נפרופתיה של הריון

נפרופתיה של הריון היא סיבוך של המחצית השנייה של ההריון, המתבטא ביתר לחץ דם עורקי, חלבון בשתן, לעיתים קרובות בשילוב עם בצקת, שיכולה להיות פרוגרסיבית עם התפתחות של מצבים קריטיים אצל האם והעובר (רעלת הריון, תסמונת HELLP, תסמונת DIC, פיגור בגדילה תוך רחמית ומוות עוברי).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

גורם ל נפרופתיות אימהיות

הגורם לנפרופתיה של הריון עדיין אינו ברור, בעוד שהמנגנונים הפתופיזיולוגיים שלה נחקרים היטב. על פי תפיסות מודרניות, יש להתייחס לנפרופתיה של הריון כסיבוך מערכתי של הריון, שבו כמעט כל האיברים החיוניים מושפעים, ויתר לחץ דם עורקי הוא רק היבט אחד של הבעיה. המאפיין הפתוגנטי העיקרי של רעלת הריון הוא נזק ותפקוד לקוי של האנדותל של כלי הדם, בולט במיוחד במיטת המיקרו-מחזור הדם של השליה והכליות.

כתוצאה מפתולוגיה של האנדותל, הסינתזה של מרחיבי כלי דם, גורמים נוגדי טסיות וגורמים נוגדי קרישה (פרוסטציקלין, תחמוצת החנקן, אנטיתרומבין III), המספקים אסטרומבוגניות טבעית של האנדותל, פוחתת, ולהיפך, שחרורם של גורמים מצרכי כלי דם ופרו-קרישי דם (אנדותלין, טרומבוקסאן, גורם פון וילברנד, פיברונקטין, מעכב פלסמינוגן מפעיל) עולה. שינויים אלה מובילים להפרעות הבאות:

• רגישות מוגברת של דופן כלי הדם להשפעות לחץ ולהצטמצמות כלי דם.
• חדירות מוגברת של דופן כלי הדם עם דליפה של חלק מהפלזמה לחלל הבין-תאי, המלווה בהתפתחות בצקת, ירידה בנפח הנוזל במחזור הדם ועיבוי הדם.
• הפעלת קשרי טסיות דם ופלזמה של המוסטזיס עם התפתחות קרישת דם תוך-וסקולרית.

השילוב של התכווצות כלי דם, ירידה בנפח הנוזל במחזור הדם ויצירת פקקת מוביל להפרעה בזרימת הדם של איברים ורקמות עם התפתחות איסכמיה של איברים, בעיקר של השליה, הכליות, המוח והכבד.

מנגנון הטריגר המפעיל את התהליכים המתוארים לא נקבע בבירור. עם זאת, על פי ההשערה הנפוצה ביותר כיום של CJM דה גרוט ו-RN טיילור, המנגנון העיקרי נחשב להפרה של הסתגלות עורקי הספירלה של הרחם להריון המתפתח, מה שמוביל להתפתחות אי ספיקה שלייתית במחזור הדם. כתוצאה מכך, השליה האיסכמית מייצרת גורמים בעלי תכונות של רעלים אנדותליים וגורמים נזק מערכתי לאנדותל בנפרופתיה של ההריון. גורמים נוספים הגורמים נזק לאנדותל ברעלת הריון כוללים הפעלת נויטרופילים בתיווך ציטוקינים, חמצון שומנים ועקה חמצונית.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

גורמי סיכון

גורם הסיכון העיקרי לנפרופתיה אצל נשים בהריון הוא ההריון הראשון, שבו ההסתברות לפתח נפרופתיה גבוהה פי 15 מאשר בהריונות חוזרים. יתר לחץ דם הריוני מתפתח גם הוא בתדירות גבוהה יותר במהלך ההריון הראשון.

גורם סיכון חשוב נוסף לנפרופתיה אצל נשים בהריון הוא פתולוגיה סומטית: מחלות של מערכת הלב וכלי הדם (בעיקר יתר לחץ דם עורקי), כליות, מחלות מערכתיות של רקמת חיבור, סוכרת, השמנת יתר.

גורמי סיכון נוספים לנפרופתיה של הריון כוללים את גיל האם (מעל 35 ומתחת ל-19 שנים), עישון, היסטוריה משפחתית של נפרופתיה של הריון מצד האם והריונות מרובי עוברים.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

פתוגנזה

השינויים העיקריים בנפרופתיה של ההריון מתרחשים במיטת כלי הדם של השליה והכליות. הם נצפים כל הזמן, ללא קשר למעורבות של איברים ומערכות אחרות בתהליך.

פתומורפולוגיה של מיטת השליה הרחמית

במהלך הריון תקין, היווצרות מערכת כלי הדם של השליה מתרחשת באמצעות אינטראקציה של הטרופובלסט (השכבה החיצונית של תאי עובר) עם העורקים הספירליים של הרחם. לטרופובלסט יש את היכולת לגדול באופן פולשני עמוק לתוך הרחם וליצור וילי. בהדרגה, הוילי גדלים, ויוצרים מערכת כלי דם משלהם המחוברת דרך חבל הטבור למערכת הדם של העובר. במקביל, עם חדירת הטרופובלסט לעורקים הספירליים של הרחם, מתפתחים שינויים מבניים בכלי דם אלה, המתבטאים באובדן שכבות האנדותל והשרירים, הממברנה האלסטית הפנימית, וכתוצאה מכך הם הופכים למעשה מעורקים שריריים לסינוסואידים פעורים. בתהליך טרנספורמציה זו, העורקים הספירליים מתקצרים, מתרחבים ומתיישרים, ומאבדים את היכולת להגיב להשפעות לחץ. שינויים אלה, אליהם נתון כל עורק ספירלי, מייצגים מנגנון אדפטיבי המבטיח את זרימת הדם האימהי לחלל הבין-וילי בהתאם לצורכי העובר. טרנספורמציה של העורקים הספירליים של הרחם ויצירת מערכת כלי הדם של השליה והעובר מסתיימות עד שבוע 18-22 להריון. מתקופה זו יכולה להתפתח רעלת הריון (אקלמפסיה).

בנפרופתיה של הריון, חווים שינויים אדפטיביים במחצית עד שני שלישים מהעורקים הספירליים, וארגון מחדש מבני אינו מושלם בהם, מכיוון שהשכבה השרירית נשמרת באופן חלקי או מלא בכלי הדם. חוסר איכותי וכמותי שכזה של ארגון מחדש פיזיולוגי מוביל לירידה בזרימת הדם השליה, אשר גוברת ככל שההריון מתקדם. בנוסף, השכבה השרירית שנותרה בכלי הדם שומרת על רגישותה לגירויים וזומוטוריים, ולכן, על היכולת להתכווץ כלי דם.

סימן טיפוסי נוסף, אם כי לא ספציפי, לפתולוגיה וסקולרית של מיטת השליה בנפרופתיה של הריון הוא "טרשת עורקים חריפה". מונח זה מתייחס לארטירופתיה נמקית המאופיינת בנמק פיברינואידי של דופן כלי הדם, הצטברות של תאי קצף (מקרופאגים המכילים שומנים) בדופן כלי הדם הפגועה, התפשטות פיברובלסטים וחדירה סביב כלי הדם של תאים חד-גרעיניים.

שינויים אלה תורמים לאיסכמיה שליה מוגברת, מה שמוביל במקרים החמורים ביותר לאוטמים שליה ולנזק לעובר: הסבירות לעיכוב בגדילה תוך רחמית ומוות עוברי ברעלת הריון עולה פי 2-10.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

פתומורפולוגיה של הכליות

סימן מורפולוגי אופייני לנפרופתיה של הריון הוא אנדותליוזיס גלומרולרית-נימית - שינויים בגלומרולי הנגרמים על ידי פתולוגיה של האנדותל. הגלומרולי מוגדלים, לומן הלולאות הנימות מצטמצם בחדות עקב נפיחות של תאי האנדותל. ברוב המקרים, נצפית גם עלייה במטריצה המזנגיאלית, נוכחות של תהליכים מזנגיוציטים בין קרום הבסיס לאנדותל עם הצטברות של המטריצה באזור זה, דבר שניתן להתייחס אליו כעיבוי קרום הבסיס. לעיתים נמצאים משקעי פיברין ו-IgM בגלומרולי. חומרת השינויים המורפולוגיים מתואמת עם חומרת הביטויים הקליניים של נפרופתיה של הריון. אנדותליוזיס גלומרולרית-נימית היא הפיכה לחלוטין ונעלמת תוך מספר שבועות לאחר הלידה.

סימן מורפולוגי נדיר לרעלת הריון (אופייני למקרים עם התחלה מוקדמת ומהלך חמור) נחשב להיאלינוזיס גלומרולרית סגמנטלית מוקדמת, המתגלה במהלך ביופסיה של הכליה בתקופה שלאחר הלידה. התפתחותה קשורה לאנדותליוזיס גלומרולרית ולקרישת דם תוך-גלומרולרית, מה שמוביל לאיסכמיה כלייתית. סימן מורפולוגי נדיר נוסף לנפרופתיה חמורה של הריון הוא נמק פיברינואידי וטרשת עורקים בין-אונתיים, המתפתחת כתוצאה מההשפעה המזיקה הישירה של יתר לחץ דם עורקי חריף וגבוה. אצל נשים עם היאלינוזיס גלומרולרית סגמנטלית מוקדית וטרשת כלי דם תוך-כלייתיים, יתר לחץ דם עורקי נמשך לאחר מכן, לעיתים עם מהלך ממאיר.

שינויים אנטומיים ותפקודיים במערכת השתן

במהלך הריון תקין, הכליות גדלות בגודלן: אורכן גדל ב-1.5-2 ס"מ. השינויים האנטומיים העיקריים משפיעים על אגן הכליה: התרחבות אגן הכליה, גבעולי הכליה והשופכנים, הנגרמת על ידי היפרפרוגסטינמיה, נצפית כבר בשלבים המוקדמים של ההריון. ככלל, התרחבות אגן הכליה בולטת יותר בצד ימין. במחצית השנייה של ההריון, שינויים בדרכי השתן נמשכים לא רק עקב גורמים הורמונליים, אלא גם עקב ההשפעה המכנית של הרחם הגדל. שינויים אלה, המובילים לפגיעה באורודינמיקה ולקיפאון שתן, משמשים כגורם סיכון להתפתחות זיהום בדרכי השתן (מבקטריאוריה אסימפטומטית ועד פיאלונפריטיס חריפה) אצל נשים הרות.

[ 20 ]

שינויים בהמודינמיקה ובתפקוד הכלייתי

הריון פיזיולוגי מאופיין בהרחבת כלי דם מערכתית משמעותית, המתפתחת מתחילת ההיריון. אצל נשים הרות, זרימת הדם הכלייתית ונפח הפלסמה הכלייתית (SCF) עולים: הערכים המקסימליים של אינדיקטורים אלה נרשמים כבר בשליש הראשון, ובממוצע עולים על אלה אצל נשים שאינן בהריון ב-35-50%. העלייה בזרימת הדם הכלייתית ונפח הפלסמה הכלייתית קשורה להרחבת כלי הדם הכלייתיים ולעלייה בזרימת הפלסמה הגלומרולרית, שנקבעה בשיטת המיקרופונקטורה על מודלים ניסיוניים של הריון בחולדות.

• במהלך ההריון, ייצור הקריאטינין אינו עולה, ולכן עלייה ב-SCF מובילה לירידה בריכוז הקריאטינין בדם, כמו גם בתוצרים אחרים של מטבוליזם חנקן. הרמה התקינה של קריאטינין במהלך ההריון אינה עולה על 1 מ"ג/ד"ל, חומצת שתן - 4.5 מ"ג/ד"ל, חנקן אוריאה - 12 מ"ג/ד"ל.
• SCF מוגבר עם ספיגה חוזרת צינורית ללא שינוי במהלך ההריון הוא הגורם להפרשה מוגברת בשתן של גלוקוז, חומצת שתן, סידן, חומצות אמינו וביקרבונט. ביקרבונטריה נחשבת לתגובה מפצה בתגובה להתפתחות היפוקפניה (אלקלוזיס נשימתי מתפתחת אצל נשים בהריון עקב היפר-ונטילציה פיזיולוגית). תגובה בסיסית מתמשכת של שתן, האופיינית להריון, היא גורם סיכון נוסף להתפתחות זיהום בדרכי השתן.
• עקב העלייה ב-SCF, מתפתחת גם פרוטאינוריה פיזיולוגית של נשים בהריון. הפרשת חלבון יומית במהלך ההריון היא 150-300 מ"ג.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

שינויים במאזן מים-מלח

במהלך ההריון הפיזיולוגי, נצפים שינויים משמעותיים במאזן המים-מלח. כתוצאה מייצור יתר של מינרלוקורטיקואידים, מתרחשת אגירה משמעותית של יוני נתרן ומים. עד סוף ההריון, כ-900 מיליאקו-אקווריום של נתרן מצטבר בגוף האישה ההרה, המקבילים ל-6-8 ליטר נוזל, מה שמוביל לעלייה בנפח הפלזמה במחזור הדם במהלך ההריון ב-40-50%, כאשר העלייה המקסימלית מתרחשת במחצית השנייה של ההריון. כשני שלישים מהנתרן המצטבר (או שווה ערך לנפחו) נמצא ברקמות העובר, שליש - בגוף האם, מפוזר באופן שווה בין מיטת כלי הדם לבין האינטרסטיציום. כתוצאה מכך, יחד עם עלייה בנפח הדם התוך-וסקולרי, עולה ההידרופיליות של הרקמות ומתפתחת בצקת פיזיולוגית, המזוהה בשלבים שונים של ההריון אצל 80% מהנשים. בצקות אלו אינן יציבות, אינן משולבות עם פרוטאינוריה ו/או לחץ דם מוגבר ואינן דורשות טיפול בהקשר זה.

עקב אצירת יוני נתרן ומים, מתפתחת תופעת דילול הדם. ניתן לאבחן אותה על סמך ירידה בהמטוקריט ל-35-36%, ריכוז המוגלובין ל-120-100 גרם/ליטר, וירידה בריכוז החלבון והאלבומין הכולל בדם בממוצע של 10 גרם/ליטר.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

ויסות לחץ הדם במהלך ההריון

במהלך ההריון, יש ירידה בלחץ הדם, אשר מגיעה לערכים המינימליים שלה עד סוף השליש הראשון. אצל נשים בהריון, לחץ הדם הסיסטולי הוא בממוצע 10-15 מ"מ כספית, ולחץ הדם הדיאסטולי נמוך ב-5-15 מ"מ כספית מאשר לפני ההריון. מתחילת השליש השני, לחץ הדם עולה בהדרגה באיטיות רבה ובסוף ההריון יכול להגיע לרמה שנצפתה לפני ההתעברות. ירידה בלחץ הדם מתרחשת למרות העלייה בנפח הדם במחזור הדם ובנפח הדם הדק של זרימת הדם, האופייניים להריון. הסיבה העיקרית לירידה בלחץ הדם היא התפתחות של הרחבת כלי דם, אשר בתורה נובעת מהשפעת הורמוני השליה על האנדותל של כלי הדם. במהלך הפיזיולוגי של ההריון, השליה מייצרת כמויות משמעותיות של פרוסטציקלין 12 _וגורם מרפה אנדותל (תחמוצת החנקן), בעלי תכונות מרחיבות כלי דם ונוגדות טסיות דם. בנוסף להרחבת כלי הדם, פעולתם של פרוסטציקלין ותחמוצת החנקן במהלך ההריון קשורה לעמידות דופן כלי הדם לפעולת גורמי לחץ, מה שמוביל בסופו של דבר לירידה בלחץ הדם. בתגובה להרחבת כלי הדם וירידה בלחץ הדם במהלך ההריון, מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אנגיוטנסין (RAAS) מופעל.

כבר מתחילת ההריון, ניכרת עלייה ברורה בפעילות הרנין בפלזמה, ומגיעה לערך המקסימלי שלה (בממוצע פי 4 יותר מאשר לפני ההריון) עד המחצית השנייה של ההריון.

• עלייה ברמת הרנין בדם מלווה בעלייה בהפרשת האלדוסטרון.
• מצב ייצור אנגיוטנסין II אצל נשים הרות לא נחקר מספיק, אך נראה שגם רמתו גבוהה, מכיוון שמתגלה תגובה מוגזמת לחסימת ACE חריפה אצל נשים הרות עם לחץ דם תקין.

לכן, ניתן להניח כי הפעלת RAAS במהלך ההריון משמשת כמנגנון חשוב למניעת לחץ דם נמוך, שכן לחץ הדם נשאר תקין.

תסמינים נפרופתיות אימהיות

נפרופתיה של הריון תמיד מתפתחת במחצית השנייה של ההריון. תסמינים של נפרופתיה של הריון מוצגים להלן.

• התסמין העיקרי של נפרופתיה בהריון הוא פרוטאינוריה העולה על 0.3 גרם/יום, שחומרתה משמשת כאינדיקטור לחומרת המחלה. מאפיין ייחודי של פרוטאינוריה ברעלת הריון הוא קצב עלייתה: לעיתים חולפות רק מספר שעות מרגע הופעת החלבון בשתן ועד להתפתחות פרוטאינוריה מסיבית (5-10 או אפילו 15-30 גרם/ליטר). בהקשר זה, עם לידה בזמן, תסמונת נפרוטית עלולה לא להתפתח. עם קיום ארוך יחסית (שבוע או יותר) של פרוטאינוריה העולה על 3 גרם/יום, התפתחות תסמונת נפרוטית אפשרית, שאינדיקטור לה אצל נשים בהריון הוא ריכוז אלבומין בדם נמוך מ-25 גרם/ליטר. ככלל, פרוטאינוריה משולבת עם יתר לחץ דם עורקי חמור. עם זאת, במקרים מסוימים, לחץ הדם עולה מעט, דבר שאינו שולל התפתחות של רעלת הריון/רעלת הריון, המתבטאת כחלבון בשתן מבודד.
• יתר לחץ דם עורקי הוא תסמין חשוב נוסף של נפרופתיה אצל נשים בהריון. הקריטריון ליתר לחץ דם עורקי אצל נשים בהריון הוא עלייה חוזרת ונשנית בלחץ הדם ל-140/90 מ"מ כספית.
  • עלייה מתמשכת בלחץ הדם הדיאסטולי ל-90 מ"מ כספית ומעלה, שנרשמה לאחר 20 שבועות הריון, מצביעה על התפתחות יתר לחץ דם עורקי הנגרם על ידי הריון ויש לה ערך פרוגנוסטי שלילי, שכן נקבע כי חריגה מרמה זו של לחץ דם דיאסטולי אצל אישה בהריון מלווה בעלייה בתמותה פרינטלית. לחץ דם דיאסטולי השווה ל-110 מ"מ כספית ומעלה נחשב לסימן לרעלת הריון.
  • בנפרופתיה של הריון, לערך של לחץ דם סיסטולי אין ערך אבחוני או פרוגנוסטי.
  • יתר לחץ דם עורקי יכול להיות בעל מהלך פרוגרסיבי או משברי. עלייה לילית בלחץ הדם אופיינית. עם לחץ דם העולה על 180/110 מ"מ כספית, עלולים להתפתח אנצפלופתיה יתר לחץ דם, שבץ מוחי דימומי, אי ספיקת חדר שמאל חריפה עם בצקת ריאות והיפרדות רשתית.
• רוב הנשים עם נפרופתיה של ההריון חוות בצקת, המלווה בעלייה מהירה במשקל, אך אפילו ברעלת הריון/רעלת הריון חמורה, בצקת עשויה להיעדר. בצקת אינה נכללת כיום בקריטריונים האבחוניים לנפרופתיה עקב חוסר הספציפיות שלה.
• תסמין חשוב של נפרופתיה של הריון הוא היפר-אוריצמיה (מעל 357 מיקרומול/ליטר), אשר בדרך כלל מקדימה את הופעת פרוטאינוריה. עוצמת ההיפר-אוריצמיה מאפשרת להבדיל בין רעלת הריון, שבה תכולת חומצת השתן בדם יכולה להגיע ל-595 מיקרומול/ליטר, לבין יתר לחץ דם עורקי חולף, המאופיין בריכוזים נמוכים יותר של חומצת שתן בדם. היפר-אוריצמיה נגרמת ככל הנראה עקב הפרפוזיה הכלייתית לקוי.
• אצל נשים בהריון עם נפרופתיה, נצפית ירידה בזרימת הדם הכלייתית וב-SCF. למרות הירידה בסילוק קריאטינין, רמת הקריאטינין בדם נשארת בדרך כלל תקינה.
• סיבוכים של נפרופתיה בהריון כוללים נמק טובולרי חריף, ובמקרים נדירים, נמק קורטיקלי חריף, המתבטאים כתמונה קלינית של אי ספיקת כליות חריפה.

נזק למערכת העצבים המרכזית (רעלת הריון)

נזק למערכת העצבים המרכזית (רעלת הריון) מתפתח ברוב המקרים כתוצאה מהתקדמות נפרופתיה של הריון, אולם ב-15-20% מהמקרים, רעלת הריון עלולה להתפתח ללא פרוטאינוריה ויתר לחץ דם עורקי מוקדמים. רעלת הריון נחשבת לסימן לנזק איסכמי למערכת העצבים המרכזית, ככל הנראה נגרם על ידי עווית של כלי דם מוחיים ומיקרואנגיופתיה טרומבוטית עקב קרישת יתר תוך-וסקולרית. רעלת הריון מתפתחת במחצית השנייה של ההריון, בדרך כלל לפני הלידה או תוך שבוע לאחריה (אצל חלק מהמטופלות ישירות במהלך הלידה), מתבטאת בעוויתות הדומות להתקף אפילפטי, וככלל, מלווה ביתר לחץ דם עורקי, אם כי לא בהכרח חמור. התפתחות תסמונת העוויתית עשויה להיות מוקדמת על ידי פרודרום קצר בצורת כאבי ראש, ליקוי ראייה, כאבים אפיגסטריים, בחילות או הקאות. פעילות מוגברת של אנזימי כבד בדם, היפרוריקמיה, טרומבוציטופניה והפרעות קרישת דם אפשריות. בהתחשב באפשרות לפתח רעלת הריון בהיעדר פרוטאינוריה ויתר לחץ דם עורקי, מומלץ לנשים במחצית השנייה של ההריון לשקול את התסמינים המקדימים המתוארים של נפרופתיה של ההריון כביטויים מוקדמים של רעלת הריון עד לקביעת סיבה אחרת.

נזק לכבד

נזק לכבד מתפתח במהלך החמור ביותר של נפרופתיה בהריון ונגרם על ידי מיקרואנגיופתיה טרומבוטית של כלי הדם התוך-כבדיים, מה שמוביל לנזק איסכמי לאיבר.

מבחינה מורפולוגית, סוג זה של נגע מאופיין בדימומים תוך-כבדיים, שקיעת פיברין סביב הפורטלים ומוקדים של נמק רקמת כבד.

השילוב של נזק לכבד עם אנמיה המוליטית מיקרואנגיופתית בחולות רעלת הריון (אקלמפסיה) נקרא תסמונת HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet - hemolysis, increased activity of liver enzymes, thrombocytopenia), ומתפתח ב-0.2-0.9% מהנשים ההרות. תסמונת זו מופיעה פי 2 יותר בהריונות חוזרים, במיוחד עם תוצאה שלילית של ההריון הראשון, ומלווה בתמותה גבוהה של לידה (30-60%) ואמהות (24-30%), וכמעט 50% מהילודים מראים סימנים של פיגור בגדילה תוך רחמית. ב-70% מהמקרים, תסמונת HELLP מתפתחת מיד לפני הלידה, אם כי היא יכולה להופיע גם 24-48 שעות לאחר מכן. התמונה הקלינית של תסמונת HELLP כוללת תסמינים של נזק לכבד (פעילות מוגברת של טרנסאמינאזות ו-γ-גלוטמיל טרנספראז בדם), אנמיה המוליטית (נוכחות המוליזה נשפטת על ידי העלייה באחוז האדומות האדומות במשטח דם היקפי ועל ידי פעילות לקטט דהידרוגנאז מעל 600 IU/l), טרומבוציטופניה (פחות מ-100,000 ב-1 מיקרוליטר) ואחריה אי ספיקת כליות חריפה או, בתדירות נמוכה יותר, אי ספיקת איברים מרובת. ב-25% מהמטופלות, פתולוגיה זו מסתבכת על ידי התפתחות תסמונת DIC. במקרים נדירים, תסמונת HELLP עלולה לגרום לסיבוכים מסכני חיים עבור אישה: המטומות תת-קפסולריות, דימומים לתוך הפרנכימה וקרעים בכבד. הטיפול היעיל היחיד לתסמונת HELLP הוא לידה דחופה.

פתולוגיה של מערכת קרישת הדם

אצל חולות עם נפרופתיה של הריון, נצפית הפעלה של קרישת דם תוך-וסקולרית, הנגרמת על ידי נזק לאנדותל כלי הדם. כתוצאה מכך, מתרחשת הפעלה של טסיות דם, כפי שמעידים ירידה במספרן (עקב "צריכתן" במוקדי נזק האנדותל), עלייה בריכוז החומרים הכלולים בטסיות הדם (תרומבוגלובולין, טרומבוקסאן A1, צרוטונין) בדם, וירידה בתכונות הצבירה של תאים אלה בדגימות חוץ גופיות. יחד עם הפעלת טסיות הדם, מתרחשת הפעלה של קשר הפלזמה של קרישה ופיברינוליזה, שסימני המעבדה שלו הם ריכוז מוגבר של תוצרי פירוק פיברינוגן וקומפלקסים מסיסים של פיברין-מונומר. במקרים החמורים ביותר, התקדמות הנפרופתיה של הריון מסתבכת על ידי התפתחות תסמונת DIC חריפה, המתבטאת בדימום כללי ותסמינים של אי ספיקת איברים מרובת. בתסמונת DIC חריפה, חולים חווים טרומבוציטופניה חמורה (פחות מ-50,000 ב-1 מיקרוליטר) והיפופיברינוגנמיה בולטת, אחוז גבוה של אריתרוציטים מקוטעים.

מהלך הנפרופתיה אצל נשים בהריון

נפרופתיה של הריון מתפתחת תמיד במחצית השנייה של ההריון. ברוב המקרים, היא מתרחשת לאחר 34 שבועות הריון. התפתחות מוקדמת (לפני 34 שבועות) ומהלך חמור של נפרופתיה של הריון אופייניים לחולות עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים. רעלת הריון מאופיינת במהלך פרוגרסיבי, המתבטא בעלייה מתמדת בחלבון בשתן ויתר לחץ דם עורקי או בהופעת סימנים קליניים חדשים, אשר עלולים לגרום להתפתחות של מצבים קריטיים כמו רעלת הריון, תסמונת DIC חריפה, אי ספיקת כבד או כליות, ניתוק מוקדם של שליה במקומה תקין, מוות עוברי. פרק הזמן מהביטויים הקליניים הראשונים של נפרופתיה ועד להתפתחות מצבים אלה משתנה בין יומיים ל-3 שבועות, לא יעלה על 12 ימים ברוב החולים. משך השלב הטרום-קריטי של נפרופתיה של הריון הוא בדרך כלל 4-5 שבועות, אולם, מהלך פולמיננטי של רעלת הריון אפשרי, שבו חולפות רק מספר שעות מהופעת הסימפטומים הראשונים של נפרופתיה של הריון ועד למות החולה.

טפסים

המונח המקומי "נפרופתיה של הריון" קרוב בקריטריונים קליניים למונחים הבינלאומיים "רעלת הריון" או "יתר לחץ דם פרוטינורי". עם זאת, סיווגים שונים של תסמונת זו מקובלים ברוסיה ובחו"ל. ברוסיה, נפרופתיה של הריון היא אחד משלבי הגסטוזה (קיצור של המונח הגרמני Gestationstoxicose - רעילות הריון), המחולקת לירידת פה (בצקת מבודדת), נפרופתיה של הריון (שילוב של פרוטאינוריה ויתר לחץ דם עורקי), רעלת הריון (שילוב של נפרופתיה עם נזק בינוני למערכת העצבים המרכזית) ואקלמפסיה (נפרופתיה ונזק חמור למערכת העצבים המרכזית עם עוויתות ולעתים קרובות תרדמת). בחו"ל, על פי סיווג ארגון הבריאות העולמי (1996), רעלת הריון נחשבת לאחת מצורות יתר לחץ דם עורקי של הריון.

ישנן 4 צורות של יתר לחץ דם עורקי אצל נשים בהריון.

1. רעלת הריון/רעלת הריון.
2. יתר לחץ דם עורקי כרוני.
3. יתר לחץ דם עורקי כרוני עם רעלת הריון/רעלת הריון נלווית.
4. יתר לחץ דם הריוני.

• רעלת הריון (יתר לחץ דם פרוטינורי, נפרופתיה של הריון) היא תסמונת ספציפית המתפתחת במחצית השנייה של ההריון ומאופיינת ביתר לחץ דם עורקי וחלבון בשתן. בצקת אינה נחשבת כיום לסימן אבחוני לרעלת הריון עקב חוסר הספציפיות שלה. רעלת הריון היא נגע במערכת העצבים המרכזית המתפתח כתוצאה מהתקדמות רעלת הריון.
• יתר לחץ דם עורקי כרוני הוא יתר לחץ דם עורקי שהיה קיים לפני ההריון (יתר לחץ דם, יתר לחץ דם עורקי משני, כולל אטיולוגיה כלייתית). הקריטריונים שלו מפורטים להלן.
  • רישום לחץ דם השווה ל-140/90 מ"מ כספית או יותר, לפחות פעמיים לפני ההריון.
  • אבחון לחץ דם גבוה במחצית הראשונה של ההריון.
  • לחץ דם גבוה נמשך יותר מ-12 שבועות לאחר הלידה אם הוא תועד לראשונה במחצית השנייה של ההריון.
• יתר לחץ דם הריוני הוא עלייה מבודדת (ללא חלבון בשתן) בלחץ הדם ללא סיבוכים, המתגלה לראשונה במחצית השנייה של ההריון. יש להשגיח על נשים עם יתר לחץ דם הריוני במשך 12 שבועות לפחות לאחר הלידה לפני חידוד האבחנה, שעשויה להיות כדלקמן.
  • יתר לחץ דם עורקי חולף (במקרה של נורמליזציה של לחץ הדם).
  • יתר לחץ דם עורקי כרוני (עם עלייה מתמשכת בלחץ הדם).

בחו"ל משתמשים לעתים קרובות במונח "יתר לחץ דם עורקי הנגרם על ידי הריון", המשלב רעלת הריון ויתר לחץ דם עורקי חולף. במקרה זה, יתר לחץ דם עורקי חולף נקרא יתר לחץ דם עורקי בינוני הנגרם על ידי הריון, ורעלת הריון נקראת יתר לחץ דם עורקי הנגרם על ידי הריון חמור, כאשר ההבחנה הזו מבוססת על חומרת יתר לחץ הדם העורקי ונוכחות פרוטאינוריה.

יתר לחץ דם עורקי אצל נשים בהריון הוא אחד הסיבוכים החשובים והנפוצים ביותר של הריון בעל אופי טיפולי. במדינות שונות בעולם, הוא מזוהה אצל 8-15% מהנשים ההרות. שכיחות רעלת הריון (נפרופתיה של נשים בהריון) היא כ-3%, ואקלמפסיה - 0.1%. ברוסיה, על פי מחקר אפידמיולוגי שנערך בשנת 1998, יתר לחץ דם עורקי נרשם אצל 20% מהנשים ההרות. האבחנה של "גסטוזה" נקבעה אצל 13.5% מכלל הנשים ההרות. שונות זו של נתונים אפידמיולוגיים נובעת מהבדל בסיווגים ובקריטריונים לאבחון שאומצו ברוסיה ובחו"ל.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

יַחַס נפרופתיות אימהיות

טיפול שמרני בנפרופתיה של הריון אינו יעיל. ניסיון לשמור על הריון על ידי הורדת לחץ הדם עלול להיות מסוכן לאם ולעובר, שכן תיקון יתר לחץ דם עורקי אינו משפיע על התקדמות הריון ואינו שולל התפתחות רעלת הריון ואי ספיקה חמורה שליה. בהקשר זה, האבחנה המקובלת של נפרופתיה של הריון משמשת כאינדיקציה ללידה, הנחשבת לשיטת הטיפול היעילה היחידה. לאחר הלידה, יש התפתחות הפוכה מהירה של כל הביטויים הקליניים.

יש לאשפז באופן מיידי חולה עם נפרופתיה של הריון ביחידה לטיפול נמרץ. מצביע על מנוחת מיטה (אשר משפרת את זרימת הדם ברחם השליה), ניטור של האם והעובר, מניעת רעלת הריון, טיפול בתרופות הרגעה וטיפול נגד יתר לחץ דם, תיקון היפוולמיה, הפרעות המודינמיות וקרישת דם. יש צורך בהערכה דינמית של חומרת האישה והעובר כדי לקבל החלטה בזמן על הלידה. לשם כך, מתבצע ניטור קפדני של לחץ הדם, קביעה יומית (לפעמים שעתית) של חלבון בשתן ושתייה. בדיקות דם ביוכימיות מבוצעות מדי יום, כולל קביעת ריכוז החלבון הכולל, קריאטינין, חומצת שתן, פעילות טרנסאמינאז בכבד, תכולת המוגלובין, המטוקריט, ספירת טסיות דם, ופרמטרים של קרישה. בדיקת העובר כוללת אולטרסאונד ושיטות ביופיזיקליות.

• מגנזיום גופרתי נחשב לתרופה המועדפת למניעת רעלת הריון, מכיוון שהוא מפחית את עירור מערכת העצבים המרכזית במידה רבה יותר מתרופות נוירולפטיות ותרופות הרגעה, ועולה עליהם מבחינת בטיחות לאם ולעובר. למרות שמגנזיום גופרתי אינו נחשב כיום לתרופה להורדת לחץ דם, השימוש בו מוביל לירידה בלחץ הדם אצל רוב החולים. מומלץ לתת מגנזיום גופרתי מיד לאחר הלידה, מכיוון שעוויתות מתפתחות בדרך כלל בתקופה המוקדמת שלאחר הלידה. השימוש בתרופות לפני הלידה אינו רצוי, מכיוון שהוא עלול להחמיר את הלידה או להוביל לסיבוכי הרדמה במהלך ניתוח קיסרי.
• מטרת טיפול העירוי היא לתקן את המצב הריאולוגי של הדם ואת ההיפווולמיה כדי להבטיח זרימת דם מספקת לאיברים, בעיקר למתחם השליה הרחמית ולכליות. כדי למנוע היפרהידרציה ובצקת ריאות, יש צורך בניטור קפדני של דיאורזה, לחץ דם עורקי והמטוקריט. נעשה שימוש הן בתמיסות של חומרים מולקולריים נמוכים (גלוקוז, דקסטרן) והן בתוצרי דם (אלבומין, פלזמה קפואה טרייה).
• בהתפתחות תסמונת DIC, נקבעת פלזמה קפואה טרייה, המשמשת כמקור טבעי לאנטי-תרומבין III, אשר בעל תכונה של חסימת קרישת דם תוך-וסקולרית. מינון הפלזמה הקפואה הטרייה הוא 6-12 מ"ל/ק"ג משקל גוף ליום. בהתפתחות תסמונת HELLP, מומלץ לשלב עירויים של פלזמה קפואה טרייה עם פלסמפרזיס. השימוש בפלזמה קפואה טרייה בהפרעות קרישת יתר חמורות משולב עם מתן הפרין במינון של 10,000-20,000 יחידות ליום. במקרה של דימום, מינון ההפרין לא יעלה על 5000 יחידות ליום, ויש לתת את התרופות ישירות לפלזמה קפואה טרייה להפעלה מהירה יותר של אנטי-תרומבין III, שהקופקטור שלו הוא הפרין.
• תיקון יתר לחץ דם עורקי נחוץ במקרה של נפרופתיה בהריון כדי למנוע סיבוכים חריפים - דימום מוחי, בצקת ריאות, היפרדות רשתית. טיפול נגד יתר לחץ דם בנפרופתיה בהריון צריך להינתן בלחץ דם מעל 160/100 מ"מ כספית, אולם ירידה מהירה בלחץ הדם עלולה להוביל להידרדרות חדה בפרפוזיה של השליה, המוח והכליות, מה שיוביל להידרדרות במצב האם והעובר עד להתפתחות רעלת הריון ומוות עוברי תוך רחמי. מסיבה זו, יש לבצע טיפול נגד יתר לחץ דם אצל נשים בהריון עם רעלת הריון בזהירות, ויש לשקול את רמת לחץ הדם היעד לנפרופתיה בהריון כ-130-140/85-90 מ"מ כספית.
  • אם הלידה מתוכננת תוך 24 השעות הקרובות, יש לתת תרופות להורדת לחץ דם באופן פרנטרלי. במקרה זה, מומלץ להשתמש בחוסם בטא לבטאלול (תוך ורידי) או הידרלזין (תוך ורידי או תוך שרירי). חוסמי תעלות סידן תת-לשוניות אפשריים גם כן. אם לא מושגת איזון לחץ דם באמצעות תרופות אלו, מוצדק מתן נתרן ניטרופרוסיד תוך ורידי, למרות רעילותו לעובר.
  • במקרים בהם הלידה עלולה להתעכב, התרופות ניתנות דרך הפה.
    • תרופה בטוחה ויעילה להורדת לחץ דם במהלך ההריון היא α-methyldopa, אשר יש לרשום במינונים גבוהים פי 2-3 מהמינונים המקובלים עקב הייחודיות של מטבוליזם התרופה בכבד אצל נשים בהריון. מומלץ להשתמש גם בחוסמי בטא: אטנולול במינון של 50-100 מ"ג ליום ב-2 מנות, מטופרולול במינון של 100-200 מ"ג ליום ב-2 מנות, ובטקסולול במינון של 5-20 מ"ג ליום במנה אחת. בנוסף לתרופות אלו, ניתן להשתמש בחוסמי תעלות סידן איטיים, בדרך כלל מסדרת ניפדיפין.
    • מרשם תיאזידים ותרופות משתנות אחרות כתרופות להורדת יתר לחץ דם אינו מומלץ לנשים בהריון, מכיוון שהשימוש בהם עלול להפחית את נפח הדם במחזור הדם, דבר שעלול לתרום להתפתחות הפרעות בפרפוזיה באיברים. מרשם תרופות משתנות עשוי להיות אינדיקציה רק בנוכחות יתר לחץ דם עורקי עמיד לתרופות אחרות וסיכון לסיבוכי יתר לחץ דם.
    • הריון הוא התווית נגד מוחלטת לשימוש במעכבי ACE, אשר עלולים לגרום למוות עוברי תוך רחמי, אי ספיקת כליות חריפה וצינור עורקי פתוח אצל היילוד.

מְנִיעָה

מניעת נפרופתיה אצל נשים בהריון טרם נפתרה במלואה. לנשים עם גורמי סיכון לנפרופתיה, תוך התחשבות במשמעות הפתוגנית של הפרעות אנדותל-טסיות דם, מומלץ לרשום מינונים קטנים של חומצה אצטילסליצילית (60-125 מ"ג/יום), אשר מעכבת את הסינתזה של טרומבוקסאן בטסיות דם ואינה משפיעה על ייצור הפרוסטציקלין על ידי האנדותל כלי הדם. עם זאת, במחקרים גדולים מבוקרי פלצבו שכללו נשים בהריון בסיכון גבוה, יעילותה של תרופה זו במניעת נפרופתיה אצל נשים בהריון לא הוכחה. היוצא מן הכלל היו נשים עם תסמונת אנטי-פוספוליפיד, שבהן מתן חומצה אצטילסליצילית מנע את ההתפתחות המוקדמת של נפרופתיה אצל נשים בהריון. כמו כן, הוכח כי אצל חולות עם תסמונת אנטי-פוספוליפיד, הסיכון לרעלת הריון מופחת על ידי שימוש בתרופות נוגדות קרישה (הפרין).

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

תַחֲזִית

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

יציאת מצרים לאם

נכון להיום, נפרופתיה של הריון נותרה אחת הסיבות העיקריות לתמותת אימהות במדינות מפותחות. חלקה במבנה תמותת האימהות הוא 20-33%. מדי שנה, 50,000 נשים מתות מסיבוך הריון חמור זה ברחבי העולם. הסיבות העיקריות למוות ברעלת הריון (אקלמפסיה) הן נזק למערכת העצבים המרכזית (שבץ מוחי דימומי ואיסכמי, בצקת מוחית), בצקת ריאות, נמק כבד ותסמונת DIC חריפה. בנשים שסבלו מנפרופתיה של הריון, שכיחות יתר לחץ דם עורקי בעתיד אינה עולה על זו שבאוכלוסייה הכללית. עם זאת, עם התחלה מוקדמת של נפרופתיה (לפני 34 שבועות להריון) או הישנותה במהלך ההריון הבא, הסיכון לפתח יתר לחץ דם עורקי בעתיד עולה.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

תוצאה עבור העובר

רעלת הריון קשורה לתמותה סב-לידתית גבוהה, העומדת על 33.7 מקרים לכל 1000 יילודים (אצל נשים עם לחץ דם תקין, נתון זה עומד על 19.2 מקרים לכל 1000 יילודים). בנוסף, רעלת הריון קשורה לשכיחות גבוהה של לידה מוקדמת ותחלואה סב-לידתית הנגרמת כתוצאה מעיכוב בגדילה תוך רחמית וחנק.