרות השימוש בריטוקסימאב בנשים במהלך ההריון וההנקה, וכן בחולים עם היסטוריה של גידולים ממאירים.