גורמים לזפק רעיל מפושט

כיום, זפק רעיל מפושט (DTG) נחשב למחלה אוטואימונית ספציפית לאיבר. אופייה התורשתי מאושש על ידי העובדה שקיימים מקרים משפחתיים של זפק, נוגדנים לבלוטת התריס מזוהים בדם של קרובי משפחה של חולים, שכיחות גבוהה של מחלות אוטואימוניות אחרות בקרב בני משפחה ( סוכרת מסוג 1, מחלת אדיסון, אנמיה מזיקה, מיאסטניה גרביס ) ונוכחות של אנטיגנים ספציפיים של HLA (HLA B8, DR3). התפתחות המחלה לעיתים קרובות נגרמת על ידי לחץ רגשי.

הפתוגנזה של זפק רעיל מפושט (מחלת גרייבס) נגרמת על ידי פגם תורשתי, ככל הנראה מחסור במדכאי לימפוציטים מסוג T, מה שמוביל למוטציה של שיבוטים אסורים של עוזרי לימפוציטים מסוג T. לימפוציטים מסוג T בעלי אימונוקומפטנטיות, המגיבים עם אנטיגני בלוטת התריס, מגרים את היווצרותם של נוגדנים עצמיים. הייחודיות של תהליכים חיסוניים בזפק רעיל מפושט היא שלנוגדנים עצמיים יש השפעה מגרה על תאים, מה שמוביל לתפקוד יתר ולהיפרטרופיה של הבלוטה, בעוד שבמחלות אוטואימוניות אחרות נוגדנים עצמיים יש השפעה חוסמת או שהם נקשרים לאנטיגן.

לימפוציטים מסוג B רגישים, תחת השפעת אנטיגנים מתאימים, יוצרים אימונוגלובולינים ספציפיים המגרים את בלוטת התריס ומחקים את פעולת ה-TSH. הם מאוחדים תחת השם הכללי TSI. הסיבה המשוערת להפרשת אימונוגלובולינים היא מחסור או ירידה בפעילות התפקודית של מדכאי T. TSI אינו סימן ספציפי לחלוטין לזפק רעיל מפושט. נוגדנים אלה נמצאים בחולים עם דלקת בלוטת התריס הסאב-אקוטית, דלקת בלוטת התריס של השימוטו.

יחד עם נוגדנים מסוג TSI לקולטן של ממברנות ציטופלזמיות של בלוטת התריס (אולי קולטן TSH), נוגדנים לאנטיגנים אחרים של בלוטת התריס (תירוגלובולין, הרכיב הקולואידי השני, החלק המיקרוסומלי, הרכיב הגרעיני) מתגלים לעיתים קרובות בחולים עם זפק רעיל מפושט. שכיחות גבוהה יותר של גילוי נוגדנים לחלק המיקרוסומלי נצפית בחולים שקיבלו תכשירים המכילים יוד. בהתחשב בעובדה שיש להם השפעה מזיקה על האפיתל הזקיקי של בלוטת התריס, ניתן להסביר את התפתחות תסמונת יוד-בستبية (מבוססת יוד) עם שימוש ארוך טווח בתכשירים המכילים יוד בחולים עם זפק רעיל מפושט או זפק אנדמי. נזק לאפיתל הזקיקי מוביל לזרימה מסיבית של הורמוני בלוטת התריס לזרם הדם ולתמונה הקלינית של תירוטוקסיקוזיס או להחמרתה לאחר הפוגה קודמת על רקע נטילת תכשירים המכילים יוד. מחלת יוד-בستبية אינה שונה בתמונה הקלינית ממחלת יוד אמיתית. מאפיין ייחודי של היפרפעילות של בלוטת התריס הנגרמת על ידי צריכת יוד הוא היעדר או ספיגה נמוכה של איזוטופים של יוד על ידי בלוטת התריס.

בעבר, האמינו כי היפר-תירואידיזם מתפתח עם ייצור מוגבר של הורמון מגרה בלוטת התריס. התברר כי רמת ה-TSH במחלה זו אינה משתנה או לרוב יורדת עקב דיכוי תפקוד בלוטת יותרת המוח על ידי ריכוזים גבוהים של הורמוני בלוטת התריס. במקרים נדירים, ישנם חולים עם אדנומה של בלוטת יותרת המוח המייצרת TSH, בעוד שתכולת ה-TSH בפלזמה עולה משמעותית, אין תגובה של TSH ל-TRH. בצורות מסוימות של המחלה, מזוהה בו זמנית תכולה מוגברת של TSH והורמוני בלוטת התריס בדם. ההערכה היא שיש עמידות חלקית של תירוטרופים להורמוני בלוטת התריס, וכתוצאה מכך מתפתחים תסמינים של תירוטוקסיקוזיס.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

אנטומיה פתולוגית

זפק רעיל מפושט מסווג כהיפרפלזיה והיפרטרופיה ראשוניות של בלוטת התריס. פני השטח של הבלוטה חלקים, על החלק שלה החומר צפוף, בעל מבנה הומוגני, בצבע ורוד-אפרפר, לעיתים מבריק או קולואידי. ניתן להיתקל בתכלילים לבנבנים קטנים (חדירות לימפואידיות), מוקדים או שכבות של רקמה סיבית. מבחינה היסטולוגית, אנו מבחינים בין שלושה וריאנטים עיקריים של זפק רעיל מפושט (מחלת גרייבס):

1. שינויים היפרפלסטיים בשילוב עם חדירת לימפואידים;
2. ללא חדירת לימפואידים;
3. זפק קולואידי מתרבה עם סימנים מורפולוגיים של תפקוד אפיתל מוגבר של בלוטת התריס.

הגרסה הראשונה היא קלאסית. היא מאופיינת בהתפשטות מוגברת של אפיתל בלוטת התריס עם היווצרות של גידולים פפילריים בזקיק, מה שמעניק להם מראה כוכבי. האפיתל הזקיקי הוא בדרך כלל נמוך, גלילי או קובי. חדירת לימפואידים לסטרומה מתבטאת בדרגות שונות והיא מוקדית. כאשר היא מתבטאת חלשה, מוקדי תאי הלימפה ממוקמים בעיקר מתחת לקפסולה. קיים קשר ישיר בין מידת הביטוי של חדירת לימפואידים לבין טיטר הנוגדנים נגד בלוטת התריס, כמו גם חומרת התגובה האונקוציטית-תאית. בבלוטות כאלה, לעיתים נצפית התפתחות של דלקת בלוטת התריס האוטואימונית המוקדית. במקרים מסוימים, נצפית תוצאה של זפק רעיל מפושט (מחלת גרייבס) לדלקת בלוטת התריס האוטואימונית.

הגרסה השנייה של המחלה מופיעה בעיקר אצל צעירים. היפרפלזיה של אפיתל בלוטת התריס בולטת במיוחד. ריבוי אפיתל בלוטת התריס מלווה בהיווצרות זקיקים קטנים המרופדים באפיתל גלילי, ופחות נפוץ, באפיתל קובי. רוב הזקיקים הללו מכילים כמויות קטנות של נוזל, קולואיד שנספג בצורה אינטנסיבית או חסר אותו. הזקיקים ממוקמים קרוב זה לזה. זהו מה שנקרא מבנה בלוטה פרנכימטי.

זפק קולואידי מתפשט, בניגוד לזפק קולואידי אנדמי, מאופיין בהתפשטות מוגברת של אפיתל פוליקולרי עם היווצרות של צמיחות פפילריות רבות או כריות סנדרסון. האפיתל הזקיקי הוא ברובו קובי, עם סימנים מורפולוגיים של פעילות תפקודית מוגברת. הקולואיד בחלק הארי של הזקיקים הוא נוזלי, נספג באופן אינטנסיבי.

במקרה של הישנות של זפק רעיל מפושט (מחלת גרייבס), מבנה בלוטת התריס חוזר לעיתים קרובות על מבנה רקמת התריס שהוסרה בפעם הראשונה, אך לעיתים קרובות נצפות בה פיברוזיס תת-קפסולרי ואינטרסטיציאלי ונטייה להיווצרות גושים.

בשנים האחרונות חלה עלייה בשכיחות סרטן ראשוני של בלוטת התריס הקשור לזפק רעיל מפושט (מחלת גרייבס). לרוב מדובר במיקרו-סרטן, בעיקר מסוגים ממוינים מאוד: פפילרי, כמו אדנוקרצינומה של גרהם, פוליקולרי או מעורב, שהסרתו בדרך כלל מביאה להחלמה. לא ראינו הישנויות או גרורות במקרים אלה.

אצל אנשים עם זפק רעיל מפושט (מחלת גרייבס) שמתו מאי ספיקת לב, הלב מוגדל במידה בינונית עם התרחבות פרוזדורים והיפרטרופיה קלה והתרחבות של שני החדרים. בשריר הלב של החדר השמאלי נמצאים מוקדי נמק ופיברוזיס. לעיתים קרובות נצפית הגדלה של בלוטת התימוס, בלוטות הלימפה הצוואריות ואפילו השקדים. ניוון שומני מתפתח בכבד. בעצמות, לעיתים יש פעילות מוגברת של אוסטאוקלסטים עם ספיגת עצם. מיופתיה תירוטוקסית מאופיינת באטרופיה של שרירי השלד עם הסתננות שומנית.