הרעלה על ידי גליקוזידים לבביים

תרכובות סטרואידים קרדיווסקולריות של מספר צמחים - גליקוזידים לבביים - הן הבסיס לתרופות, שמנת יתר שלהן מובילה להשפעה רעילה, כלומר, גורמת להרעלה עם גליקוזידים לבביים.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

על פי הערכות מסוימות, שכיחות רעילות הדיגיטליס נעה בין 5 ל-23%. יתר על כן, שיכרון כרוני שכיחה הרבה יותר מהרעלה חריפה.

סטטיסטיקות מקומיות על הרעלת גליקוזידים לבביים אינן זמינות. אך לפי נתונים ממרכזי בקרת רעלים בארה"ב, בשנת 2008 היו 2,632 מקרים של הרעלת דיגוקסין עם 17 מקרי מוות, שהם 0.08% מכלל מקרי המוות עקב מנת יתר של תרופות פרמקולוגיות.

על פי הרשת הלאומית של מרכזי בקרת רעלים בברזיל, 525 מקרים של הרעלה עם תרופות קרדיוטוניות ותרופות להורדת לחץ דם נרשמו במדינה בין השנים 1985 ו-2014, המהווים 5.3% מכלל מקרי הרעלה של תרופות.

מומחים מהמכון האוסטרלי לבריאות (AIH) ציינו ירידה במספר מקרי ההשפעות הרעילות של גליקוזידים לבביים - מ-280 בשנים 1993-1994 ל-139 בשנים 2011-12.

גורם ל הרעלת גליקוזידים לבביים

רופאים מקשרים את הגורמים להרעלה עם גליקוזידים לבביים עם מינונים טיפוליים חריגים של תרופות קרדיוטוניות המכילות אותם, המשמשות לטיפול במחלות לב וכלי דם, בפרט, אי ספיקת לב כרונית ופרפור פרוזדורים. תרופות הקשורות לגליקוזידים לבביים (קוד ATX - C01A) מגבירות את האינוטרופיה (עוצמת ההתכווצויות) של שרירי שריר, מה שמוביל לשיפור זרימת הדם בכל רקמות הגוף.

מהן התרופות הללו? ראשית, מדובר בדיגוקסין (שמות מסחריים אחרים הם דילנאצין, דיגופטון, קורדיוקסיל, לנקור), המכיל גליקוזידים לבביים של עלי הצמח הרעיל אצבעונית (Digitalis lanataa Ehrh) - דיגוקסין ודיגיטוקסין. בנוסף, D. lanata מכיל כיטוקסין, דיגיטלין וגיטלוקסין. לאצבעונית יש אינדקס טיפולי נמוך או טווח טיפולי צר (היחס בין כמות התרופה הגורמת לאפקט טיפולי לכמות שלה שיש לה אפקט רעיל), ולכן בטיחות השימוש בתרופותיה דורשת פיקוח רפואי; דיגוקסין משמש בדרך כלל במינונים יומיים של 0.125 עד 0.25 מ"ג.

גליקוזידים של צמח זה הם החומר הפעיל העיקרי בתמיסת ההזרקה דילניזיד; טיפות לנטוסיד; טבליות, טיפות ותמיסת צליניד. וטבליות קורדיגיט מכילות גליקוזידים של אצבעונית סגולה (Digitalis purpurea L.). יתר על כן, גליקוזידים של שני המינים של צמח זה - עם שימוש ממושך בתרופות - מצטברים בגוף ומופרשים באיטיות.

החומר לשימוש פרנטרלי במקרי חירום - סטרופנטין K - כולל כמעט תריסר גליקוזידים קרדיו-אקטיביים של הסטרופנטוס הגפן העצי (Strophanthus), כולל: סטרופנטין G, צימרין, גלוקוצימארול, K-סטרופנטוסיד.

המרכיבים הפעילים של טבליות אדוניס-ברום הם גליקוזידים לבביים של אדוניס ורנאליס: אדוניטוקסין, צימרין, K-סטרופנטין-β, אצטילאדוניטוקסין, אדוניטוקסול, ורנאדיג'ין.

טיפות קרדיובלן מכילות תמציות של Erysimum diffusum ממשפחת המצליבים ואדוניס ורנאליס, כלומר תערובת של גליקוזידים של erysimin, erysimoside, אדוניטוקסין, cymarin וכו'.

הרכב התרופה Coresid, המיועדת למתן תוך ורידי, כולל גליקוזידים של קלנדין צהוב (Erysimum cheiranthoides).

קורגליקון (קורגליקארד) פועל על שריר הלב בזכות הקונבאלטוקסין, הקונבאלטוקסול, הקונבאלוזיד והגלוקוקונבלוזיד שהוא מכיל - גליקוזידים לבביים המופקים משושנת העמקים (Convallaria majalis).

מנגנון הפעולה של מינונים טיפוליים של התרופות המצוינות מורכב מ: עיכוב אנזים הובלת הממברנה - נתרן-אשלגן אדנוזין טריפוספטאז (Na+/K+-ATPase) או משאבת נתרן-אשלגן ATPase; דיכוי תנועה פעילה של יוני סידן (Ca2+) ואשלגן (K+) דרך ממברנות תאי הלב; עלייה מקומית בריכוז Na+. במקרה זה, רמת ה-Ca2+ בתוך שרירי הלב עולה, והתכווצות שרירי הלב מתעצמת.

חריגה מהמינון משבשת את הפרמקודינמיקה של גליקוזידים לבביים, והם מתחילים לפעול כקרדיוטוקסינים, ומשנים את תהליכי ויסות פוטנציאל הממברנה וגורמים להפרעות בקצב הלב ובהולכה. [ 1 ]

גורמי סיכון

קיים סיכון מוגבר להרעלה מתרופות גליקוזידים לבביות:

• בגיל מבוגר;
• עם מנוחת מיטה ממושכת;
• במקרה של רגישות יתר אישית לסטרואידים צמחיים קרדיווסקולריים;
• אם אין מסת שריר מספקת בגוף;
• בנוכחות מחלת לב איסכמית ומחלת לב ריאתית;
• במקרה של אי ספיקת כליות;
• במקרים של חוסר איזון חומצי-בסיסי בגוף;
• אם את/ה נוטל/ת תרופות משתנות, תרופה אנטי-אריתמית בשם אמיודרון, חוסמי תעלות סידן, אנטיביוטיקה של מקרולידים, סולפונמידים, חומרים נגד פטריות (קלוטרימזול, מיקונאזול);
• במקרה של מחסור בהורמוני בלוטת התריס (היפותירואידיזם);
• עם רמות נמוכות של אשלגן בסרום (היפוקלמיה);
• במקרה של עלייה ברמות הסידן בדם (המתרחשת עם היפרפאראתירואידיזם וגידולים ממאירים).

בעוד שהשפעות רעילות כרוניות של גליקוזידים לבביים נצפות לעתים קרובות יותר בחולים קשישים עקב ירידה בסילוק, אי ספיקת כליות או מתן בו זמנית של תרופות אחרות, הרעלה חריפה עשויה להיות בעלת אטיולוגיה יאטרוגנית (עקב שגיאות בטיפול) או להיות תוצאה של מנת יתר מקרית או מכוונת (אובדנית).

פתוגנזה

מנגנון הרעילות - הפתוגנזה של הרעלה עם גליקוזידים לבביים - נגרם על ידי מספר השפעות אלקטרופיזיולוגיות, שכן תרכובות סטרואידים קרדיואקטיביות משפיעות על משאבת ATPase של נתרן-אשלגן בתאי שריר הלב, ומשנות את תפקודן.

לכן, עקב חסימת Na+/K+-ATPase על ידי מינונים מוגברים של גליקוזידים, רמת האשלגן החוץ-תאי (K+) עולה. במקביל, מתרחשת הצטברות תוך-תאית של יוני נתרן (Na+) וסידן (Ca2+), וכתוצאה מכך עולה האוטומטיות של הדחפים של שרירי הלב של הפרוזדורים והחדרים, מה שגורם לדה-פולריזציה ספונטנית של קרומי תאי שריר הלב ולאקססיסטולה חדרית.

גליקוזידים לבביים פועלים על עצב הואגוס, מגבירים את הטונוס שלו, מה שמוביל לירידה בתקופת הרפרקטור האפקטיבית של הפרוזדורים והחדרים ולהאטה בקצב הסינוס - ברדיקרדיה של הסינוס.

עירור חדרי מתקדם לפרפור חדרי , והירידה בקצב הולכת הדחפים מהפרוזדורים לחדרים יכולה להתקדם לחסימת קשרית פרוזדורית (AV) מסכנת חיים. [ 2 ]

תסמינים הרעלת גליקוזידים לבביים

מכיוון שלגליקוזידים לבביים יכולות להיות השפעות רעילות על מערכת הלב וכלי הדם, מערכת העצבים המרכזית ומערכת העיכול, תסמיני ההרעלה על ידם מחולקים לקרדיולוגיים, נוירולוגיים ומערכת העיכול.

הסימנים הראשונים להרעלה חריפה בעת נטילת תכשירי דיג'יטליס דרך הפה - גליקוזידים לבביים דיגוקסין או דיג'יטוקסין - הם במערכת העיכול (מופיעים לאחר 2-4 שעות), כולל: אובדן תיאבון מוחלט, בחילות, הקאות, התכווצויות בקיבה וקלקול קיבה.

לאחר 8-10 שעות, מופיעים תסמינים קרדיווסקולריים: קצב לב לא תקין עם התכווצות מוקדמת של הלב; הפרעות קצב פרוזדורים; עיכובים בהולכה הלבבית (ברדיאריתמיה); דופק חזק אך איטי (ברדיקרדיה); טכיקרדיה חדרית עד פרפור, ירידה בלחץ הדם, חולשה כללית.

במקרים חמורים, קהות, עוויתות, בלבול, דליריום הזייתי והלם אפשריים.

הרעלת דיגיטליס כרונית מלווה בסחרחורת, עלייה במתן, נמנום, עייפות, חולשת שרירים, רעד וליקוי ראייה (סקוטומה, שינויים בתפיסת צבע). ייתכן שתופיע היפרקלמיה או היפוקלמיה.

סיבוכים ותוצאות

השפעות רעילות של גליקוזידים לבביים עלולות להוביל להפרעות קצב קטלניות, רפרוף פרוזדורים והידרדרות בהמודינמיקה התוך-לבבית.

ההשלכות והסיבוכים העיקריים של ירידה בהולכה פרוזדורית הם חסימה פרוזדורית מוחלטת, שבה אדם מאבד את הכרתו, ובהיעדר טיפול רפואי דחוף, נפטר מדום לב.

אבחון הרעלת גליקוזידים לבביים

האבחון מבוסס על היסטוריה של מנת יתר לאחרונה של תרופות קרדיוטוניות המכילות גליקוזידים לבביים, תמונה קלינית וניתוח רמת אשלגן בפלזמה. אבחון אינסטרומנטלי כולל אלקטרוקרדיוגרפיה.

מאחר שהסימנים הראשונים הם בעלי אופי גסטרואינטסטינלי, אבחון דיפרנציאלי מתבצע באופן דומה לאבחון של הרעלה חריפה. בנוסף, רופאים לוקחים בחשבון את האפשרות של ברדיקרדיה או הפרעות הולכה במחלת הלב הבסיסית, כמו גם בעת שימוש בתרופות אחרות, כגון חוסמי בטא.

בדיקות מעבדה של רמות דיגוקסין בסרום עשויות לשמש להבדלה בין גליקוזידים לבביים של דיגיטליס לגליקוזידים קרדיואקטיביים אחרים. הרעלה חריפה מתבטאת קלינית כאשר ריכוזי הדיגוקסין בסרום עולים על 2 ננוגרם/מ"ל.

למרות שקביעת ריכוז הדיגוקסין יכולה לסייע באישור האבחנה, רמות הסרום אינן מתואמות היטב עם השפעות רעילות ויש לפרש אותן בשילוב עם תסמינים קליניים וממצאי א.ק.ג.

יַחַס הרעלת גליקוזידים לבביים

טיפול חירום במקרה של הרעלה חריפה עם גליקוזידים לבביים - תוך שימוש באנטרוסורבנטים (פחם פעיל) ומשלשלים מלוחים ושטיפת קיבה - מתבצע תוך עמידה מלאה בכללי מתן טיפול חירום.

עם זאת, שטיפת קיבה דורשת מתן תרופות מקדימה עם אטרופין, מכיוון שהליך זה גם מגביר את טונוס עצב הואגוס ויכול להאיץ חסימת לב.

במוסד רפואי, מתבצע טיפול אינטנסיבי סימפטומטי להרעלה עם ניטור לב מתמיד, בפרט, ניתנות טפטופים עם תמיסות של אשלגן כלורי, גלוקוז ואינסולין; במקרה של ברדיקרדיה וחסימה פרוזדורית, ניתנות תרופות אנטיכולינרגיות מסוג m (אטרופין, מטופרולול) דרך הווריד; ניתנת תמיסת מגנזיום לשמירה על פעילות משאבת ATPase של נתרן-אשלגן.

כמו כן משמשות תרופות כגון לידוקאין ופניטואין, תרופות אנטי-אריתמיות מסוג 1B.

חסימת לב מלאה דורשת קצב והחייאה לב-ריאה.

קיים נוגדן להרעלה עם גליקוזידים לבביים, או ליתר דיוק דיגוסטין - שברי נוגדנים ספציפיים לדיגוקסין (Fab), Digibind או DigiFab, המיוצר על ידי חברות תרופות זרות משברי אימונוגלובולין של כבשים שחוסנו בנגזרת דיגוקסין (DDMA). נוגדן זה ניתן בהרעלת דיגוקסין חריפה כאשר רמתו בסרום גבוהה מ-10 ננוגרם/מ"ל.

בטוקסיקולוגיה ביתית, הרעלה מתבצעת באמצעות חומצה אתילן-דיאמין-טטרא-אצטית (EDTA), בעלת תכונות קלאציה, או נתרן דימרקפטופרופנסולפונט מונוהידראט (שמות מסחריים דימרקפרול, יוניתיול). תופעות הלוואי של נגזרות מרקפטן כוללות בחילות, הקאות, עלייה בלחץ הדם וטכיקרדיה. [ 3 ]

מְנִיעָה

אם יש צורך ליטול גליקוזידים לבביים, מניעת הרעלה איתם מורכבת מהקפדה על משטר הנטילה והמינון שנקבע (לפעמים עד 60% מהמינון הקטלני). כמו כן, התחשבות בכל התוויות נגד ויכולות התפקוד של הכליות של המטופלים.

תַחֲזִית

במקרים של הרעלה עם גליקוזידים לבביים, ובפרט, הרעלה חריפה מתכשירים של דיגיטליס, הפרוגנוזה מתואמת עם התמותה. עם רמת אשלגן של יותר מ-5 מ"ג-אקוול/ליטר, ללא הכנסת נוגדן, התמותה יכולה להגיע ל-50% מהמקרים.