המומחה הרפואי של המאמר
פרסומים חדשים
כולסטזיס - תסמינים
סקירה אחרונה: 04.07.2025

כל תוכן iLive נבדק מבחינה רפואית או נבדק למעשה כדי להבטיח דיוק עובדתי רב ככל האפשר.
יש לנו קווים מנחים קפדניים המקור רק קישור לאתרים מדיה מכובד, מוסדות מחקר אקדמי, בכל עת אפשרי, עמיתים מבחינה רפואית מחקרים. שים לב שהמספרים בסוגריים ([1], [2] וכו ') הם קישורים הניתנים ללחיצה למחקרים אלה.
אם אתה סבור שתוכן כלשהו שלנו אינו מדויק, לא עדכני או מפוקפק אחרת, בחר אותו ולחץ על Ctrl + Enter.
התסמינים העיקריים של כולסטאזיס (אקוטי וכרוני) הם גירוד בעור וספיגה לקויה. כולסטאזיס כרוני מאופיין בנזק לעצם (אוסטאודיסטרופיה בכבד), משקעי כולסטרול (קסנתומות, קסנתלסמות) ופיגמנטציה של העור עקב הצטברות מלנין. שלא כמו בחולים עם מחלת כבד, חולשה ועייפות אינן שכיחות. בבדיקה גופנית, הכבד בדרך כלל מוגדל, חלק, דחוס וללא כאבים. טחול אינו שכיח אלא אם כן יש שחמת מרה ויתר לחץ דם פורטלי. צבע הצואה דהוי.
גירוד בעור וצהבת
גירוד בעור וצהבת מופיעים עם הפרעה בולטת מאוד בתפקוד ההפרשה של הפטוציטים.
גירוד בעור בתסמונת כולסטזיס נגרם על ידי גירוד המיוצר בכבד, כמו גם על ידי תרכובות אופיואידים אנדוגניות המשפיעות על מנגנוני נוירוטרנסמיטרים מרכזיים. סביר להניח שתפקיד מסוים בהופעת גירוד העור ממלא הצטברות חומצות מרה בדם וגירוי שלהן של קצות העצבים של העור. עם זאת, אין קשר ישיר מדויק בין עוצמת גירוד העור לרמת חומצות המרה בדם. גירוד בעור בתסמונת כולסטזיס יכול להיות בולט מאוד, אפילו כואב, גורם לחולים להיות עצבניים, משבש את השינה וגורם לגירוד מתמיד. שריטות ושפשופים מרובים נקבעים על העור, אשר יכולים להזדהם, העור מתעבה, מתייבש (מה שמקל גם על מחסור בוויטמין A מסיס בשומן, שספיגתו נפגעת בכולסטזיס).
ההנחה היא שגירוד העור במצב של כולסטזיס נגרם על ידי תרכובות המופרשות בדרך כלל במרה, וייתכן שגם מסונתזות בכבד (דבר זה נתמך על ידי היעלמות הגירוד בשלב הסופי של אי ספיקת כבד). נטילת כולסטיראמין יעילה, אך לתרופה יש את היכולת להיקשר לתרכובות רבות, מה שמקשה על בידוד הגורם הספציפי האחראי להתפתחות הגירוד.
תרכובות שיכולות לגרום לגירוד על ידי השפעה על מנגנוני נוירוטרנסמיטרים מרכזיים משכו תשומת לב גוברת. נתונים ממחקרים בבעלי חיים וניסויים תרופתיים מצביעים על תפקידם של פפטידים אופיואידים אנדוגניים בהתפתחות גירוד. בעלי חיים הסובלים מכולסטזיס מפתחים מצב של משכך כאבים עקב הצטברות של אופיאטים אנדוגניים, אותם ניתן לסלק על ידי נלוקסון. חומרת הגירוד בחולים עם כולסטזיס מופחתת על ידי טיפול בנלוקסון. האנטגוניסט לקולטן 5-HT3-סרוטונין, אונדנסטרון, מפחית גם הוא גירוד בחולים עם כולסטזיס. יש צורך במחקר נוסף על הפתוגנזה של גירוד וחיפוש אחר שיטות יעילות ובטוחות להילחם בתסמין כואב ולעיתים מחליש זה של כולסטזיס.
צהבת עשויה להופיע בו זמנית עם כולסטזיס, ולפעמים היא מצטרפת מאוחר יותר. הסיבה העיקרית לצהבת היא הפרעה בהפרשת בילירובין וכניסתו לדם. עודף בילירובין בדם גורם לצביעה המתאימה של העור. עם תסמונת כולסטזיס ממושכת, צהבת יכולה לקבל גוון ירקרק או זית כהה. ככלל, צהבהב מורגש של העור והריריות הנראות לעין מופיעה כאשר רמת הבילירובין בדם היא 50 מיקרומול/ליטר ומעלה.
במקרים נדירים, במה שנקרא כולסטזיס דיסוציאטיבי, הפרשת הבילירובין עלולה לא להיפגע וצהבת נעדרת.
קסנטומות עור
קסנתומות עור הן סמן נפוץ למדי ומאפיין של כולסטזיס. קסנתומות הן תצורות צהובות שטוחות או מעט מוגבהות מעל העור. הן ממוקמות בדרך כלל סביב העיניים (באזור העפעף העליון - קסנתלסמה), בקפלי כף היד, מתחת לבלוטות החלב, על הצוואר, החזה והגב. קסנתומות בצורת גושים יכולות להיות ממוקמות על פני השטח של מפרקים גדולים, בישבן. ייתכנו אפילו נזק לעצבים, נדני גידים ועצמות. קסנתומות נגרמות על ידי אצירת שומנים בגוף, היפרליפידמיה ושקיעת שומנים בעור. קסנתומות מופיעות בדרך כלל עם היפרכולסטרולמיה העולה על 11 mmol/l וקיימת במשך 3 חודשים או יותר. כאשר הגורם לכולסטזיס מוסר ורמות הכולסטרול מתנרמלות, קסנתומות עשויות להיעלם.
קסנתומות עור מתפתחות באופן פרופורציונלי לרמת השומנים בדם. הופעת הקסנתומות קודמת לעלייה ארוכת טווח (יותר מ-3 חודשים) ברמת הכולסטרול בסרום מעל 11.7 מיקרומול/ליטר (450 מ"ג). הקסנתומות נעלמות עם הסרת כולסטזיס ונורמליזציה של רמת הכולסטרול או בשלב הסופי של אי ספיקת כבד.
צואת אכוליה וסטיאטוריאה
בתסמונת כולסטזיס, הצואה הופכת לצבעה לבן (אכוליה), הנגרמת עקב היעדר סטרקובילינוגן, שאינו נוצר במעי הגס עקב חוסר מרה הנכנסת לתריסריון. במקביל, ספיגת השומנים במעי הדק מופרעת (עקב מחסור בחומצות מרה), מה שמוביל לסטיאטוריאה ("צואה שומנית").
סטיאטוריאה נגרמת מתכולה לא מספקת של מלחי מרה בלומן המעי, הנחוצים לספיגת שומנים וויטמינים מסיסים בשומן A, D, K, E, ותואמת את חומרת הצהבת. אין המסה מספקת של ליפידים בצואה המיצלרית. הצואה הופכת נוזלית, בעלת צבע חלש, בעלת נפח וריח רע. ניתן להשתמש בצבע הצואה כדי לשפוט את הדינמיקה של חסימה בדרכי המרה (מלאה, לסירוגין, חולפת).
פגיעה חמורה וארוכת טווח בספיגת שומן תורמת להתפתחות ירידה במשקל.
מחסור בוויטמינים מסיסים בשומן
בתסמונת כולסטזיס, ספיגת ויטמינים מסיסים בשומן A, D, E, K מופרעת ומופיעים סימנים קליניים של היפווויטמינוזיס המתאים.
מחסור בוויטמין D מוביל להתפתחות של מה שנקרא אוסטאודיסטרופיה בכבד. זה מתאפשר גם על ידי שיבוש בו זמנית של ספיגת הסידן במעי. אוסטאודיסטרופיה בכבד מתבטאת בנזק לעצמות, התפתחות של אוסטאופורוזיס מפושטת, המאופיינת בכאבים בעצמות, בעמוד השדרה, שברים קלים בעצמות, במיוחד בצלעות, ושברי דחיסה של עמוד השדרה.
לא רק מחסור בוויטמין D ופגיעה בספיגת סידן במעיים משתתפים בהתפתחות אוסטאופורוזיס, אלא גם גורמים כמו ייצור יתר של הורמון פרתירואיד, הפרשה לא מספקת של קלציטונין וירידה בשגשוג אוסטאובלסטים תחת השפעת עודף בילירובין.
מחסור בוויטמין K מתבטא בירידה ברמת הפרותרומבין בדם ובתסמונת דימומית.
מחסור בוויטמין E מתבטא בתפקוד לקוי של המוח הקטן (אטקסיה צרבלרית), פולינוירופתיה פריפרית (קהות, תחושת צריבה ברגליים, חולשת שרירי הרגליים, ירידה ברגישות ורפלקסים של גידים), וניוון רשתית.
סימנים קליניים של מחסור בוויטמין E נצפים לרוב אצל ילדים ופחות אצל מבוגרים.
מחסור בוויטמין A מתבטא בעור יבש ומתקלף (במיוחד בכפות הידיים) וראייה לקויה בחושך (ירידה בהסתגלות לחושך - "עיוורון לילה").
[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]
היווצרות אבנים בצינורות המרה
היווצרות אבנים בצינורות המרה יכולה להופיע עם כולסטזיס ממושך. אבחון קליני ואינסטרומנטלי. מחלת אבני מרה יכולה להיות מסובכת על ידי כולנגיטיס חיידקית, שהתסמינים העיקריים שלה הם כאב בהיפוכונדריה הימני, חום עם צמרמורות והגדלת כבד).
אוסטאודיסטרופיה כבדית
נזק לעצם הוא סיבוך של מחלות כבד כרוניות, במיוחד מחלות כולסטטיות, בהן הוא נחקר בפירוט רב. נצפים כאבי עצמות ושברים. אוסטאומלציה ואוסטאופורוזיס הן סיבות אפשריות. מחקרים בשחמת מרה ראשונית ובדלקת כולנגיטיס טרשתית ראשונית הראו שברוב המקרים נזק לעצם נובע מאוסטאופורוזיס, אם כי גם לאוסטאומלציה תפקיד מסוים.
נגעים בעצמות מתבטאים ככאבי גב (בדרך כלל בעמוד השדרה החזי או המותני), ירידה בגובה, דחיסה של גופי החוליות, שברים עם טראומה מינימלית, במיוחד של הצלעות. צילומי רנטגן של עמוד השדרה יכולים לחשוף ירידה בצפיפות ושברים בדחיסה של גופי החוליות.
ניתן לקבוע את צפיפות המינרלים בעצם באמצעות פוטומטריה של ספיגה כפולה. ב-31% מתוך 123 נשים עם שחמת מרה ראשונית, זוהה נזק חמור לעצם בשיטה זו. לאחר מכן, נצפו שברים ב-7%. צפיפות המינרלים בעצם מופחתת זוהתה גם בחולות עם דלקת כולנגיטיס טרשתית ראשונית מתקדמת עם רמות בילירובין גבוהות.
הפתוגנזה של נגעים בעצם לא הובהרה במלואה. מניחים כי מספר גורמים מעורבים בכך. המבנה התקין של רקמת העצם נשמר על ידי איזון של שני תהליכים מנוגדים: ספיגת עצם על ידי אוסטאוקלסטים ויצירת עצם חדשה על ידי אוסטאובלסטים. שיפוץ רקמת העצם מתחיל בירידה במספר התאים באזורי עצם לא פעילים. אוסטאוקלסטים, הסופגים עצם, יוצרים חללים. תאים אלה מוחלפים לאחר מכן על ידי אוסטאובלסטים, הממלאים את החללים בעצם חדשה (אוסטאואיד), קולגן וחלבוני מטריצה אחרים. לאחר מכן, מתרחש תהליך של מינרליזציה אוסטאואידית תלוי סידן, וכתוצאה מכך תלוי ויטמין D. הפרעות מטבוליות של העצם כוללות שתי צורות עיקריות: אוסטאומלציה ואוסטאופורוזיס. באוסטאופורוזיס, נצפה אובדן רקמת עצם (מטריצה ויסודות מינרליים). באוסטאומלציה, מינרליזציה אוסטאואידית נפגעת. אימות של הפרעות עצם בכולסטזיס כרוני בוצע באמצעות ביופסיה ובדיקת רקמת עצם תוך שימוש בטכניקות מיוחדות.
מחקרים הראו שברוב המקרים, אוסטאודיסטרופיה בכבד מיוצגת על ידי אוסטאופורוזיס. במחלות כולסטטיות כרוניות, זוהו גם ירידה ביצירת עצם חדשה וגם עלייה בספיגת עצם. הוצע כי בשלב המוקדם, הטרום-ארוטי, של הנגע, יש הפרעה בתהליך יצירת העצם, בעוד שבשחמת הכבד, יש עלייה בספיגת העצם. אצל נשים ללא מחלת כבד, תהליכי יצירת העצם החדשה וספיגת העצם מתחזקים במהלך גיל המעבר, כאשר האחרון שולט. ייתכן שזה ישפיע על נזק לעצם בשחמת המרה הראשונית אצל נשים בגיל המעבר.
הגורם לאוסטאופורוזיס במחלות כבד כרוניות של כולסטזיס לא נקבע באופן סופי. גורמים רבים המעורבים בחילוף החומרים של העצם עשויים להיות בעלי משמעות פתוגנית: ויטמין D, קלציטונין, הורמון יותרת התריס, הורמון גדילה, הורמוני מין. מצב העצמות בחולים עם כולסטזיס כרוני מושפע מגורמים חיצוניים כמו ניידות מוגבלת, תזונה לקויה וירידה במסת שריר. רמות ויטמין D יורדות עקב ספיגה לקויה, צריכה לא מספקת מהמזון וחשיפה לא מספקת לאור שמש. עם זאת, טיפול בוויטמין D אינו משפיע על מצב רקמת העצם. תהליכי הפעלת ויטמין D בכבד (25-הידרוקסילציה) ובכליות (1-הידרוקסילציה) אינם נפגעים.
מחקרים אחרונים הראו ירידה בהתפשטות אוסטאובלסטים בתגובה לפלזמה מחולים עם צהבת; בילירובין לא מצומד, אך לא חומצות מרה, הפעילו השפעה מעכבת |451. נתונים אלה עשויים לסייע בהסבר ההפרעות ביצירת העצם בכולסטזיס כרוני, אך דורשים אישור נוסף.
טיפול בחומצה אורסודאוקסיכולית אינו עוצר את אובדן העצם בחולים עם שחמת מרה ראשונית. לאחר השתלת כבד, צפיפות העצם עולה רק לאחר 1-5 שנים. במהלך השנה הראשונה, שברים ספונטניים שכיחים ב-35% מהחולים עם דלקת כולנגיטיס טרשתית ראשונית. אחת הסיבות לשיעור השברים הגבוה עשויה להיות שימוש בקורטיקוסטרואידים לדיכוי חיסוני. רמות ויטמין D אינן חוזרות לנורמה במשך מספר חודשים לאחר ההשתלה. לכן מומלץ טיפול חלופי.
קביעת רמות ויטמין D בחולים עם כולסטזיס כרונית חשובה מאוד, שכן אוסטאומלציה, למרות נדירותה, ניתנת לטיפול בקלות. כאשר חוקרים איזואנזימים של פוספטאז אלקליין בסרום, בנוסף לחלק הכבד, חלק העצם של האנזים עשוי להיות מוגבר. לא ניתן לחזות את התפתחות השינויים בעצמות על ידי רמת הסידן והזרחן בסרום. רנטגן מגלה שינויים האופייניים לאוסטאומלציה: פסאודו-פרקטורות, אזורים רופפים יותר. צילום רנטגן של הידיים מגלה דילול של רקמת העצם. ביופסיה של העצם מגלה מסות אוסטאואידיות רחבות ולא מסוידות המקיפות טרבקולות. ישנן סיבות רבות לירידה ברמות ויטמין D. חולים עם כולסטזיס כרונית אינם מבלים מספיק זמן בחוץ בשמש ומקיימים תזונה לא מספקת. סטיאטוריאה וספיגה לא נכונה עלולים להחמיר על ידי שימוש ארוך טווח בכולסטיראמין.
ביטוי נוסף של פתולוגיה של העצם הוא אוסטאוארתרופתיה כואבת של הקרסוליים ופרקי כפות הידיים - סיבוך לא ספציפי של מחלת כבד כרונית.
הפרעת חילוף חומרים של נחושת
כ-80% מהנחושת הנספגת מופרשת בדרך כלל במרה ומסולקת בצואה. בכל צורות הכולסטזיס, אך במיוחד בצורות כרוניות (למשל, שחמת מרה ראשונית, דלקת מרה טרשתית ראשונית, אטרזיה בילארית), נחושת מצטברת בכבד בריכוזים אופייניים למחלת וילסון או אף עולים עליהם. במקרים נדירים, ניתן לזהות טבעת קרנית פיגמנטית הדומה לטבעת קייזר-פליישר.
משקעי נחושת בכבד מזוהים על ידי היסטוכימיה (צביעת רודנין) וניתן לכמת אותם על ידי ביופסיה. חלבון קושר נחושת מזוהה על ידי צביעת אורסאין. שיטות אלו מאשרות בעקיפין את האבחנה של כולסטזיס. נחושת המצטברת בכולסטזיס אינה נראית כרעילה בכבד. מיקרוסקופ אלקטרונים מזהה נחושת בליזוזומים צפופי אלקטרונים, אך השינויים באברונים הקשורים לנחושת ציטוזולית האופייניים למחלת וילסון אינם נצפים. בכולסטזיס, נחושת מצטברת בתוך הכבד בצורה לא רעילה.
התפתחות של אי ספיקה הפטוצלולרית
אי ספיקה הפטוצלולרית מתפתחת באיטיות, תפקוד הכבד בכולסטזיס נשאר שלם לאורך זמן. אי ספיקה כבדית מתרחשת כאשר צהבת נמשכת 3-5 שנים; הדבר מתבטא בעלייה מהירה בצהבת, הופעת מיימת, בצקת וירידה ברמת האלבומין בסרום. גירוד העור פוחת, הדימום אינו מגיב לטיפול במתן פרנטרלי של ויטמין K. בשלב הסופי מתפתחת אנצפלופתיה בכבד.
חמצון מיקרוזומלי של תרופות. בחולים עם כולסטזיס תוך-כבדי, נצפית ירידה ברמות ציטוכרום P450 ביחס לחומרת הכולסטזיס.
[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]
תסמינים חוץ-כבדיים של כולסטזיס
בנוסף לתסמינים ברורים כמו צהבת וגירוד, כולסטזיס מלווה בביטויים אחרים, פחות בולטים, הנחקרים בעיקר במקרים של חסימת דרכי מרה. סיבוכים חמורים עלולים להתרחש אם המטופל נחלש (התייבשות, איבוד דם, ניתוחים, מניפולציות רפואיות ואבחוניות). פעילות מערכת הלב וכלי הדם משתנה, תגובות כלי דם בתגובה ליתר לחץ דם עורקי (התכווצות כלי דם) נפגעות. רגישות הכליות להשפעות המזיקות של ליתר לחץ דם עורקי והיפוקסיה עולה. הגנות הגוף נפגעות באלח דם ובריפוי פצעים. עלייה בזמן פרותרומבין מתוקנת על ידי הכנסת ויטמין K, אך תפקוד לקוי של טסיות הדם עשוי להיות הגורם להפרעות קרישה. רירית הקיבה הופכת רגישה יותר לכיבים. הגורמים לשינויים כאלה מגוונים. חומצות מרה ובילירובין משבשים את חילוף החומרים ואת תפקוד התאים. שינויים בהרכב השומנים בסרום משפיעים על מבנה ותפקוד הקרומים. אנדוטוקסמיה יכולה להיות בעלת השפעה מזיקה. לפיכך, הפרעות מטבוליות ותפקודיות בחולים עם כולסטזיס וצהבת חמורה בתנאים מסוימים (ניתוחים, מניפולציות טיפוליות ואבחוניות) עלולות להוביל להתפתחות אי ספיקת כליות חריפה, דימום, מלוות בריפוי פצעים לקוי וסיכון גבוה לאלח דם.
צורות תורשתיות נדירות של כולסטזיס כוללות תסמונת סאמרסקיל ומחלת ביילר (תסמונת).
תסמונת סאמרסקיל היא מצב שפיר וחזרתי של כולסטזיס משפחתי המאופיין באירועים חוזרים ונשנים של צהבת כולסטטית, המתחילה בילדות המוקדמת, ובמהלך חיובי (ללא התקדמות לשחמת הכבד).
מחלת ביילר (תסמונת) היא כולסטזיס משפחתי תוך-כבדי מתקדם הנגרמת על ידי פתולוגיה של הגן בכרומוזום XVIII, המאופיינת במהלך קטלני עם היווצרות מוקדמת של שחמת מרה של הכבד ותוצאה קטלנית.
כולסטזיס תוך-כבדי של ההריון היא מחלה שפירה המתפתחת במהלך ההריון ומתבטאת בתסמונת כולסטזיס.
הפתוגנזה של המחלה נובעת מהפרשה מוגברת של פרוגסטרון, אסטרוגנים, הורמוני שליה וסינתזה גבוהה של כולסטרול בכבד. ייתכן שההריון גורם להופעת פגמים גנטיים קיימים בעבר בהפרשת מרה. כולסטזיס תוך-כבדי של ההריון מתפתח בחודשים האחרונים של ההריון ומתבטא בצהבת, גירוד בעור וסימני מעבדה של כולסטזיס.
בדיקה היסטולוגית של הכבד מגלה כולסטזיס צנטרילובולרי ללא נמק הפטוציטים.
בשנים האחרונות נדונה תסמונת "היעלמותם של צינורות המרה". היא כוללת מחלות המאופיינות בהפחתה של צינורות המרה:
- שחמת מרה ראשונית של הכבד;
- דלקת כולנגיטיס טרשתית ראשונית;
- דלקת כולנגיטיס אוטואימונית (תואמת לשחמת מרה ראשונית של הכבד מבחינת ביטויים קליניים ומורפולוגיים, אך שונה ממנה בהיעדר נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים);
- דלקת כולנגיטיס של אטיולוגיה ידועה (עם זיהום ציטומגלווירוס, קריפטוספורידיוזיס, על רקע מצבי חוסר חיסוני, כולל איידס);
- דלקת כולנגיטיס חיידקית חוזרת ונשנית עקב זיהום של ציסטות בצינור התוך-כבדי (במחלת קרולי);
- אטרזיה מולדת או היפופלזיה של דרכי המרה;
- כולסטזיס, סיסטיק פיברוזיס וסרקואידוזיס.