לימפומה לימפופלסמטית של תאי B של Waldenström

בהתייחס לקטגוריה של מחלות לימפופרוליפרטיביות ממאירות (אימונופרוליפרטיביות), לימפומה לימפופלסמציטית או מקרוגלובלינמיה של Waldenström היא ניאופלזמה תאית של לימפוציטים B קטנים - תאי B המספקים פונקציות הגנה של מערכת הלימפה וחסינות הומורלית של הגוף. יש לבצע אבחנה רק לאחר שלא נכללו כל שאר הלימפומות הקטנות של תאי B. המקרוגלובלינמיה של Waldenström תוארה בשנת 1944 על ידי Jan G. Waldenstrom, אשר דיווח על ביטויים חריגים של דימום לימפדנופתיה, אנמיה, עלייה בקצב שקיעה, צמיגות יתר והיפרגמגלבולינמיה בשני חולים. [1], [2]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

סוג זה של לימפומה הוא ממאירות המטולוגית נדירה, אינדולנטית, והסטטיסטיקה הקלינית מעריכה את שכיחותה בקבוצת מחלות זו בכ-2%. יתרה מכך, יש כמעט פי שניים יותר מטופלים גברים ממטופלות.

על פי כמה דיווחים, תדירות המקרים השנתיים של לימפומה לימפופלסמטית באירופה היא אחד לכל 102 אלף איש, ובארצות הברית - אחד לכל 260 אלף. [3] 

גורם ל לימפומה לימפופלסמטית

עד כה, האטיולוגיה של רוב סוגי הסרטן נותרה לא ידועה, אך המחקר על הבסיס הגנטי של חלק מהם נמשך. בחקר הגורמים  למחלות תאי פלזמה ממאירות , כולל לימפומה לימפופלסמאטית של תאי B -  מקרוגלובלינמיה  של ולדנסטרום, חוקרים מצאו קשר בין שגשוג פתולוגי (חלוקת תאים) של לימפוציטים מסוג  B בשלב מאוחר של ההתמיינות שלהם עם נוכחות מולקולרית מסוימת. הפרעות גנים שמשנות תפקודים תאיים בסיסיים. 

בחולים עם מקרוגלובלינמיה של ולדנסטרום, נחשפו שינויים בגנים מסוימים - מוטציות סומטיות, כלומר משפיעות רק על רקמות עם נזק לגנים של אוכלוסיית תאים משובטים נפרדת ויוצרות גרסאות של הגנום שלהם, מה שמוביל להפרעות מחזוריות ומבניות ברמה התאית.

קודם כל, מדובר במוטציות סומטיות של הגן MYD88 (L265P) ו-CXCR4, המקודד לחלבון ציטוזולי שחשוב לתגובה החיסונית המולדת והסתגלנית: כמתאם, הוא מספק איתות של המתווך הפרו-דלקתי IL-1 (interleukin-1) ותאים דמויי Toll.קולטנים המפעילים את התגובה החיסונית. כתוצאה ממוטציה סומטית, מתרחשות חריגות בשרשרת הפוליפפטידית של מולקולת חלבון נתונה, הבסיס המבני שלה. [4]

גורמי סיכון

בנוסף לגורמי סיכון כלליים (חשיפה לרמות גבוהות של קרינה, כימיקלים מסרטנים וכו'), מנבאים של סבירות מוגברת לפתח מקרוגלובלינמיה של Waldenström כמחלה לימפופרוליפרטיבית בדרגה נמוכה הם:

• זקנה (מעל 65 שנים);
• נוכחות של קרובי משפחה עם אבחנה זו, כמו גם עם לימפומה שאינה הודג'קין של תאי B או לוקמיה לימפוציטית כרונית;
• הפטיטיס C כרונית  ;
• היסטוריה של גמופתיה חד שבטי שפירה, מחלה המטולוגית אידיופטית, אשר המהות שלה היא ייצור של גמא גלובולינים מסוג M שהשתנו בצורה חריגה על ידי פלסמוציטים לימפוציטים;
• מחלות אוטואימוניות, בפרט  תסמונת סיוגרן .

פתוגנזה

במגע עם אנטיגן או גירוי מלימפוציטים מסוג T, חלק מלימפוציטים מסוג B הופך לתאי פלזמה - פלסמוציטים לימפוציטים, אשר לאחר טרנספורמציות מסוימות מתחילים לייצר חלבונים כדוריים מגנים, כלומר גמא גלובולינים (אימונוגלובולינים או נוגדנים).

הפתוגנזה של לימפומה לימפופלסמטית/מקרוגלובלינמיה של Waldenström טמונה בהתפשטות יתר של תאי B, עודף של הרמה הנורמלית של שיבוט של תאי פלזמה לימפוציטים ועודף בדם של אימונוגלובולין M (IgM) המופק שלהם, הנקרא גם אימונוגלובולין חד שבטי או M. -חֶלְבּוֹן. זהו נוגדן פנטאמרי עיקרי במשקל מולקולרי גבוה המיוצר בעת התקפה ראשונית על ידי אנטיגנים חיידקיים או ויראליים ספציפיים. [5]

כמעט כל הסימפטומים של מחלה זו קשורים לביטויים של פעילות חלבון M, אשר יכול לשבש את התכונות הריאולוגיות של הדם, להגביר את צמיגותו; להחדיר רקמות לימפואידיות ומיאלואידיות של מח העצם, להצטבר ברקמות לימפואידיות היקפיות (עם היווצרות של ניאופלזיות הגדלות לאט שיכולות להפעיל לחץ על האיברים הסובבים, סיבי עצב או כלי דם).

למרות שלוקמיה לימפוציטית כרונית, מקרוגלובלינמיה של Waldenström או לימפומה לימפופלסמציטית  ומיאלומה נפוצה  הן מחלות נפרדות, כולן נגרמות משגשוג מוגבר של לימפוציטים מסוג B.

תסמינים לימפומה לימפופלסמטית

הסימנים הראשונים של המחלה אינם ספציפיים ועשויים להתבטא בחולשה ועייפות (עקב התפתחות אנמיה נורמכרומית), ירידה במשקל, קוצר נשימה, הזעת יתר לילית וחום חוזר בדרגה נמוכה.

בנוסף, בשלב הראשוני של המחלה, יש הפרה של רגישות הידיים והרגליים, מתרחשת נוירופתיה היקפית (חוסר תחושה או עקצוץ בכפות הרגליים והרגליים), מופיעים שטפי דם מוקדיים קטנים של נימי העור (פורפורה), כמו גם אורטיקריה קרה (עקב היווצרות והצטברות של חלבוני קריוגלובולינים לא תקינים בסרום).

תסמינים הקשורים לתסמונת צמיגות יתר כוללים כאבי ראש וסחרחורת, נזק לרשתית וראייה מטושטשת, טינטון ואובדן שמיעה, התקפים, כאבי שרירים, לחץ דם גבוה, דימומים ספונטניים מהאף ודימום חניכיים. אצל נשים יתכן דימום ברחם.

כמו כן נצפה: עלייה בבלוטות הלימפה (לימפדנופתיה); הגדלה של הטחול (טחול); אי ספיקת לב עם קרדיאלגיה והפרעות קצב לב. למרות שחדירה לקרביים היא נדירה, הקיבה והמעיים עלולים להיפגע, וכתוצאה מכך לשלשול (לעתים קרובות עם צואה שומנית). [6], [7]

טפסים

הסיווג של ארגון הבריאות העולמי לשנת 2017 של גידולים המטופואטיים וגידולי רקמות לימפואידים קובע ארבעה קריטריונים אבחנתיים למקרוגלובלינמיה של Waldenström, כולל:

• נוכחות של gammopathy IgM חד שבטי
• חדירת מח עצם עם לימפוציטים קטנים המראים התמיינות של תאי פלזמה או פלזמה
• חדירת מח עצם עם מבנה intertrabecular
• אימונוטיפ התומך במקרוגלובלינמיה של Waldenström הכוללת IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, משתנה CD5, CD10-, CD23-, CD103- ו-CD108-

סיבוכים ותוצאות

חולים עם לימפומה לימפופלסמטית מפתחים סיבוכים והשלכות בצורה של:

• ירידה בחסינות;
• אי ספיקה של מח העצם עם הפרה של הפונקציות ההמטופואטיות שלו והתפתחות אנמיה;
• מחסור של יסודות דם שנוצרו כמו אריתרוציטים, לויקוציטים, טסיות דם;
• פגיעה במבנים של מערכת העיכול עם שלשולים כרוניים ופגיעה בספיגה במעיים (תסמונת תת-ספיגה);
• דלקת של דפנות כלי הדם (וסקוליטיס חיסונית מורכבת);
• שבריריות עצם מוגברת (אוסטאופורוזיס);
• ליקויי ראייה ושמיעה;
• עמילואידוזיס  משנית  של איברים פנימיים;
• התקדמות להמובלסטוזיס paraproteinemic בצורה של מיאלומה נפוצה;
• טרנספורמציה לסוג ממאיר ביותר של לימפומה - לימפומה מפוזרת של תאי B גדולים.

אבחון לימפומה לימפופלסמטית

האבחנה של לימפומה לימפופלסמציטית/מקרוגלובלינמיה של Waldenström היא בדרך כלל קשה בגלל היעדר שינויים מורפולוגיים, אימונופנוטיפיים או כרומוזומליים ספציפיים. מחסור זה גורם להבדיל בין מחלה זו מלימפומות קטנות אחרות של תאי B בהתבסס על הדרה. [8], 

בנוסף להערכת הסימפטומים הקיימים, לצורך אבחון לימפומה לימפופלסמטית, יש צורך בבדיקות דם כלליות וביוכימיות, קרישה,  אימונואלקטרופורזה של חלבוני דם  עם קביעת רמת  האימונוגלובולין M בדם ; ניתוח שתן כללי. [9]

נדרשת ביופסיה של מח עצם, עבורה מבצעים את הניקוב שלה.

אבחון אינסטרומנטלי מתבצע: אולטרסאונד של בלוטות הלימפה והטחול, צילום רנטגן של העצמות, CT של החזה וחלל הבטן, אופטלמוסקופיה.

אבחון דיפרנציאלי

לימפומה לימפו-פלסמציטית נחשבת לאבחנה של אי-הכללה, לכן, אבחנה מבדלת מתבצעת עם לוקמיה לימפוציטית כרונית של תאי B, מיאלומה נפוצה, לימפומה פוליקולרית, תת-סוגים שונים של לימפומה שאינה הודג'קין, פלזמציטומה, פלזמה-ציטוזיס תגובתי, מחלה לימפואידית אנגיופוליקולרית (אנגיופוליקולרית), וכו.

יַחַס לימפומה לימפופלסמטית

יש לזכור שמקרוגלובלינמיה או לימפומה לימפופלסמציטית של Waldenström יכולה להיות אסימפטומטית במשך שנים רבות ולהתבטא עם עלייה ברמת חלבון M בדם.

אם אין סימפטום, מתבצע ניטור פעיל עם בדיקות ובדיקות קבועות.

על סמך התסמינים הקיימים ותוצאות בדיקות מעבדה מתקבלת החלטה על התחלת טיפול התלוי בגורמים רבים (למשל גיל, התקדמות המחלה וכו').

על פי הפרוטוקול, הטיפול הראשוני בחולים עם סוג זה של לימפומה הוא בדרך כלל שילוב של טיפול בקרינה וכימותרפיה עם החדרת ציטוסטטים, למשל,  Cyclophosphamide , Doxorubicin, Vincristine, וכן קורטיקוסטרואידים - Metprednisolone או Dexamethasone (Dexasone).

היעילות של תרופות כימותרפיות מקבוצת הנוגדנים החד שבטיים, בפרט,  Rituximab, הוכחה . [10]

במקרים של מחלה כללית, Rituximab משמש בשילוב עם אנלוגים נוקלאוזידים אנטי-גידוליים (Pentostatin, Cladribine). במחלה המתקדמת באיטיות עם רמה נמוכה של אימונוגלובולין חד-שבטי M, בנוסף ל-Rituximab, נעשה שימוש בציטוסטטי Chlorambucil (Leukeran). [11]

כדי להפחית את צמיגות הדם ולייצב את רמת האלמנטים הנוצרים שלו,  נעשה שימוש בהמאפרזה טיפולית .

עם רמה נמוכה באופן קריטי של נוגדנים בדם - כדי למנוע זיהומים חוזרים נלוות - מתבצע טיפול תחליפי אימונוגלובולינים.

לדברי אונקוהמטולוגים, למרות העובדה שהטיפול יכול להוביל להפוגה של המחלה, רוב החולים חווים הישנות שלה. אם זה מתרחש לפני 24 חודשים, ניתן להשתמש בתרופה אנטי סרטנית כגון איברוטיניב (בצורת טבליות). עם הישנות מאוחרות יותר, הטיפול מתבצע על פי התוכנית המקורית. [12].  [13]_ [14]

מְנִיעָה

מומחים קובעים את הפרוגנוזה של התוצאה של לימפומה לימפופלסמטית על פי המערכת הפרוגנוסטית הבינלאומית להערכת הפרמטרים העיקריים: גיל המטופל ורמות הסרום של המוגלובין, טסיות דם, בטא-2-מיקרוגלובולין ואימונוגלובולין חד שבטי. [15], [16]

שיעור ההישרדות הממוצע לאבחנה זו הוא כחמש שנים, אך כמעט 40% מהחולים חיים עשר שנים או יותר.