סרטן הערמונית (סרטן הערמונית)

סרטן הערמונית (prostate cancer) הוא גידול ממאיר שמקורו באפיתל הבלוטות של המבנים האלוואולריים-צינוריים, בעיקר באזור ההיקפי של הערמונית, ומופיע בתדירות גבוהה יותר אצל גברים קשישים. סרטן הערמונית מתבטא בדרך כלל באדנוקרצינומה. לפני חסימת השופכן, תסמינים מופיעים לעיתים רחוקות. האבחנה מוצעת על ידי בדיקה רקטלית דיגיטלית או קביעת ריכוז PSA ואושרה על ידי נתוני ביופסיה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

כיום, סרטן הערמונית הוא המחלה האונקורולוגית הנפוצה ביותר, והיא נושא למאמרים מדעיים רבים, כתבי עת, ספרי לימוד ומונוגרפיות. אף על פי כן, שכיחות סרטן הערמונית נמצאת בעלייה מתמדת; במדינות מערביות מפותחות מבחינה תעשייתית, גידול זה הוא השני בשכיחותו בקרב גברים לאחר קרצינומה של ריאות ברונכוגניות. ארצות הברית היא המדינה שבה אדנוקרצינומה של הערמונית היא הנפוצה ביותר (עם דומיננטיות משמעותית של אפרו-אמריקאים בקרב החולים). בחולים אלה, סרטן הערמונית דוחק את קרצינומה של הסימפונות מהמקום הראשון בסולם גורמי המוות. התמותה ממחלה זו גדלה ב-16% ב-25 השנים האחרונות. שכיחות סרטן הערמונית ברוסיה דומה לזו שבמדינות אסיה (15-18 איש לכל 100,000 תושבים), אך נצפתה צמיחה משמעותית שלה, שהסתכמה בכמעט 50% ב-15 השנים האחרונות. את העלייה בשיעור ההיארעות ניתן להסביר גם על ידי עלייה בתוחלת החיים של גברים ב-20 שנה בשבעת העשורים האחרונים.

שיעור התמותה הנגרם ישירות מהגידול עומד כיום על כ-30%. בגרמניה, סרטן הערמונית הוא סיבת המוות השלישית בשכיחותה בקרב גברים. באוסטריה, זהו הגידול הממאיר הנפוץ ביותר אצל גברים וסיבת המוות השכיחה ביותר ממחלות ממאירות. בשוויץ, סרטן הערמונית הוא השני רק לסרטן ריאות, עם כ-3,500 מקרים חדשים וכ-1,500 מקרי מוות שנגרמו מסרטן הערמונית שנרשמים שם מדי שנה.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

גורם ל סרטן הערמונית (סרטן הערמונית)

אדנוקרצינומה של הערמונית היא סרטן הערמונית הנפוץ ביותר שאינו דרמטולוגי אצל גברים מעל גיל 50 בארצות הברית. בארצות הברית, מתרחשים מדי שנה כ-230,100 מקרים חדשים וכ-29,900 מקרי מוות (בשנת 2004).

השכיחות עולה עם כל עשור של החיים; מחקרים שלאחר המוות מדווחים על שכיחות של 15-60% בגברים בגילאי 60-90, ועלייה עם הגיל. הגיל הממוצע באבחון הוא 72 שנים, ויותר מ-75% מכלל מקרי סרטן הערמונית מאובחנים בגברים מעל גיל 65. אפרו-אמריקאים נמצאים בסיכון הגבוה ביותר.

סרקומה של הערמונית היא נדירה, ומופיעה בתדירות גבוהה יותר אצל ילדים. סרטן ערמונית לא ממוין, קרצינומה של תאי קשקש וקרצינומה צינורית מעברית נמצאים גם כן. השפעות הורמונליות תורמות להתפתחות אדנוקרצינומה, אך לא סוגים אחרים של סרטן הערמונית.

ניאופלזיה תוך-אפיתליאלית של הערמונית (PIN) היא שינוי היסטולוגי טרום-ממאיר. הוא יכול להיות בדרגה נמוכה או גבוהה; PIN בדרגה גבוהה נחשב לסימן מקדים לסרטן פולשני.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

תסמינים סרטן הערמונית (סרטן הערמונית)

סרטן הערמונית מתקדם בדרך כלל באיטיות וגורם לעיתים רחוקות לתסמינים עד להתפשטותו. במקרים מתקדמים, עלולים להתפתח המטוריה ותסמינים חסימתיים בדרכי השתן (למשל, מאמץ במתן שתן, היסוס, זרם שתן חלש או לסירוגין, תחושה של התרוקנות חלקית, דליפת שתן לאחר מתן שתן). כאבי עצמות עלולים להתפתח עקב גרורות אוסטאובלסטיות לעצמות (בדרך כלל האגן, הצלעות, גופי החוליות).

טפסים

הסיווג הנפוץ ביותר הוא סיווג גליסון (ישנן חמש דרגות בהתאם למידת אובדן התמיינות התאים). ציון גליסון מחושב על ידי סיכום שתי הקטגוריות הנפוצות ביותר בדגימה; יש לו ערך אבחוני ופרוגנוסטי חשוב. מוערכים שכיחות הגידול בתוך הערמונית והקשר שלו לאיברים ורקמות סמוכים (קטגוריה T), מעורבות של בלוטות גידול אזוריות (קטגוריה N) ונוכחות גרורות מרוחקות (קטגוריה M). בעת קביעת מידת ההתפשטות המקומית של התהליך, יש לקבוע תחילה האם הגידול מוגבל לערמונית (צורות מקומיות של סרטן הערמונית (T1c-T2c) או משתרע מעבר לקפסולה שלו (T3a-T4b). יש להעריך בלוטות לימפה אזוריות רק במקרים בהם הדבר משפיע ישירות על טקטיקות הטיפול - בדרך כלל בעת תכנון טיפול רדיקלי בסרטן הערמונית (סרטן הערמונית).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

אבחון סרטן הערמונית (סרטן הערמונית)

בבדיקה רקטלית דיגיטלית (DRE), הערמונית עשויה להיות מלאה באבנים עם גושים, אך הממצאים לרוב תקינים; התקשויות וגושים מצביעים על סרטן אך יש להבדיל ביניהן מדלקת ערמונית גרנולומטוטית, אבנים פרוסטטיות ומחלות ערמונית אחרות. התפשטות ההתקשויות עד שלפוחיות הזרע וניידות צידית מוגבלת של הבלוטה מצביעים על סרטן ערמונית מתקדם מקומי. סרטן הערמונית המזוהה על ידי DRE הוא בדרך כלל בגודל משמעותי ומתפשט מעבר לקפסולה ביותר מ-50% מהמקרים.

בדיקת סרטן הערמונית

רוב המקרים מתגלים באמצעות בדיקת רקטלית ובדיקת PSA, המבוצעות בדרך כלל מדי שנה אצל גברים מעל גיל 50. ממצאים חריגים דורשים אישור היסטולוגי, בדרך כלל באמצעות ביופסיה של מחט אולטרסאונד טרנסרקטלית, שניתן לבצע במרפאה ללא הרדמה כללית. אזורים היפואקוטיים נוטים יותר לייצג סרטן.

למרות שקיימת מגמה של תמותה נמוכה יותר מסרטן הערמונית ושיעורים נמוכים יותר של מחלה מתקדמת לאחר הכנסת בדיקות סקר שגרתיות, ערכן של בדיקות סקר כאלה לא הוכח. לעיתים, סרטן הערמונית מאובחן במקרה בדגימה שנלקחה במהלך ניתוח לסרטן הערמונית (BPH).

השימוש בריכוז PSA כבדיקת סקר בעייתי במידה מסוימת. הוא מוגבר ב-25% עד 92% מהחולים עם סרטן הערמונית (בהתאם לנפח הגידול), אך עשוי להיות מוגבר גם במידה בינונית ב-30% עד 50% מהחולים עם BPH (בהתאם לגודל ומבנה הערמונית), אצל חלק מהמעשנים, ובשבועות שלאחר דלקת הערמונית. ריכוזים גבוהים מ-4 ng/mL נחשבו באופן מסורתי כאינדיקציה לביופסיה בגברים מעל גיל 50 (אצל חולים צעירים יותר, ריכוזים גבוהים מ-2.5 ng/mL כנראה מצדיקים ביופסיה מכיוון ש-BPH, הסיבה השכיחה ביותר לעלייה ב-PSA, היא נדירה בקבוצת גיל זו). למרות שריכוזים גבוהים מאוד הם אבחנתיים (מצביעים על התפשטות חוץ-קפסולרית של הגידול או גרורות) וברור שהסבירות לסרטן עולה עם עליית רמות ה-PSA, אין גבול שמתחתיו אין סיכון לסרטן. בחולים אסימפטומטיים, ערך החיזוי החיובי לסרטן הוא 67% עבור PSA >10 ng/mL ו-25% עבור ריכוזי PSA של 4-10 ng/mL. תצפיות אחרונות מצביעות על שכיחות סרטן של 15% עבור PSA <4 ng/mL ו-10% עבור PSA 0.6 עד 1.0 ng/mL אצל גברים מעל גיל 55.

גידולים בחולים עם ריכוזי PSA נמוכים יותר נוטים להיות קטנים יותר (לעתים קרובות <1 מ"ל) ופחות ממוינים, אם כי מחלה ממוינת היטב (ציון גליסון 710) עשויה להופיע בכל רמת PSA. ייתכן ש-15% מהחולים עם PSA <4 ננוגרם/מ"ל ממוינים היטב. ישנן עדויות לכך ש-PSA סף של 4 ננוגרם/מ"ל מפספס סוגי סרטן מסוימים, אך המשמעות הקלינית אינה ברורה. אין עדויות לכך שביצוע ביופסיה בחולים מעל גיל 50 עם PSA <4 ננוגרם/מ"ל משפר את התוצאה האבחנתית והטיפולית בחולים עם ריכוזי PSA שעולים במהירות (>2 ננוגרם/מ"ל בשנה). הביולוגיה הטבועה של הגידול עלולה להפוך חולים אלו לחסרי מרפא ללא קשר לאבחון מוקדם.

בדיקות המודדות את היחס בין PSA חופשי ל-PSA כולל הן ספציפיות יותר ממדידות PSA סטנדרטיות ועשויות להפחית את תדירות הביופסיות בחולים ללא סרטן. סרטן הערמונית קשור לריכוזי PSA חופשי נמוכים יותר; לא נקבע סף אבחון, אך באופן כללי ערכים < 15-20% דורשים ביופסיה. איזופורמים אחרים של PSA וסמנים חדשים לסרטן הערמונית נמצאים במחקר.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

הגדרת שלבי ותבחנה

דירוג סרטן הערמונית מבוסס על התפשטות הגידול. אולטרסאונד טרנסרקטלי יכול לספק מידע לדרוג, במיוחד על התפשטות קפסולרית ופלישה שלפוחית הזרע. רמות מוגברות של פוספטאז חומצי בפלזמה, במיוחד על ידי בדיקה אנזימטית, מתואמות היטב עם נוכחות גרורות, בעיקר לעצם ולבלוטות הלימפה. עם זאת, האנזים עשוי להיות מוגבר גם ב-BPH (מעט לאחר עיסוי ערמונית נמרץ), מיאלומה נפוצה, מחלת גושה ואנמיה המוליטית. סריקת עצמות רדיונוקלידים מבוצעת כדי לזהות גרורות בעצמות (לעיתים מזוהות רדיוגרפית). בדיקת תגובת שרשרת פולימראז (PCR) מבוססת טרנסקריפטאז הפוך עבור תאי סרטן הערמונית במחזור הדם נחקרת כיום ככלי לדרוג ופרוגנוזה.

הערכת התמיינות, המבוססת על השוואת מבנה הגידול למבנה בלוטה תקין, מסייעת בקביעת תוקפנות הגידול. ההערכה לוקחת בחשבון את ההטרוגניות ההיסטולוגית של הגידול. ציון גליסון הוא הנפוץ ביותר: שני המבנים הנפוצים ביותר מקבלים ציון מ-1 עד 5 ומתווספות 2 נקודות (ציון כולל: 2-4 = התמיינות טובה, 5-7 = התמיינות בינונית, ו-8-10 = לא התמיינות); במערכת ניקוד אחרת, פחות מ-6 נקודות נחשבות להתמיינות טובה, 7 נקודות הן התמיינות בינונית, ו-8-10 נקודות הן התמיינות גרועה. ככל שהציון נמוך יותר, כך הגידול פחות תוקפני ופולשני והפרוגנוזה טובה יותר. עבור גידולים מקומיים, ציון גליסון מסייע לחזות את הסבירות לפלישה לקפסולה, פלישה לשלפוחית הזרע או התפשטות בלוטות הלימפה. ציון גליסון, השלב הקליני ו-PSA יחד (באמצעות טבלאות או נומוגרמות) מנבאים שלב פתולוגי ופרוגנוזה טוב יותר מכל אחד מהם בנפרד.

ריכוזי חומצת פוספטאז ו-PSA יורדים לאחר הטיפול ועולים עם הישנות המחלה, אך PSA הוא הסמן הרגיש ביותר להתקדמות המחלה ולתגובה לטיפול.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

יַחַס סרטן הערמונית (סרטן הערמונית)

הטיפול נקבע על סמך ריכוז ה-PSA, התמיינות הגידול והיקף הגידול, גיל המטופל, מחלות נלוות ותוחלת חיים.

רוב החולים, ללא קשר לגיל, מעדיפים טיפול מרפא. עם זאת, מעקב עשוי להתאים לחולים אסימפטומטיים מעל גיל 70 עם סרטן ערמונית מקומי, במיוחד אם הוא ממוין היטב או בינוני, קטן בנפחו, או שיש לו מחלות רקע חמורות. לחולים אלו יש סיכון גבוה יותר למות מסיבות אחרות מלבד סרטן הערמונית. גישה זו דורשת בדיקה רקטלית דיגיטלית תקופתית, מדידת PSA וניטור תסמינים. אם התסמינים מחמירים, טיפול נחוץ. אצל גברים מבוגרים, מעקב מביא לאותה הישרדות כוללת כמו כריתת ערמונית; עם זאת, לחולים שטופלו בניתוח יש סיכון נמוך משמעותית לגרורות מרוחקות ולתמותה הקשורה למחלה.

כריתה רדיקלית של הערמונית (הסרת הערמונית עם מבנים אדנקסליים ובלוטות לימפה אזוריות) היא כנראה הטובה ביותר עבור חולים מתחת לגיל 70 אם הגידול מוגבל לערמונית. כריתת ערמונית מתאימה גם לחלק מהחולים המבוגרים, תוך התחשבות בתוחלת חיים, מחלות רקע וסיכונים הרדמה וניתוחיים. סיבוכים כוללים דליפת שתן (כ-5-10%), טרשת צוואר שלפוחית השתן או היצרות בשופכה (כ-7-20%), הפרעות זיקפה (כ-30-100%, משתנה מאוד בהתאם לגיל ולתפקוד הנוכחי) ודליפת שתן בצואה (12%). סיבוכים חמורים מתרחשים ביותר מ-25% מהמקרים, בתדירות גבוהה יותר אצל חולים מבוגרים. כריתה רדיקלית של הערמונית החוסכת מקלעת מפחיתה את שכיחות הפרעות הזקפה אך לא תמיד אפשרית, תלוי בשלב הגידול ובמיקום.

קריוכירורגיה (הרס תאי סרטן הערמונית על ידי הקפאה בעזרת קריוגלובים ולאחר מכן הפשרה) נחקרה פחות; התוצאות ארוכות הטווח אינן ידועות. תופעות הלוואי כוללות חסימת שלפוחית השתן, דליפת שתן, הפרעות זיקפה וכאב או נזק לפי הטבעת.

תוצאות הקרנות וכריתת הערמונית עשויות להיות דומות, במיוחד עבור חולים עם ריכוזי PSA נמוכים לפני הטיפול. קרינה חיצונית סטנדרטית מספקת בדרך כלל 70 Gy במשך 7 שבועות. טיפול בקרינה תלת-ממדית קונפורמית או טיפול בקרינה מווסתת עוצמה מספק בבטחה מינונים המתקרבים ל-80 Gy לערמונית. נתונים מצביעים על כך שהסבירות להשפעות מקומיות גבוהה יותר, במיוחד בחולים בסיכון גבוה. עבור רוב החולים, ירידה מסוימת בתפקוד הזקפה מתרחשת בלפחות 40% מהמקרים. תופעות לוואי אחרות כוללות דלקת פרוקטיטיס עקב קרינה, דלקת שלפוחית השתן, שלשולים, עייפות, ואולי היצרות בשופכה, במיוחד בחולים עם היסטוריה של כריתה טרנסורטרלית של הערמונית.

לא ידוע האם ברכיתרפיה (השתלת מקורות רדיואקטיביים) יכולה להניב תוצאות מקבילות. נראה כי התוצאות דומות עבור חולים עם ערכי PSA נמוכים וגידולים מקומיים ממוינים היטב. ברכיתרפיה גם מפחיתה את תפקוד הזקפה, אם כי השפעה זו עשויה להתעכב. בנוסף, חולים עשויים להיות רגישים יותר למעכבי פוספודיאסטראז-5 (PDE5) מאשר לאחר כריתה או פגיעה בצרורות נוירווסקולריים במהלך ניתוח. תדירות מוגברת במתן שתן, דחיפות, ופחות שכיחות, עצירת שתן, שכיחים אך בדרך כלל משתפרים עם הזמן. תופעות לוואי אחרות כוללות עלייה בפריסטלטיקה; דחיפות לעשות צרכים, דימום או כיב רקטלי, ופיסטולות ערמונית-רקטליות.

עבור גידולים גדולים ופחות ממוינים, במיוחד אלו עם ציון גליסון של 8-10 ו-PSA >10 ng/mL, יש לבצע בדיקת בלוטות לימפה באגן. הבדיקה כוללת בדרך כלל CT או MRI, וניתן לבצע הערכה נוספת של בלוטות לימפה חשודות באמצעות ביופסיה מחט. אם מתגלות גרורות באגן לפני הניתוח, בדרך כלל לא מבוצעת כריתה רדיקלית של הערמונית.

לטיפול פליאטיבי לטווח קצר, ניתן להשתמש בתרופה אחת או יותר, כולל אנטי-אנדרוגנים, חומרים כימותרפיים (למשל, מיטוקסנטרון, אסטרמוסטין, טקסנים), גלוקוקורטיקואידים וקטוקונזול; דוסטקסל עם פרדניזולון הוא שילוב נפוץ. טיפול בקרינה מקומי הוא טיפול פליאטיבי נפוץ לחולים עם גרורות בעצמות.

עבור חולים עם סרטן מתקדם מקומית או גרורות, סירוס עשוי להיות יעיל - בין אם כירורגי על ידי כריתת אשכים דו-צדדית או רפואית באמצעות אגוניסטים של גורם משחרר הורמון מחלחל (LHRF) כגון לופרוליד, גוזרלין ובוסרלין, עם או בלי טיפול בקרינה.

הירידה ברמות הטסטוסטרון בפלזמה עם אגוניסטים של LHRH דומה לזו שנראית בניתוח כריתת אשכים דו-צדדית. כל הטיפולים הללו גורמים לאובדן ליבידו ולבעיות זיקפה ועשויים לגרום לגלי חום. אגוניסטים של LHRH עשויים להעלות באופן זמני את רמות ה-PSA. חלק מהמטופלים מרוויחים מתוספת של אנטי-אנדרוגנים (למשל, פלוטמיד, ביקלוטמיד, נילוטמיד, ציפרוטרון) כדי להשיג חסימה מלאה של אנדרוגנים. חסימה מקסימלית של אנדרוגנים מושגת בדרך כלל על ידי שילוב של אגוניסטים של הורמון משחרר הורמון מחלמני עם אנטי-אנדרוגנים, אך ההשפעה גדולה רק במעט מזו של אגוניסטים של LHRH (או ניתוח כריתת אשכים) בלבד. גישה נוספת היא חסימה לסירוגין של אנדרוגנים, אשר מעכבת את הופעת סרטן הערמונית שאינו תלוי באנדרוגן. מניעת אנדרוגנים מלאה נמשכת עד שרמות ה-PSA יורדות (בדרך כלל לרמות בלתי ניתנות לגילוי) ולאחר מכן מופסקת. הטיפול מתחיל מחדש כאשר רמות ה-PSA עולות. משטרי טיפול אופטימליים ומרווחי זמן בין סבבי טיפול לא הוגדרו והם משתנים במידה רבה בפועל. מחסור באנדרוגנים יכול לפגוע משמעותית באיכות החיים (למשל, בדימוי העצמי של המטופלים, בגישותיהם כלפי סרטן ובטיפול בו) ולגרום לאוסטאופורוזיס, אנמיה ואובדן מסת שריר בטיפול ארוך טווח. אסטרוגנים אקסוגניים נמצאים בשימוש לעיתים רחוקות משום שהם מגבירים את הסיכון לסיבוכים קרדיווסקולריים ותרומבואמבוליים. אין טיפול סטנדרטי לסרטן הערמונית עמיד להורמונים.

חומרים ציטוטוקסיים וביולוגיים (כגון חיסונים מהונדסים גנטית, טיפול אנטי-סנס, נוגדנים חד שבטיים), מעכבי אנגיוגנזה (למשל, תלידומיד, אנדוסטטין) ומעכבי מטריקס מטאלופרוטאינאז נחקרים ועשויים לספק הקלה ולהאריך את ההישרדות, אך עליונותם על פני גלוקוקורטיקואידים לא הוכחה.

עבור גידולים בדרגה נמוכה המשתרעים מעבר לקפסולת הבלוטה, קיימים מספר פרוטוקולי טיפול. כימותרפיה עם או בלי טיפול הורמונלי משמשת לפני ניתוח בחלק מהפרוטוקולים ובנוסף לטיפול בקרינה באחרים. משטרי הכימותרפיה משתנים בהתאם למרכז ולפרוטוקול.

תַחֲזִית

הפרוגנוזה עבור רוב החולים בסרטן הערמונית, במיוחד כאשר המחלה מקומית או מתקדמת, היא חיובית. הפרוגנוזה עבור חולים מבוגרים יותר עם סרטן הערמונית שונה מזו של חולים בגיל תואם ללא סרטן ערמונית. שליטה מקומית ארוכת טווח בהתקדמות המחלה ואף ריפוי אפשריים עבור חולים רבים. הסבירות לריפוי, גם כאשר הסרטן מקומי, תלויה בהתמיינות הגידול ובשלבו. ללא טיפול מוקדם, לחולים עם סרטן בעל התמיינות גרועה יש פרוגנוזה גרועה. סרטן ערמונית לא ממוין, קרצינומה של תאי קשקש וקרצינומה של תאי מעבר צינוריים מגיבים בצורה גרועה לאמצעי בקרה קונבנציונליים. סרטן גרורתי הוא חשוכת מרפא; ההישרדות הממוצעת היא 1-3 שנים, אם כי חלק מהחולים שורדים שנים רבות.

סרטן הערמונית: הפרוגנוזה של המחלה בדרך כלל חיובית, בתנאי שסרטן הערמונית מתגלה מוקדם והניתוח מתבצע בזמן.

הפרוגנוזה לסרטן הערמונית בשלבים I ו-II היא ששיעור ההישרדות לאחר 5 שנים לאחר כריתה רדיקלית של הערמונית הוא 74-85%, ושיעור ההישרדות לאחר 10 שנים הוא 55-56%.

הפרוגנוזה לסרטן הערמונית עם שימוש בטיפול בקרינה היא שיעור הישרדות של 5 שנים עבור 72-80% מהחולים, ושיעור הישרדות של 10 שנים של 48%. למרבה הצער, סרטן הערמונית מתגלה לעיתים קרובות בשלבים מאוחרים (שלבים III-IV), מה שהופך את הפרוגנוזה ללא שלילית עקב הופעת מוקדים גרורתיים מרובים באיברים אחרים בגוף (הישרדות של 5 שנים לסרטן הערמונית בשלב III היא 50%, בשלב IV - 20%).

הפרוגנוזה של סרטן הערמונית מושפעת גם מגיל הגבר, נוכחות מחלות נלוות, רמת הפלואידיות PSA של תאי סרטן הערמונית בסרום הדם, הלימות אמצעי הטיפול ואיכות ניטור המטופל.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]