כולסטזיס

כולסטזיס הוא קיפאון והפחתה של זרימת המרה לתריסריון עקב הפרעה בהפרשתה עקב תהליך פתולוגי בכל אזור, החל מהפטוציטים ועד לפפילת הווטר. כולסטזיס ממושך מוביל להתפתחות שחמת מרה של הכבד במשך מספר חודשים או שנים. היווצרות שחמת אינה מלווה בשינויים חדים בתמונה הקלינית. האבחנה של שחמת מרה היא מורפולוגית, ונקבעת בנוכחות בלוטות מחודשות בכבד וסימנים של שחמת כמו אנצפלופתיה כבדית או אצירת נוזלים בגוף.

מבחינה תפקודית, כולסטזיס פירושו ירידה בזרימה הצינורית של מרה, הפרשת מים בכבד ואניונים אורגניים (בילירובין, חומצות מרה).

מבחינה מורפולוגית, כולסטזיס פירושו הצטברות של מרה בכבד ובצינורות המרה.

מבחינה קלינית, כולסטזיס פירושו אצירה בדם של רכיבים המופרשים בדרך כלל במרה. ריכוז חומצות המרה בסרום הדם עולה. סימנים קליניים כוללים גירוד בעור (לא תמיד), רמות מוגברות של פוספטאז אלקליין (איזואנזים מרה) ו-GGT בסרום.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

גורמים לכולסטזיס

חסימה של זרימת המרה עלולה להתרחש בכל רמה, מהצינורות התוך-כבדיים ועד לאמפולה של ואטר. הגורמים לכולסטזיס תוך-כבדי כוללים דלקת כבד כבדית, רעילות תרופתית ומחלת כבד אלכוהולית. סיבות נדירות יותר כוללות שחמת מרה ראשונית, כולסטזיס של הריון וסרטן גרורתי.

גורמים חוץ-כבדיים לכולסטזיס כוללים אבנים בצינור המרה המשותף וסרטן הלבלב. סיבות פחות שכיחות כוללות היצרות בצינור המרה המשותף (בדרך כלל קשורות לניתוח קודם), סרטן צינורות המרה, דלקת לבלב, פסאודוציסטה בלבלב ודלקת כולנגיטיס טרשתית.

גורמים לכולסטזיס

[ 5 ], [ 6 ]

כיצד מתפתחת כולסטזיס?

מנגנוני כולסטזיס מורכבים, אפילו עם חסימה מכנית. המנגנונים הפתופיזיולוגיים משקפים את היעדר מרכיבי מרה (בעיקר בילירובין, מלחי מרה וליפידים) במעי ואת ספיגתם החוזרת, מה שמוביל לכניסתם למחזור הדם הסיסטמי. הצואה לרוב דוהה בצבע עקב צריכה נמוכה של בילירובין למעי. היעדר מלחי מרה יכול להוביל לספיגה לא נכונה, הגורמת לסטיאטוריאה ולמחסור בוויטמינים מסיסים בשומן (במיוחד A, K ו-D); מחסור בוויטמין K יכול להוביל לירידה ברמות פרותרומבין. בכולסטזיס ארוך טווח, ספיגה לא נכונה של ויטמין D וסידן יכולה לגרום לאוסטאופורוזיס או אוסטאומלציה.

מעבר לקוי של בילירובין גורם להיפר-בילירובינמיה מעורבת. חלק מהבילירובין המצומד נכנס לשתן, ומעניק לו צבע כהה. רמות גבוהות של מלחי מרה במחזור הדם עשויות להיות אחראיות לגירוד. רמות מוגברות של כולסטרול ופוספוליפידים גורמות להיפר-ליפידמיה למרות ספיגה לקויה של שומן (זה מתאפשר על ידי סינתזה מוגברת בכבד וירידה באסטריפיקציה של כולסטרול בפלזמת הדם); רמות הטריגליצרידים אינן משתנות באופן משמעותי. ליפידים במחזור הדם כליפופרוטאין מיוחד, לא טיפוסי, בצפיפות נמוכה הנקרא ליפופרוטאין X.

פתוגנזה של כולסטזיס

היפרבילירובינמיה מצומדת לא כולסטטית

הפרעות במטבוליזם של בילירובין הגורמות להיפרבילירובינמיה מצומדת ללא כולסטזיס הן אסימפטומטיות וללא סיבוכים, למעט צהבת. שלא כמו היפרבילירובינמיה לא מצומדת בתסמונת גילברט, בילירובין עשוי להופיע בשתן. רמות אמינוטרנספראז ופוספטאז אלקליין נשארות בטווח הנורמלי. אין צורך בטיפול.

תסמינים של כולסטזיס

תסמונת דובין-ג'ונסון

הפרעה אוטוזומלית רצסיבית נדירה זו גורמת להפרשה לקויה של בילירובין גלוקורוניד. המחלה מאובחנת בדרך כלל על ידי ביופסיה של הכבד; הכבד פיגמנטי מאוד כתוצאה מהצטברות תוך תאית של חומר דמוי מלנין, אך חוץ מזה הכבד תקין מבחינה היסטולוגית.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

תסמונת הרוטור

זוהי הפרעה נדירה בעלת ביטוי קליני דומה לתסמונת דובין-ג'ונסון, אך פיגמנטציה של הכבד אינה נצפית, אם כי קיימים הבדלים מטבוליים עדינים אחרים.

היפרבילירובינמיה לא מצומדת היא הפרעה בחילוף החומרים של בילירובין, המורכבת מסינתזה מוגברת שלו או קוניוגציה לקויה שלו.

המוליזה

המוליזה של תאי דם אדומים היא הגורם הנפוץ והחשוב ביותר מבחינה קלינית לעלייה בסינתזת בילירובין. למרות שכבד בריא יכול להיקשר עודף בילירובין, המוליזה יכולה להוביל לעלייה בלתי מבוקרת בבילירובין. עם זאת, אפילו עם המוליזה נרחבת, בילירובין בסרום מגיע לעיתים רחוקות לערכים גדולים מ-5 מ"ג/ד"ל (> 86 מיקרומול/ליטר). עם זאת, המוליזה הקשורה למחלת כבד יכולה לגרום לעלייה משמעותית ברמות הבילירובין; במקרים אלה, גם הפרשת המרה דרך הצינורות נפגעת, מה שמוביל לעיתים להיפרבילירובינמיה מצומדת.

תסמונת גילברט

תסמונת גילברט נחשבת להפרעה אסימפטומטית עם היפרבילירובינמיה קלה ולא מצומדת לאורך החיים; ניתן לטעות בה ולחשוב שהיא הפטיטיס כרונית או מחלות כבד אחרות. תסמונת גילברט מופיעה ב-5% מהאוכלוסייה. יש היסטוריה משפחתית, אך קשה לקבוע דפוס תורשה ברור.

הפתוגנזה כוללת קומפלקס של הפרעות מורכבות של מטבוליזם הבילירובין בכבד. במקרה זה, פעילות הגלוקורוניל טרנספראז מופחתת, אם כי לא באופן משמעותי כמו בתסמונת קריגלר-נג'אר מסוג II. לחולים רבים יש גם הרס מעט מואץ של תאי דם אדומים, אך זה לא מסביר היפרבילירובינמיה. המבנה ההיסטולוגי של הכבד נמצא בטווח הנורמלי.

תסמונת גילברט מתגלה לרוב במקרה אצל מבוגרים צעירים כאשר נמצאות רמות גבוהות של בילירובין, אשר בדרך כלל נעות בין 2 ל-5 מ"ג/ד"ל (34-86 מיקרומול/ליטר) ונוטות לעלות עם צום ולחץ.

יש להבדיל בין תסמונת גילברט לבין דלקת כבד על ידי בדיקת שברי בילירובין, אשר מראים דומיננטיות של בילירובין לא מצומד, בדיקות תפקודי כבד תקינות והיעדר בילירובין בשתן. היעדר אנמיה ורטיקולוציטוזה מסייע לשלול המוליזה. אין צורך בטיפול ספציפי.

תסמונת קריגלר-נג'אר

זוהי תסמונת תורשתית נדירה עקב מחסור באנזים גלוקורוניל טרנספראז. חולים עם מחלה אוטוזומלית רצסיבית מסוג I (מלאה) סובלים מהיפרבילירובינמיה ניכרת. הם בדרך כלל מתים מקרניקטרוס עד גיל שנה, אך עשויים לשרוד עד בגרות. הטיפול כולל קרינה אולטרה סגולה והשתלת כבד. חולים עם מחלה אוטוזומלית דומיננטית מסוג II (חלקית) (בעלת חדירה משתנה) סובלים מהיפרבילירובינמיה פחות חמורה [< 20 מ"ג/ד"ל (< 342 מיקרומול/ליטר)]. הם בדרך כלל שורדים עד בגרות ללא פגיעה נוירולוגית. פנוברביטל (1.5-2.0 מ"ג/ק"ג דרך הפה 3 פעמים ביום) עשוי להיות יעיל משום שהוא משרה אנזימים מיקרוזומליים של הפטוציטים.

היפרבילירובינמיה מסוג שאנטינג ראשוני היא מצב שפיר משפחתי נדיר הקשור לייצור יתר של בילירובין מסומן מוקדם.

סיווג של כולסטזיס

כולסטזיס מחולקת ל-extra-hepatic ו-intrahepatic, כמו גם חריפה וכרונית.

כולסטזיס חוץ-כבדי מתרחש עם חסימה מכנית של צינורות המרה, בדרך כלל מחוץ לכבד; עם זאת, חסימה על ידי כולנגיוקרצינומה הילרית הפולשת לצינורות התוך-כבדיים העיקריים עשויה להיכלל גם היא בקבוצה זו. הסיבה השכיחה ביותר לכולסטזיס חוץ-כבדי היא אבן בצינור המרה המשותף; סיבות אחרות כוללות סרטן הלבלב והאמפולה, היצרות שפירה של צינורות המרה וכולנגיוקרצינומה.

[ 12 ], [ 13 ]

אבחון של כולסטזיס

ההערכה מבוססת על היסטוריה רפואית, בדיקה גופנית ובדיקות אבחון. אבחנה מבדלת בין סיבות תוך-כבדיות וחוץ-כבדיות היא בעלת חשיבות רבה.

כולסטזיס גורם לצהבת, שתן כהה, צואה דהויה וגירוד כללי. אם כולסטזיס כרוני, עלולים להתפתח דימום מוגבר (עקב ספיגה לקויה של ויטמין K) או כאבי עצמות (עקב אוסטאופורוזיס עקב ספיגה לקויה של ויטמין D וסידן). כאבי בטן ותסמינים כלליים (למשל, אנורקסיה, הקאות, חום) משקפים את הסיבה הבסיסית ואינם ביטויים של כולסטזיס עצמו. עדות לדלקת כבד עקב שימוש לרעה באלכוהול או תרופות שעלולות לגרום לכולסטזיס מצביעות על כולסטזיס תוך-כבדי. כאבי בטן דו-צדדיים או כאבים האופייניים למחלת לבלב (למשל, סרטן הלבלב) מצביעים על כולסטזיס חוץ-כבדי.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

בְּדִיקָה גוּפָנִית

כולסטזיס כרוני עשוי להיות מלווה בפיגמנטציה כהה של העור, גירוד (עקב גירוד) או משקעי שומנים (קסנתלסמה או קסנתומות). סימנים של מחלת כבד כרונית (למשל, ורידי עכביש, ספלנומגליה, מיימת) מצביעים על כולסטזיס תוך-כבדי. תסמינים של דלקת כיס מרה מצביעים על כולסטזיס חוץ-כבדי.

מחקר מעבדתי

ללא קשר לאטיולוגיה, העלייה האופיינית ברמות פוספטאז אלקליין משקפת סינתזה מוגברת ולא הפרשה מופחתת. רמות אמינוטרנספראז בדרך כלל גבוהות במידה בינונית. רמות הבילירובין משתנות. על מנת להבהיר את הסיבה לרמת פוספטאז אלקליין מוגברת, בתנאי שבדיקות כבד אחרות נמצאות בטווח הנורמלי, יש צורך לקבוע את רמת גמא-גלוטמיל טרנספפטידאז (GGT). אם יש חשד לאי ספיקת כבד, יש צורך לקבוע את רמת הפוטוכימיה (בדרך כלל משתמשים ב-INR). למרבה הצער, לא רמת הפוספטאז אלקליין ו-GGT, ולא רמת הבילירובין משקפות את הגורם לכולסטזיס.

בדיקות מעבדה אחרות עשויות לעיתים לסייע בבירור הגורם לכולסטזיס. רמות גבוהות של אמינוטרנספראזות מצביעות על אנומליות בכבד, אך הן לרוב גבוהות במקרים של כולסטזיס חוץ-כבדי, במיוחד בחסימה חריפה של צינור המרה המשותף על ידי אבן. רמות גבוהות של עמילאז בסרום אינן ספציפיות אך מצביעות על חסימה מלאה של צינור המרה המשותף. תיקון של PT או INR ממושכים לאחר מתן ויטמין K מצביע על חסימה חוץ-כבדית, אך זה עשוי להתרחש גם בחריגות בכבד. גילוי נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאלים הוא מכריע בשחמת מרה ראשונית.

בדיקות אינסטרומנטליות של דרכי המרה הן חובה. אולטרסאונד, CT ו-MRI יכולים לחשוף התרחבות של צינור המרה המשותף, המתרחשת בדרך כלל מספר שעות לאחר הופעת תסמיני חסימה מכנית. תוצאות מחקרים אלה יכולות לקבוע את הסיבה הבסיסית לחסימה; באופן כללי, אבני מרה מאובחנות היטב על ידי אולטרסאונד, ונגעים בלבלב על ידי CT. אולטרסאונד עדיף בדרך כלל בשל עלותו הנמוכה והיעדר קרינה מייננת. אם אולטרסאונד מגלה חסימה חוץ-כבדית אך לא את הסיבה לה, מומלץ לבצע מחקר אינפורמטיבי יותר, בדרך כלל כולנגיופנקריאטוגרפיה אנדוסקופית או תהודה מגנטית (ERCP, MRCP). לפרוסקופיה או לפרוטומיה אבחנתית משמשות לעיתים רחוקות, רק במקרה של התקדמות של חסימה חוץ-כבדית וכאשר לא ניתן לקבוע את הסיבה בשיטות אינסטרומנטליות אחרות. ביופסיה של כבד מסומנת אם יש חשד לכולסטזיס תוך-כבדי, אם האבחנה לא נקבעת בשיטות אבחון לא פולשניות. מכיוון שמניפולציה זו כרוכה בנזק לעץ המרה, מה שעלול להוביל לדלקת הצפק, יש לשלול הרחבת דרכי המרה לפני הביופסיה (באמצעות אולטרסאונד או CT).

אבחון של כולסטזיס

טיפול בכולסטזיס

חסימה חוץ-כבדית של מערכת המרה דורשת דקומפרסיה מכנית. במקרים אחרים, יש צורך בטיפול בגורם הבסיסי, בביטויים ובסיבוכים (למשל, ספיגה לא נכונה של ויטמינים).

דקומפרסיה של דרכי המרה דורשת בדרך כלל ניתוח לפרוטומיה, אנדוסקופיה (למשל, להסרת אבנים בצינור), או החדרת סטנטים וניקוז במקרה של היצרות וחסימה חלקית. במקרה של חסימה עקב גידול ממאיר שאינו ניתן לניתוח, בדרך כלל מותקן דרך הכבד או דרך האנדוסקופיה כדי להבטיח ניקוז נאות.

טיפול בכולסטזיס

גירוד חולף בדרך כלל עם הסרת הגורם הבסיסי לכולסטזיס או עם מתן כולסטיראמין במינון של 2-8 גרם דרך הפה פעמיים ביום. כולסטיראמין קושר מלחי מרה במעי. עם זאת, כולסטיראמין אינו יעיל בחסימה מלאה של מערכת המרה. אם תפקוד לקוי של תאי כבד אינו חמור, היפופרותרומבינמיה בדרך כלל מפצה על ידי תוספת ויטמין K. תוספת סידן וויטמין D, עם או בלי ביספוספונט, מאטה רק במעט את התקדמות האוסטאופורוזיס בכולסטזיס ממושך ובלתי הפיך. תוספת ויטמין A מונעת מחסור, וניתן למזער את תסמיני סטיאטוריאה חמורה על ידי החלפת שומן תזונתי בטריגליצרידים (בעלי שרשרת בינונית).