פפטידים נטריורטיים בדם

פפטידים נאטריורטיים ממלאים תפקיד חשוב בוויסות נפח הנתרן והמים. הראשון שהתגלה היה פפטיד נאטריורטי פרוזדורי (ANP), או פפטיד נאטריורטי פרוזדורי מסוג A. פפטיד נאטריורטי פרוזדורי הוא פפטיד המורכב מ-28 שיירי חומצות אמינו, המסונתזים ומאוחסנים כפרו-הורמון (126 שיירי חומצות אמינו) בקרדיוציטים של העלייה הימנית והשמאלית (במידה פחותה בהרבה בחדרי הלב), מופרש כדימר לא פעיל, אשר מומר למונומר פעיל בפלזמת הדם. הגורמים העיקריים המווסתים את הפרשת הפפטיד הנטריורטי הפרוזדורי הם נפח דם מוגבר ולחץ ורידי מרכזי מוגבר. בין גורמים בקרה אחרים, יש לציין לחץ דם גבוה, אוסמולריות מוגברת בפלזמה, קצב לב מוגבר וריכוז מוגבר של קטכולאמינים בדם. גלוקוקורטיקוסטרואידים גם מגבירים את הסינתזה של פפטיד נאטריורטי פרוזדורי על ידי השפעה על גן הפפטיד הנטריורטי הפרוזדורי. המטרה העיקרית של פפטיד נטריורטי פרוזדורי היא הכליות, אך הוא פועל גם על העורקים ההיקפיים. בכליות, פפטיד נטריורטי פרוזדורי מגביר את הלחץ התוך-גלומרולרי, כלומר מגביר את לחץ הסינון. פפטיד נטריורטי פרוזדורי עצמו מסוגל לשפר את הסינון, גם אם הלחץ התוך-גלומרולרי אינו משתנה. זה מוביל לעלייה בהפרשת נתרן (נתריאורזיס) יחד עם כמות גדולה יותר של שתן ראשוני. העלייה בהפרשת הנתרן נגרמת בנוסף על ידי דיכוי הפרשת רנין על ידי המנגנון היוקסטגלומרולרי על ידי פפטיד נטריורטי פרוזדורי. עיכוב מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון מקדם הפרשת נתרן מוגברת והרחבת כלי דם היקפית. בנוסף, הפרשת הנתרן משופרת על ידי פעולה ישירה של פפטיד נטריורטי פרוזדורי על האבובית הפרוקסימלית של הנפרון ועל ידי עיכוב עקיף של סינתזה והפרשה של אלדוסטרון. לבסוף, פפטיד נטריורטי פרוזדורי מעכב את הפרשת פפטיד נטריורטי פרוזדורי מבלוטת יותרת המוח האחורית . כל המנגנונים הללו משמשים בסופו של דבר להשבת נפח הנתרן והמים המוגבר בגוף לנורמה ולהפחתת לחץ הדם. הגורמים המפעילים פפטיד נאטריורטי פרוזדורי הם ההפך מאלה המגרים את היווצרות אנגיוטנסין II.

קרום הפלזמה של תאי המטרה מכיל קולטן לפפטיד נטריורטי פרוזדורי. אתר הקישור שלו ממוקם בחלל החוץ-תאי. האתר התוך-תאי של קולטן ה-ANP זרחוני מאוד בצורה לא פעילה. ברגע שהפפטיד נטריורטי פרוזדורי נקשר לאתר החוץ-תאי של הקולטן, גואנילט ציקלאז מופעל, מה שמזרז את היווצרות cGMP. בתאי גלומרולריים של בלוטת יותרת הכליה, cGMP מעכב סינתזה של אלדוסטרון והפרשתו לדם. בתאי מטרה בכליות ובכלי דם, הפעלת cGMP מובילה לזרחון של חלבונים תוך-תאיים המתווכים את ההשפעות הביולוגיות של הפפטיד הנטריורטי פרוזדורי ברקמות אלו.

בפלזמת הדם, פפטיד נאטריורטי פרוזדורי קיים במספר צורות של פרוהורמון. מערכות אבחון קיימות מבוססות על היכולת לקבוע את ריכוז הפפטיד C-טרמינלי של פרו-ANP עם 99-126 שיירי חומצות אמינו (a-ANP) או שתי צורות עם הפפטיד N-טרמינלי - פרו-ANP עם 31-67 שיירי חומצות אמינו ופרו-ANP עם 78-98 שיירי חומצות אמינו. ערכי הייחוס של ריכוזים בפלזמת הדם הם עבור α-ANP - 8.5+1.1 pmol/l (זמן מחצית חיים 3 דקות), N-pro-ANP עם 31-67 שיירי חומצות אמינו - 143.0+16.0 pmol/l (זמן מחצית חיים 1-2 שעות), N-pro-ANP עם 78-98 שיירי חומצות אמינו - 587+83 pmol/l. פרו-ANP עם פפטיד N-טרמינלי נחשב ליציב יותר בדם, ולכן מחקרו עדיף למטרות קליניות. ריכוז גבוה של ANP עשוי למלא תפקיד בהפחתת אגירת נתרן על ידי הכליות. פפטיד נאטריורטי פרוזדורי משפיע על המערכות הסימפתטיות והפאראסימפתטיות, צינוריות הכליה ודופן כלי הדם.

כיום, תוארו מספר הורמונים דומים מבחינה מבנית אך שונים גנטית ממשפחת הפפטידים הנטריורטיים, אשר משתתפים בשמירה על הומאוסטזיס של נתרן ומים. בנוסף לפפטיד הנטריורטי מסוג A בעלייה, לפפטיד הנטריורטי מסוג B במוח (שהתקבל לראשונה ממוח בקר) ולפפטיד הנטריורטי מסוג C (מורכב מ-22 חומצות אמינו) יש משמעות קלינית. פפטיד הנטריורטי מסוג B במוח מסונתז בשריר הלב של החדר הימני כפפטיד פרו-הורמון - פפטיד נטריורטי פרו-מוחי, ופפטיד מסוג C ברקמת המוח ובאנדותל כלי הדם. כל אחד מהפפטידים הללו הוא תוצר של ביטוי של גן נפרד. ויסות ההפרשה ומנגנון הפעולה של פפטיד הנטריורטי מסוג B במוח דומים לפפטיד הנטריורטי בעלייה. לפפטיד הנטריורטי בעלייה ולפפטיד הנטריורטי מסוג B יש ספקטרום פעולה רחב ברקמות רבות, בעוד שנראה שלפפטיד מסוג C יש השפעה מקומית בלבד.

בשנים האחרונות, פפטיד נטריורטי פרוזדורים ופפטיד נטריורטי מוחי מסוג B נחשבים כסמנים פוטנציאליים להערכת המצב התפקודי של יכולת ההתכווצות של שריר הלב (סמן לחומרת אי ספיקת לב) וכאינדיקטורים הפרוגנוסטיים החשובים ביותר לתוצאות מחלות לב.

רמות פפטיד נאטריוריטי בפלזמה של הפרוזדורים גבוהות בחולים עם אי ספיקת לב, בצקת, אי ספיקת כליות חריפה, אי ספיקת כליות כרונית ושחמת כבד עם מיימת. בחולים בשלב הסאב-אקוטי של אוטם שריר הלב, רמות פפטיד נאטריוריטי בפלזמה הן הסמן הטוב ביותר לאבחון אי ספיקת לב ויש להן ערך פרוגנוסטי לתוצאות המחלה ומוות. רמות גבוהות של פפטיד נאטריוריטי בפלזמה של הפרוזדורים מתואמות עם חומרת אי ספיקת הלב ברוב המקרים. הוכחה רגישות וספציפיות גבוהות, שאינן תלויות במקטע פליטה, של פפטיד נאטריוריטי מסוג B לאבחון אי ספיקת לב מכל אטיולוגיה.

השיטה המבטיחה ביותר לאבחון אי ספיקת לב היא חקר ריכוז הפפטיד הנטריורטי מסוג B במוח בדם, כמו גם הפפטיד הנטריורטי הפרו-מוחי N-טרמינלי. זאת בשל העובדה שפפטידים נטריורטיים מסוג B מופרשים על ידי חדרי הלב ומשקפים ישירות את העומס על שריר הלב, בעוד שפפטיד נטריורטי פרוזדורים מסונתז בפרוזדורים, ולכן הוא סמן "עקיף". בפרפור פרוזדורים, תכולת הפפטיד הנטריורטי הפרוזדורי יורדת עם הזמן, דבר המשקף ירידה בפעילות ההפרשה של הפרוזדורים. בנוסף, הפפטיד הנטריורטי הפרוזדורי פחות יציב בפלזמה בהשוואה לפפטיד נטריורטי מוחי מסוג B.

תכולת הפפטיד הנטריורטי מסוג B בפלזמת הדם של חולים באי ספיקת לב מתואמת עם סבילות למאמץ גופני ויש לה חשיבות רבה יותר בקביעת הישרדותם של חולים. בהקשר זה, מספר מחברים מציעים להשתמש בקביעת ריכוז הפפטיד הנטריורטי מסוג B כ"סטנדרט הזהב" לאי ספיקת שריר הלב דיאסטולית. בהמלצות לאבחון וטיפול באי ספיקת לב כרונית של האגודה האירופית לקרדיולוגיה (2001), מומלץ להשתמש בריכוז הפפטידים הנטריורטיים בסרום הדם כקריטריון לאבחון המחלה.

ניתן לשלול נוכחות של אי ספיקת לב ב-98% מהמקרים עם ריכוזי פפטיד נטריורטי פרוזדורי מתחת ל-18.1 פיקומול/ליטר (62.6 פיקוגרם/מ"ל) וריכוזי פפטיד נטריורטי מסוג B מתחת ל-22.2 פיקומול/ליטר (76.8 פיקוגרם/מ"ל). ערכים מעל 80 פיקומול/ליטר משמשים כנקודת סף לאבחון אי ספיקת לב עבור פפטיד נטריורטי פרו-מוחי N-טרמינלי.

הדינמיקה של ריכוז הפפטידים הנטריורטיים בדם היא אינדיקטור טוב להערכת הטיפול הניתן (ניתן להתאים את מינון מעכבי ACE בהתבסס על רמת הפפטיד הנטריורטי מסוג B במוח) ולמעקב אחר מהלך המחלה בחולים עם אי ספיקת לב.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]