כולסטזיס - פתוגנזה

הפתוגנזה של כולסטזיס בחסימה מכנית על ידי אבן או היצרות צינור היא ברורה. תרופות, הורמונים וספסיס גורמים נזק לשלד התא ולממברנה של הפטוציטים.

כידוע, תהליך היווצרות המרה כולל את תהליכי ההובלה התלויים באנרגיה הבאים:

• לכידת רכיבי מרה (חומצות מרה, יונים אורגניים ואנאורגניים) על ידי הפטוציטים;
• העברתם דרך הממברנה הסינוסואידלית לתוך הפטוציטים;
• הפרשה דרך הממברנה התעלית לתוך נימי המרה.

הובלת רכיבי מרה תלויה בתפקוד תקין של חלבוני נשאים מיוחדים של הממברנות הסינוסואידליות והקנאליקולריות.

התפתחות כולסטזיס תוך-כבדי מבוססת על הפרעות במנגנוני הובלה:

• שיבוש הסינתזה של חלבוני הובלה או תפקודם תחת השפעת גורמים אטיולוגיים;
• חדירות לקויה של קרומי הפטוציטים ודרכי המרה;
• הפרה של שלמות הצינורות.

בכולסטזיס חוץ-כבדי, התפקיד המוביל שייך להפרעה בזרימת המרה וללחץ מוגבר בצינורות המרה.

כתוצאה מתהליכים אלה, מתרחשת כולסטזיס ורכיבי מרה מסוגלים להיכנס לדם בעודף.

שינויים בנזילות הממברנה ובפעילות Na ⁺, K ⁺ -ATPase עשויים להיות מלווים בהתפתחות של כולסטזיס. אתניל אסטרדיול מפחית את נזילות ממברנות הפלזמה הסינוסואידליות. בניסוי על חולדות, ניתן למנוע את השפעת אתניל אסטרדיול על ידי החדרת S-אדנוזילמתיונין, תורם קבוצת מתיל המשפיע על נזילות הממברנה. אנדוטוקסין אשריכיה קולי מעכב את פעילות Na⁺, K ⁺ -ATPase, ופועל ככל הנראה באופן דומה לאתניל אסטרדיול.

שלמות הממברנה הקנאליקולרית עלולה להיפגע עקב נזק למיקרופילמנטים (האחראים על הטונוס וההתכווצות של הקנאליקולי) או לצמתים הדוקים (tight junctions). כולסטזיס תחת השפעת פאלואידין נגרם על ידי דה-פולימריזציה של מיקרופילמנטים של אקטין. כלורפרומזין משפיע גם על פילמור אקטין. לציטוכלאזין B ואנדרוגנים יש השפעה מזיקה על המיקרופילמנטים, ומפחיתים את התכווצות הקנאליקולי. קרע בצמתים הדוקים (תחת השפעת אסטרוגנים ופאלואידין) מוביל להיעלמות מחסום ההפרדה בין הפטוציטים ולכניסה ישירה של מולקולות גדולות מזרם הדם לקנאליקולי, וגלישה של חומרי מרה מומסים לדם. יש לציין כי אותו חומר יכול להשפיע על מספר מנגנונים של יצירת מרה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

מנגנונים תאיים אפשריים של כולסטזיס

הרכב שומנים/נזילות ממברנה	הם משתנים
Na +, K + -ATPase/חלבוני הובלה אחרים	מעוכב
שלד התא	זה קורס
שלמות הצינוריות (ממברנות, צמתים הדוקים)	זה מופר

הובלת שלפוחיות תלויה במיקרוטובולים, אשר שלמותם עלולה להיפגע על ידי קולכיצין וכלורפרומזין. הפרשה לא מספקת של חומצות מרה לתוך הצינורות או דליפה מהצינורות משבשת את זרימת המרה התלויה בחומצת מרה. זה מתאפשר גם על ידי שיבוש מחזור הדם האנטרהופטי של חומצות מרה. ציקלוספורין A מעכב את חלבון ההובלה התלוי ב-ATP עבור חומצות מרה בקרום הקנאליקולרי.

שינויים בזרימת המרה נצפים בנזק לצינורות הנגרם מדלקת, הרס האפיתל, אך שינויים אלה הם משניים ולא ראשוניים. תפקידן של הפרעות בווסת המוליכות הטרנסממברנלית של תאי האפיתל של הצינורות בסיסטיק פיברוזיס דורש מחקר נוסף. בדלקת כולנגיטיס טרשתית ראשונית, מוטציות גנטיות נצפות לא יותר מאשר בקבוצת הביקורת.

חלק מחומצות המרה המצטברות בכולסטזיס עלולות לפגוע בתאים ולהגביר את הכולסטזיס. מתן חומצות מרה פחות רעילות (חומצה טאורורסודאוקסיכולית) משפיע בצורה מגנה. כאשר תאי כבד של חולדות נחשפים לחומצות מרה הידרופוביות (חומצה טאורוכנודאוקסיכולית), נצפית היווצרות של רדיקלים חופשיים של חמצן במיטוכונדריה. הנזק לתאי כבד מצטמצם על ידי תזוזה של חלבוני הובלה קנאליקולריים של חומצות מרה לממברנה הבזולטרית, וכתוצאה מכך משתנים הקוטביות של תאי הכבד וכיוון הובלת חומצות המרה, ונמנעת הצטברות של חומצות מרה בציטופלזמה.

פתומורפולוגיה של כולסטזיס

חלק מהשינויים נגרמים ישירות על ידי כולסטזיס ותלויים במשך הזמן שלה. שינויים מורפולוגיים המאפיינים מחלות מסוימות המלוות בכולסטזיס מובאים בפרקים המתאימים.

מבחינה מקרוסקופית, הכבד במצב של כולסטזיס מוגדל, בצבע ירוק, עם קצה מעוגל. בשלבים מאוחרים יותר, ניתן לראות צמתים על פני השטח.

מיקרוסקופ אור מגלה סטזיס ניכר של בילירובין בתאי כבד, תאי קופפר וצינוריות אזור 3. ניתן לזהות ניוון "נוצתי" של הפטוציטים (ככל הנראה נגרם מהצטברות חומצות מרה), תאים קצפיים המוקפים באשכולות של תאים חד-גרעיניים. נמק הפטוציטים, התחדשות והיפרפלזיה נודולרית באים לידי ביטוי מינימלי.

במסלולים הפורטליים של אזור 1, מתגלה ריבוי של צינורות מרה עקב ההשפעה המיטוגנית של חומצות מרה. תאי כבד הופכים לתאי צינור מרה ויוצרים קרום בסיס. ספיגה חוזרת של רכיבי מרה על ידי תאי צינור מרה עשויה להיות מלווה ביצירת מיקרוליתים.

במקרה של חסימה של צינורות המרה, שינויים בצינורות הכבד מתפתחים במהירות רבה. סימנים של כולסטזיס מתגלים לאחר 36 שעות. בהתחלה, נצפית התפשטות של צינורות המרה, בהמשך מתפתח פיברוזיס של דרכי הפורטל. לאחר כשבועיים, מידת השינויים בכבד אינה תלויה עוד במשך הכולסטזיס. אגמי מרה מתאימים לקרעים של צינורות המרה הבין-אונתיים.

בדלקת כולנגיטיס חיידקית עולה, נמצאים אשכולות של לויקוציטים פולימורפונוקלאריים בצינורות המרה ובסינוסואידים.

פיברוזיס מתפתח באזור 1. כאשר כולסטזיס חולף, הפיברוזיס עובר התפתחות הפוכה. כאשר הפיברוזיס באזור 1 מתרחב ואזורי פיברוזיס באזורים סמוכים מתמזגים, אזור 3 נמצא בטבעת של רקמת חיבור. הקשר בין הוורידים הכבדיים לוורידי הפורטלים אינו משתנה בשלבים המוקדמים של המחלה, אך מופרע בשחמת המרה. פיברוזיס פרידוקטלי מתמשך יכול להוביל להיעלמות בלתי הפיכה של צינורות המרה.

בצקת ודלקת באזור 1 קשורות לרפלוקס לימפטי-מרה ולהיווצרות לויקוטריאנים. גופי מלורי יכולים גם הם להיווצר כאן. חלבון קושר נחושת מזוהה בהפטוציטים פריפורטליים כאשר הוא צבוע באורצין.

אנטיגנים מסוג HLA מסוג I מתבטאים בדרך כלל על גבי תאי כבד. דיווחים על ביטוי אנטיגנים מסוג HLA מסוג II על גבי תאי כבד סותרים. אנטיגנים אלה נעדרים על פני השטח של תאי כבד אצל ילדים בריאים, אך מתגלים אצל חלק מהחולים עם דלקת כולנגיטיס טרשתית ראשונית ומחלת כבד אוטואימונית.

עם כולסטזיס ממושך, מתפתחת שחמת מרה. שדות של רקמה סיבית באזורי הפורטל מתמזגים, מה שמוביל לירידה בגודל האונות. פיברוזיס גשר מחבר את דרכי הפורטל והאזורים המרכזיים, מתפתחת התחדשות נודולרית של הפטוציטים. עם חסימה ביילורית, שחמת אמיתית מתפתחת לעיתים רחוקות. עם דחיסה מלאה של צינור המרה המשותף על ידי גידול סרטני של ראש הלבלב, חולים מתים לפני שמתפתחת התחדשות נודולרית. שחמת מרה הקשורה לחסימה חלקית של צינורות המרה מתפתחת עם היצרות של צינורות המרה וכולנגיטיס טרשתית ראשונית.

בשחמת המרה, הכבד גדול יותר ובעל גוון ירוק עז יותר מאשר בסוגים אחרים של שחמת. גושים על פני הכבד מוגדרים בבירור (לא נאכלים על ידי עש). ככל שכולסטזיס חולף, פיברוזיס פורטלי והצטברויות מרה נעלמות באיטיות.

שינויים מיקרוסקופיים אלקטרונים בצינורות המרה אינם ספציפיים וכוללים התרחבות, בצקת, עיבוי ועיקול, ואובדן מיקרוווילי. נצפים וואקואליזציה של מנגנון גולג'י, היפרטרופיה של הרשת האנדופלסמית, וריבוי ליזוזומים המכילים נחושת בשילוב עם חלבון. שלפוחיות סביב הקנאליקולי המכילות מרה מעניקות להפטוציטים מראה "נוצתי" במיקרוסקופ אור.

כל השינויים הנ"ל אינם ספציפיים ואינם תלויים באטיולוגיה של כולסטזיס.

שינויים באיברים אחרים בכולסטזיס

הטחול מורחב ומתקשה עקב היפרפלזיה של המערכת הרטיקולואנדותלית ועלייה במספר התאים המונונוקלאריים. יתר לחץ דם פורטלי מתפתח בשלב מאוחר של שחמת הכבד.

תוכן המעי הוא גדול ובעל מראה שומני. במקרה של חסימה מוחלטת של צינורות המרה, נצפה שינוי צבע של הצואה.

הכליות בצקתיות ומוכתמות במרה. בצינורות הדיסטליים ובצינורות האיסוף נמצאות יציקות המכילות בילירובין. היציקות עשויות להיות מלאות בתאים, האפיתל הצינורי נהרס. בצקת וחדירה דלקתית של רקמת החיבור מתבטאות. היווצרות צלקות אינה נצפית.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]