דלקת כבד חריפה הנגרמת על ידי תרופות

דלקת כבד חריפה הנגרמת על ידי תרופות מתפתחת רק בחלק קטן מהחולים הנוטלים את התרופות ומופיעה כשבוע לאחר תחילת הטיפול. הסבירות לפתח דלקת כבד חריפה הנגרמת על ידי תרופות בדרך כלל בלתי אפשרית לחיזוי. היא אינה תלויה במינון, אלא עולה עם שימוש חוזר בתרופה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

איזוניאזיד

נזק כבד חמור תואר ב-19 מתוך 2231 עובדים בריאים שקיבלו מרשם לאיזוניאזיד עקב תוצאה חיובית בבדיקת טוברקולין. תסמיני הנזק הופיעו תוך 6 חודשים מתחילת נטילת התרופה; צהבת התפתחה ב-13 חולים, ו-2 חולים נפטרו.

לאחר האצטילציה, האיזוניאזיד מומר להידרזין, שממנו, תחת פעולת אנזימים מפרקיים, נוצר חומר אצטילציה חזק, הגורם לנמק בכבד.

ההשפעה הרעילה של איזוניאזיד מתגברת כאשר הוא נלקח בו זמנית עם משרי אנזימים, כגון ריפמפיצין, כמו גם עם אלכוהול, חומרי הרדמה ופרצטמול. התמותה עולה משמעותית כאשר איזוניאזיד משולב עם פיראזינמיד. במקביל, PAS מאט את סינתזת האנזימים, וייתכן שזה מסביר את הבטיחות היחסית של השילוב של PAS ואיזוניאזיד ששימש בעבר לטיפול בשחפת.

אצל אנשים בעלי אצטילציה "איטית", פעילות האנזים N-אצטילטרנספראז מופחתת או נעדרת. לא ידוע כיצד היכולת לאצטילציה משפיעה על הרעילות הכבדית של איזוניאזיד, אולם נקבע כי אצל יפנים, אצטילטורים "מהירים" רגישים יותר לאיזוניאזיד.

נזק לכבד עלול להתרחש בהשתתפות מנגנוני חיסון. עם זאת, לא נצפות תופעות אלרגיות, ושכיחות הנזק התת-קליני לכבד גבוהה מאוד - בין 12 ל-20%.

במהלך 8 השבועות הראשונים של הטיפול, נצפית לעיתים קרובות עלייה בפעילות הטרנסאמינאז. לרוב היא אסימפטומטית, ואפילו עם המשך מתן איזוניאזיד, פעילותם פוחתת לאחר מכן. עם זאת, יש לקבוע את פעילות הטרנסאמינאז לפני ואחרי תחילת הטיפול לאחר 4 שבועות. אם היא עולה, יש לחזור על הבדיקות במרווחים של שבוע. אם פעילות הטרנסאמינאז ממשיכה לעלות, יש להפסיק את מתן התרופה.

ביטויים קליניים

דלקת כבד חמורה מתפתחת לרוב אצל אנשים מעל גיל 50, במיוחד אצל נשים. לאחר 2-3 חודשי טיפול, עשויים להופיע תסמינים לא ספציפיים: אנורקסיה וירידה במשקל. צהבת מתפתחת לאחר 1-4 שבועות.

לאחר הפסקת התרופה, דלקת הכבד בדרך כלל חולפת במהירות, אך אם מתפתחת צהבת, שיעור התמותה מגיע ל-10%.

חומרת דלקת הכבד עולה משמעותית אם התרופה ממשיכה לאחר התפתחות ביטויים קליניים או פעילות טרנסאמינאז מוגברת. אם חלפו יותר מחודשיים מתחילת הטיפול, דלקת הכבד חמורה יותר. תת תזונה ואלכוהוליזם מחמירים את הנזק לכבד.

ביופסיה של הכבד מגלה דלקת כבד חריפה. המשך השימוש בתרופה מקדם את המעבר של דלקת כבד חריפה לדלקת כבד כרונית. הפסקת התרופה מונעת ככל הנראה התקדמות נוספת של הנגע.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

ריפמפיצין

ריפמפיצין משמש בדרך כלל בשילוב עם איזוניאזיד. ריפמפיצין עצמו יכול לגרום לדלקת כבד קלה, אך הוא מופיע בדרך כלל כביטוי של תגובה אלרגית כללית.

מתילדופה

במהלך טיפול במתילדופה, תוארה ב-5% מהמקרים עלייה בפעילות הטרנסאמינאז, אשר בדרך כלל נעלמת גם עם המשך השימוש בתרופה. עלייה זו עשויה להיות תוצאה של פעולת מטבוליט, שכן מתילדופה יכולה להפוך לחומר ארילציה רב עוצמה במיקרוזומים אנושיים.

בנוסף, ייתכן מנגנונים חיסוניים של הפטוטוקסיות של תרופות הקשורים להפעלת מטבוליטים וייצור נוגדנים ספציפיים.

הנגע נצפה לעתים קרובות יותר אצל נשים לאחר גיל המעבר הנוטלות מתילדופה במשך יותר מ-1-4 שבועות. דלקת כבד מתפתחת בדרך כלל במהלך 3 החודשים הראשונים לטיפול. דלקת כבד עשויה להיות קודמת לחום קצר טווח. ביופסיה של הכבד מגלה גישור ונמק רב-אונתי. בשלב החריף, תוצאה קטלנית אפשרית, אך מצבם של המטופלים בדרך כלל משתפר לאחר הפסקת התרופה.

תרופות אחרות להורדת לחץ דם

המטבוליזם של תרופות אחרות להורדת לחץ דם, כמו דבריסוסוקין, נקבע על ידי פולימורפיזם גנטי של ציטוכרום P450-II-D6. נקבעה הפטוטוקסיות של מטופרולול, אטנולול, לבטלול, אצבוטולול ונגזרות הידרלזין.

אנלפריל (מעכב אנזים להמרת אנגיוטנסין) יכול לגרום לדלקת כבד עם אאוזינופיליה. וראפמיל יכול גם לגרום לתגובה הדומה לדלקת כבד חריפה.

הלותאן

נזק לכבד הנגרם על ידי הלותאן הוא נדיר מאוד והוא קל, המתבטא רק בעלייה בפעילות טרנסאמינאז, או חזק (בדרך כלל בחולים שכבר נחשפו להלותאן).

מַנגָנוֹן

הרעילות הכבדית של תוצרי תגובות החיזור עולה עם היפוקסמיה. תוצרי תגובות החמצון גם הם פעילים. מטבוליטים פעילים גורמים לחמצון שומנים ולהשבתת אנזימים המבטיחים את חילוף החומרים של התרופות.

הלותאן מצטבר ברקמת השומן ומופרש באיטיות; דלקת כבד מסוג הלותאן מתפתחת לעיתים קרובות בהקשר של השמנת יתר.

בהתחשב בהתפתחות של דלקת כבד מסוג הלתאן, ככלל, עם מתן חוזר של התרופה, כמו גם באופי החום ובהתפתחות אאוזינופיליה ופריחות עור במקרים מסוימים, ניתן להניח מעורבות של מנגנוני חיסון. בדלקת כבד מסוג הלתאן, מתגלים בסרום נוגדנים ספציפיים לחלבוני מיקרוזומליים בכבד, אשר נקשרים למטבוליטים של הלתאן.

ציטוטוקסיות מוגברת של לימפוציטים נצפית בחולים ובני משפחותיהם. הנדירות הקיצונית של דלקת כבד פולמיננטית מצביעה על כך שאנשים בעלי נטייה מוקדמת עשויים לבצע ביוטרנספורמציה של התרופה באמצעות מנגנון יוצא דופן ו/או לחוות תגובה פתולוגית רקמתית למטבוליטים פולריים של הלותאן.

ביטויים קליניים

בחולים שעוברים הרדמה חוזרת ונשנית של הלותאן, דלקת כבד מסוג הלותאן מתפתחת בתדירות גבוהה משמעותית. הסיכון גבוה במיוחד בקרב נשים מבוגרות שמנות. נזק לכבד אפשרי גם אצל ילדים.

אם מתפתחת תגובה רעילה עם מתן ההלותן הראשון, חום, בדרך כלל עם צמרמורות, מלווה בחולשה, תסמיני דיספפסיה לא ספציפיים וכאב ברבע הימני העליון של הבטן, מופיע לא לפני 7 ימים (8 עד 13 ימים) לאחר הניתוח. במקרה של הרדמה מרובת הלותן, עלייה בטמפרטורה נצפית ביום 1-11 לאחר הניתוח. צהבת מתפתחת זמן קצר לאחר החום, בדרך כלל 10-28 ימים לאחר מתן ההלותן הראשון ו-3-17 ימים במקרה של הרדמה חוזרת של הלותן. מרווח הזמן בין חום להופעת הצהבת, שווה בערך לשבוע, הוא בעל ערך אבחוני ומאפשר לשלול סיבות אחרות לצהבת לאחר הניתוח.

ספירת תאי הדם הלבנים בדרך כלל תקינה, עם אאוזינופיליה מדי פעם. רמות הבילירובין בסרום עשויות להיות גבוהות מאוד, במיוחד במקרים קטלניים, אך ב-40% מהחולים הן אינן עולות על 170 מיקרומול/ליטר (10 מ"ג). דלקת כבד הלתאן עשויה להתרחש גם ללא צהבת. פעילות טרנסאמינאז דומה לזו שנראית בדלקת כבד נגיפית. פעילות פוספטאז אלקליין בסרום עשויה לעיתים לעלות משמעותית. התמותה עולה משמעותית עם צהבת. מחקר אחד מצא כי 139 (46%) מתוך 310 חולים עם דלקת כבד הלתאן מתו. אם מתפתחת תרדמת ורמות IIb עולות משמעותית, כמעט ואין סיכוי להחלמה.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

שינויים בכבד

שינויים בכבד עשויים להיות שונים מאלה האופייניים להפטיטיס נגיפית חריפה. ניתן לחשוד באטיולוגיה תרופתית על סמך חדירת לויקוציטים לסינוסואידים, נוכחות גרנולומות ושינויים שומניים. נמק יכול להיות תת-מסיבי ומחובר או מסיבי.

בנוסף, בשבוע הראשון, דפוס הנזק לכבד עשוי להיות עקבי עם נזק ישיר על ידי מטבוליטים עם נמק מסיבי של הפטוציטים באזור 3, המכסים שני שלישים או יותר מכל אצינוס.

אם יש חשד קל ביותר לתגובה, אפילו קלה, לאחר ההרדמה הראשונה בהלותן, מתן חוזר של הלותן אינו מקובל. לפני מתן כל חומר הרדמה אחר, יש לנתח בקפידה את ההיסטוריה הרפואית של המטופל.

ניתן לתת הרדמה חוזרת של הלותאן לא לפני 6 חודשים לאחר הראשונה. אם נדרש ניתוח לפני תקופה זו, יש להשתמש בהרדמה נוספת.

אנפלוראן ואיזופלוראן עוברים מטבוליזם במידה פחותה בהרבה מאשר הלותאן, והמסיסות הירודה שלהם בדם גורמת להפרשה מהירה שלהם באוויר הננשף. כתוצאה מכך, נוצרים פחות מטבוליטים רעילים. עם זאת, בשימוש חוזר באיזופלוראן, נצפתה התפתחות של FPN. למרות שתוארו מקרים של פגיעה בכבד לאחר מתן אנפלוראן, הם עדיין נדירים ביותר. למרות עלותן הגבוהה, תרופות אלו עדיפות על הלותאן, אך אין להשתמש בהן במרווחי זמן קצרים. לאחר דלקת כבד עקב הלותאן, נותרים נוגדנים שיכולים "לזהות" את המטבוליטים של אנפלוראן. לכן, החלפת הלותאן באנפלוראן במהלך הרדמה חוזרת לא תפחית את הסיכון לפגיעה בכבד בחולים עם נטייה מוקדמת.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

קטוקונזול (ניזורל)

תגובות כבדיות בעלות משמעות קלינית במהלך טיפול בקטוקונזול הן נדירות מאוד. עם זאת, נצפות עליות הפיכות בפעילות טרנסאמינאז ב-5-10% מהחולים הנוטלים תרופה זו.

הנגע נצפה בעיקר אצל חולים קשישים (גיל ממוצע 57.9 שנים), לרוב אצל נשים, בדרך כלל עם משך טיפול של יותר מ-4 שבועות; נטילת התרופה למשך פחות מ-10 ימים אינה גורמת לתגובה רעילה. בדיקה היסטולוגית מגלה לעיתים קרובות כולסטזיס, אשר יכול לגרום למוות.

התגובה היא אידיוסינקרטית אך אינה מתווכת על ידי מערכת החיסון, שכן חום, פריחה, אאוזינופיליה או גרנולומטוזיס נפוצים לעיתים רחוקות. דווח על שני מקרי מוות כתוצאה מנמק כבד מסיבי, בעיקר של אצינוס באזור 3.

רעילות בכבד עשויה להיות אופיינית גם לתרופות אנטי-פטרייתיות מודרניות יותר - פלוקונאזול ואיטרקונאזול.

תרופות ציטוטוקסיות

הרעילות הכבדית של תרופות אלו וה-VOB כבר נדונו לעיל.

פלוטמיד, תרופה אנטי-אנדרוגנית המשמשת לטיפול בסרטן הערמונית, עלולה לגרום הן לדלקת כבד והן לצהבת כולסטטית.

דלקת כבד חריפה יכולה להיגרם על ידי ציפרוטרון ואטופוסיד.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

תרופות המשפיעות על מערכת העצבים

טקרין, תרופה המשמשת לטיפול במחלת אלצהיימר, גורמת לדלקת כבד אצל עד 13% מהחולים. פעילות מוגברת של טרנסאמינאזות, בדרך כלל במהלך 3 החודשים הראשונים לטיפול, נצפית אצל מחצית מהחולים. ביטויים קליניים הם נדירים.

כאשר מפסיקים את הטיפול בתרופה, פעילות הטרנסאמינאז פוחתת, וכאשר חוזרים לטיפול, היא בדרך כלל אינה עולה על הנורמה, דבר המצביע על אפשרות של הסתגלות כבדית לטקרין. לא תוארו מקרים של מוות כתוצאה מההשפעה הפטוטוקסית של התרופה; עם זאת, יש לעקוב אחר פעילות הטרנסאמינאז במהלך 3 החודשים הראשונים לטיפול בטקרין.

פמולין, תרופה המעוררת את מערכת העצבים המרכזית המשמשת בילדים, גורמת לדלקת כבד חריפה (כנראה עקב מטבוליט) שעלולה להיות קטלנית.

דיסולפירם, המשמש לטיפול באלכוהוליזם כרוני, גורם לדלקת כבד חריפה, לעיתים קטלנית.

גלפנין. תגובת הכבד למשכך כאבים זה מתפתחת תוך שבועיים עד 4 חודשים מתחילת הטיפול. מבחינה קלינית, היא דומה לתגובה לצינצופן. מתוך 12 החולים עם תגובה רעילה לגלפנין, 5 נפטרו.

קלוזפין: תרופה זו המשמשת לטיפול בסכיזופרניה עלולה לגרום ל-FP.

תכשירים של חומצה ניקוטינית בשחרור מושהה (ניאצין)

תכשירים של חומצה ניקוטינית בשחרור מושהה (בניגוד לצורות גבישיות) עלולים להיות בעלי השפעה הפטוטוקסית.

תגובה רעילה מתפתחת 1-4 שבועות לאחר תחילת הטיפול במינון של 2-4 מ"ג/יום, מתבטאת כפסיכוזה ויכולה להיות קטלנית.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

תסמינים של דלקת כבד חריפה הנגרמת על ידי תרופות

בתקופה הטרום-איקטרית, מופיעים תסמינים לא ספציפיים של נזק למערכת העיכול, הנצפים בהפטיטיס חריפה. לאחר מכן מופיעה צהבת, המלווה בצואה דהויה ושתן כהה, וכן כבד מוגדל וכואב. בדיקות ביוכימיות מגלות פעילות מוגברת של אנזימי כבד, דבר המצביע על נוכחות של ציטוליזה של הפטוציטים. רמת ה-γ-גלובולינים בסרום עולה.

אצל חולים המחלימים, רמת הבילירובין בסרום מתחילה לרדת החל משבוע 2-3. במהלך לא חיובי, הכבד מתכווץ והחולה נפטר מאי ספיקת כבד. התמותה בקרב אנשים עם אבחנה מבוססת גבוהה - גבוהה יותר מאשר בקרב חולים עם דלקת כבד נגיפית ספוראדית. עם התפתחות של פריקומה או תרדמת כבדית, התמותה מגיעה ל-70%.

שינויים היסטולוגיים בכבד עשויים שלא להיות שונים בשום צורה מהתמונה שנצפתה בדלקת כבד נגיפית חריפה. בפעילות בינונית, מתגלה נמק מגוון, שאזורו מתרחב ויכול לכסות באופן מפושט את כל הכבד עם התפתחות קריסתו. נמק גשר מתפתח לעיתים קרובות; הסתננות דלקתית מתבטאת בדרגות שונות. לעיתים, דלקת כבד כרונית מתפתחת לאחר מכן.

המנגנון של נזק כבד כזה עשוי להיות או ההשפעה המזיקה הישירה של מטבוליטים של תרופות רעילות או פעולתם העקיפה, כאשר מטבוליטים אלה, הפועלים כהפטנים, נקשרים לחלבוני תאים וגורמים נזק חיסוני לכבד.

דלקת כבד הנגרמת על ידי תרופות יכולה להיגרם על ידי תרופות רבות. לעיתים תכונה זו של תרופה מתגלה לאחר שיווקה. מידע על תרופות בודדות ניתן למצוא במדריכים מיוחדים. תגובות רעילות לאיזוניאזיד, מתילדופה והלותן מתוארות בפירוט, אם כי הן יכולות להתרחש עם תרופות אחרות. כל תרופה יכולה לגרום למספר סוגים של תגובות, וניתן לשלב ביטויים של דלקת כבד חריפה, כולסטזיס ותגובה אלרגית.

התגובות הן בדרך כלל חמורות, במיוחד אם לא מפסיקים את הטיפול בתרופה. ייתכן שיידרש השתלת כבד אם מתפתחת FPN. יעילותם של קורטיקוסטרואידים לא הוכחה.

דלקת כבד חריפה הנגרמת על ידי תרופות שכיחה במיוחד בקרב נשים מבוגרות, בעוד שהיא נדירה בקרב ילדים.