תסמונת גודפסטור ונזק לכליות

תסמונת גודפסטור, הנגרמת מנוכחות נוגדנים ספציפיים לקרום הבסיס של נימים גלומרולריים ו/או נאדיות, מתבטאת בדימומים ריאתיים ובגלומרולונפריטיס המתקדמת במהירות.

[ 1 ], [ 2 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

תסמונת גודפסטור תוארה לראשונה בשנת 1919 על ידי EW גודפסטור אצל נער בן 18 עם דימום ריאתי מסיבי ואי ספיקת כליות חריפה, שמת במהלך מגיפת שפעת.

שכיחות תסמונת גודפסטור באירופה אינה עולה על מקרה אחד לכל 2,000,000 תושבים. חלקה של תסמונת גודפסטור בקרב כל סוגי הגלומרולונפריטיס הוא 1-5%, ובמבנה הגורמים לגלומרולונפריטיס חוץ-נימית עם סהר - 10-20%. למרות שהמחלה נפוצה, היא מתפתחת לרוב בקרב נציגים מהגזע הקווקזי. תסמונת גודפסטור יכולה להופיע אצל אנשים בכל גיל. השיא הראשון של המחלה נצפה בגילאי 20-30, ובעיקר גברים סובלים ממנה, שיש להם סימנים של נזק כלייתי וריאתי. הגל השני של המחלה מתרחש בגילאי 50-60 ומעלה, וגברים ונשים חולים באותה תדירות.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

גורם ל תסמונת גודפסטור

הגורמים לתסמונת גודפסטור אינם ידועים.

• התפתחות תסמונת גודפסטור קשורה לזיהום ויראלי, בפרט לנגיף שפעת A2.
• גורמים סביבתיים כנראה משחקים תפקיד כגורמים מעוררים בהתפתחות המחלה: ישנם דיווחים על הופעת תסמונת גודפסטור לאחר מגע עם בנזין, ממסים אורגניים ושימוש בתרופות מסוימות (פניצילאמין). ללא קשר לתפקידם של גורמים סביבתיים בהתפתחות התהליך האוטואימוני, הם חשובים בהופעת נזק ריאתי: ידוע שדימומים ריאתיים מתפתחים בעיקר אצל מעשנים.
• ב-10 השנים האחרונות, תוארו התפתחות תסמונת גודפסטור לאחר ליטוטריפּסיה של גלי הלם וחסימה של השופכן.
• מנגנוני ייצור הנוגדנים לקרום הבסיסי של נימי הדם הגלומרולריים אינם ידועים, אך נטייה גנטית עשויה לתרום. נקבע קשר בין התפתחות תסמונת גודפסטור לבין אנטיגנים מסוג HLA DR (HLA-DR15 ו-HLA-DR4).

תסמונת גודפסטור היא דוגמה קלאסית למחלה אוטואימונית עם מנגנון התפתחות נוגדנים. נוגדנים לקרום הבסיס של נימי הדם הגלומרולריים ממלאים תפקיד מפתח בפתוגנזה.

• המטרה של נוגדנים אלה היא התחום הלא-קולגני של השרשרת השלישית של קולגן מסוג IV של קרום הבסיס הגלומרולרי (אנטיגן גודפסטור, NCI 3IV).
  • קולגן מסוג IV נמצא רק בממברנות הבסיס. ידוע שהוא מורכב מ-6 סוגי שרשראות: a1-a6. ברוב ממברנות הבסיס של איברים שונים, שרשראות a1 ו-a2 שולטות, בעוד שבממברנת הבסיס של הפקעיות, שרשראות a3 _, a4 _ו- a5 _קיימות. כל שרשרת של קולגן מסוג IV מורכבת מתחום קולגן מרכזי, אזור קולגן N-טרמינלי (תחום 7S) ותחום C-טרמינלי שאינו קולגני (תחום NCI). שלוש שרשראות a של קולגן מסוג IV יוצרות מבנה מונומרי הנקשר לתחומי NC1 שלו באמצעות קשרי דיסולפיד.
  • בתסמונת גודפסטור, אנטיגן (AT) לקרום הבסיס הנימים הגלומרולרי מופנה כנגד תחום NC1 של שרשרת _a3 של קולגן מסוג IV (NCI 3IV-AT). בנוסף לקרום הבסיס של הכליות והריאות, אנטיגן זה נמצא בקרום בסיס נוסף: נימי רשתית, שבלול ומקלעת הכורואיד של המוח.
• קישור נוגדנים לממברנת הבסיס הנפילית הגלומרולרית למטרות שלהם בממברנות הגלומרולריות והאלוואולריות מלווה בהפעלת משלים וגורמת נזק חמור לרקמות.
• לאחרונה, בפתוגנזה של דלקת כליות הקשורה לנוגדנים לקרום הבסיסי של נימי הדם הגלומרולריים, יוחס תפקיד משמעותי גם להפעלת מנגנוני חיסון תאיים.

[ 6 ], [ 7 ]

פתוגנזה

נזק כלייתי בתסמונת גודפסטור מיוצג מורפולוגית על ידי תמונה של גלומרולונפריטיס נמקית סגמנטלית מוקדית.

• כבר בשלב מוקדם של המחלה, מתגלים נמק מקטעי של לולאות כלי דם, הסתננות מסיבית של לויקוציטים וקרעים של קרום הבסיס הגלומרולרי בגלומרולי.
• לאחר מכן מתרחשת היווצרות אינטנסיבית של סהרונים המורכבים מתאי אפיתל של הקפסולה ומקרופאגים. מאפיין חשוב של דלקת כליות הקשור לנוגדנים לקרום הבסיסי של נימי הגלומרולוס בתסמונת גודפסטור הוא שכל הסהרונים נמצאים בו זמנית באותו שלב אבולוציה (אפיתליאלי), בניגוד לוריאנטים אחרים של גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות, שבהם סהרונים אפיתליאליים בביופסיות משולבים עם סהרונים סיביים.
• ככל שהמחלה מתקדמת, כל הפלקומרולי עלולים להיות מעורבים בתהליך הפתולוגי (גלומרולונפריטיס מפושטת) עם נמק מוחלט של לולאות הנימים, מה שמוביל במהירות לנפרוסקלרוזיס נרחבת ולאי ספיקת כליות סופנית.

שינויים אינטרסטיציאליים משולבים בדרך כלל עם שינויים גלומרולריים ומיוצגים על ידי חדירת דלקת של האינטרסטיציום, שיכולה להתפתח כתוצאה מההשפעה המזיקה של נוגדנים על קרום הבסיס הצינורי. לאחר מכן, מתפתח פיברוזיס אינטרסטיציאלי. מיקרוסקופיית אימונופלואורסצנציה מגלה סוג ליניארי של לומינסנציה של IgG על קרום הבסיס הגלומרולרי בשילוב עם לומינסנציה ליניארית של רכיב המשלים C3 ב-60-70% מהחולים. דלקת נפריטיס הקשורה לנוגדנים לקרום הבסיס הנימים הגלומרולרי בתסמונת גודפסטור מסווגת כגלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות מסוג I לפי הסיווג של ר. גלסוק (1997).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

תסמינים תסמונת גודפסטור

תסמונת גודפסטור עשויה להתחיל עם הופעת תסמינים לא ספציפיים (חולשה כללית, חולשה, חום, כאבי מפרקים, ירידה במשקל), פחות בולטים בהשוואה לתסמינים דומים בדלקת כלי דם מערכתית. כבר בתחילת המחלה, סימני אנמיה אפשריים גם בהיעדר המופטיזיס. עם זאת, התסמינים העיקריים של תסמונת גודפסטור הם אי ספיקת כליות מתקדמת עקב גלומרולונפריטיס המתקדמת במהירות ודימום ריאתי.

נזק לריאות

המופטיזיס הוא התסמין הראשון של תסמונת גודפסטור בכמעט 70% מהחולים, ובדרך כלל מופיע מספר חודשים לפני סימני נזק לכליות. כיום, ישנה ירידה קלה בשכיחות הדימום הריאתי, אשר נחשבת כתוצאה מהירידה בשכיחות העישון. יחד עם המופטיזיס, החולים סובלים מקוצר נשימה ושיעול.

חומרת ההמופטיזיס בתסמונת גודפסטור אינה מתואמת עם עוצמת הדימום הריאתי, שיכול להתפתח פתאום ולהוביל למותו של המטופל תוך מספר שעות. במקרה של דימום ריאתי, נצפית התפתחות מהירה של אי ספיקת נשימה עם קוצר נשימה גובר וציאנוזה. במהלך האזנה של הריאות, נשמעות קריפיטציות באזורים הבסיסיים, לעיתים נשימה סימפונות. הן המופטיזיס מתמשך והן דימום ריאתי מובילים להתפתחות אנמיה של חוסר ברזל פוסט-דימומי. ירידה מהירה בתכולת ההמוגלובין בדם, אפילו עם המופטיזיס קלה, מאפשרת אבחון דימום ריאתי. בדיקת רנטגן מגלה חדירות מוקדיות או מפושטות באזורים הבסיסיים והמרכזיים של שתי הריאות, בדרך כלל ממוקמות באופן סימטרי. החדירות נעלמות בדרך כלל תוך 48 שעות, אך נזק ריאתי מסתבך לעיתים קרובות על ידי התפתחות בצקת ריאות או זיהום משני, המשתקף בתמונה הרדיולוגית. לאחר הפסקת הפרק החריף, פיברוזיס ריאתי אינטרסטיציאלי בדרך כלל אינו מתפתח.

[ 11 ]

נזק לכליות

נזק כלייתי בתסמונת גודפסטור עשוי להיות מבודד, אך לרוב הוא משולב עם דימום ריאתי. במקרה האחרון, תסמיני גלומרולונפריטיס מופיעים מספר שבועות לאחר הופעת המחלה הריאתית. גלומרולונפריטיס מתבטאת או במיקרוהמטוריה עם חלבון בשתן בינוני שאינו עולה על 2-3 גרם ליום, או בתסמונת נפריטית חריפה. תסמונת נפרוטית ויתר לחץ דם עורקי בתסמונת גודפסטור מתפתחים לעיתים רחוקות. ברוב המקרים, המחלה מתקדמת מיד עם התפתחות של אי ספיקת כליות אוליגורית בתוך השבועות הקרובים לאחר הופעת התסמינים הראשונים של גלומרולונפריטיס. אוליגוריה בתסמונת גודפסטור היא סימן פרוגנוסטי שלילי. התקדמות אי ספיקת הכליות בחולים כאלה נגרמת גם מדימום ריאתי עם היפוקסיה, אנמיה, היפרהידרציה ותוספת של זיהום משני.

אבחון תסמונת גודפסטור

אבחון מעבדתי של תסמונת גודפסטור

תסמיני המעבדה האופייניים ביותר לתסמונת גודפסטור הם אנמיה מחוסר ברזל ונוכחות של סידרופאגים בכיח. בדיקות מעבדה מגלות גם לויקוציטוזיס ועלייה ב-ESR.

הסימן האבחוני לתסמונת גודפסטור הוא גילוי נוגדנים לקרום הבסיס של נימי הדם הגלומרולריים באמצעות בדיקת אימונו-אנזים.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

אבחון דיפרנציאלי

יש לחשוד בתסמונת גודפסטור בעיקר מבחינה קלינית: השילוב של מעורבות ריאה וכליות אצל אדם צעיר ללא סימנים למחלה סיסטמית הופך את האבחנה הזו לסבירה מאוד. קשיים בקביעת אבחנה של "תסמונת גודפסטור" עשויים להתעורר כאשר מעורבות כלייתית קודמת למעורבות ריאתית. עם זאת, גם בהיעדר תסמינים של דימום ריאתי, נוכחות של גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות ללא סימנים למחלה סיסטמית ככל הנראה מצביעה על תסמונת גודפסטור. אבחנה זו מאושרת על ידי נוגדנים לקרום הבסיסי של נימי הגלומרולוס בדם ופלואורסצנציה ליניארית של IgG, לעתים קרובות בשילוב עם רכיב C3 של המשלים על קרום הבסיסי של הגלומרולוס בביופסיה של כליה.

אבחנה מבדלת של תסמונת גודפסטור מתבצעת בעיקר עם וסקוליטידים סיסטמיים, שבהם התסמונת הריאתית-כלייתית תופסת מקום מרכזי. חומרת הדימומים הריאתיים בנוכחות גלומרולונפריטיס המתקדמת במהירות מקרבת במיוחד את התמונה הקלינית של תסמונת גודפסטור ופוליאנגייטיס מיקרוסקופית. הקשיים באבחנה המבדלת במצבים אלה מחמירים בשל העובדה שכמעט 10% מהחולים עם וסקוליטידים הקשורים ל-ANCA, שרובם סובלים מ-beta-ANCA (נוגדנים כנגד מיאלופרוקסידאז), סובלים גם מנוגדנים במחזור הדם לקרום הבסיסי של נימי הגלומרולריים בסרום הדם. בחולים כאלה, מהלך המחלה מזכיר יותר דלקת כלי דם מאשר מחלה הקשורה לנוכחות נוגדנים לקרום הבסיסי של נימי הגלומרולריים, עם תגובה טובה יותר לטיפול.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

יַחַס תסמונת גודפסטור

טיפול בתסמונת גודפסטור דורש שימוש בגלוקוקורטיקואידים ותרופות ציטוסטטיות בשילוב עם מפגשי פלסמפרזיס.

• אם ריכוז הקריאטינין בדם נמוך מ-600 מיקרומול/ליטר, פרדניזולון נרשמת דרך הפה במינון של 1 מ"ג/ק"ג משקל גוף ליום וציקלופוספמיד במינון של 2-3 מ"ג/ק"ג משקל גוף ליום. עם השגת אפקט קליני יציב, מינון הפרדניזולון מופחת בהדרגה במהלך 12 השבועות הבאים, וציקלופוספמיד מופסק לחלוטין לאחר 10 שבועות של טיפול. טיפול בתרופות מדכאות חיסון משולב עם פלסמפרזיס אינטנסיבית, המתבצעת מדי יום. במקרה של סיכון לדימום ריאתי, חלק מהפלזמה שהוסרה מוחלף בפלזמה קפואה טרייה. אפקט יציב מתפתח לאחר 10-14 מפגשי פלסמפרזיס. משטר טיפול זה לתסמונת גודפסטור מאפשר שיפור בתפקוד הכליות בכמעט 80% מהחולים, עם ירידה באזוטמיה שמתחילה תוך מספר ימים מתחילת הפלסמפרזיס.
• כאשר תכולת הקריאטינין בדם עולה על 600 מיקרומול/ליטר, טיפול אגרסיבי אינו יעיל ושיפור תפקוד הכליות אפשרי רק במספר קטן של חולים עם היסטוריה חדשה של המחלה, התקדמות מהירה (בתוך 1-2 שבועות) ונוכחות של שינויים פוטנציאליים הפיכים בביופסיה של הכליה. במצבים אלה, הטיפול העיקרי מתבצע בשילוב עם טיפולי המודיאליזה.

במקרה של החמרה של תסמונת גודפסטור, משתמשים באותו משטר טיפולי כמו בתחילת המחלה.

ישנם מעט נתונים על השתלת כליה בחולים עם תסמונת גודפסטור. בהתחשב בעובדה שלאחר ההשתלה, ייצור הנוגדנים לקרום הבסיסי של הגלומרולוס עשוי לעלות, מומלץ לבצעה בתסמונת גודפסטור לא לפני 6 חודשים לאחר היעלמות הנוגדנים מהמחזור. כל החולים עם כליה מושתלת צריכים לעבור ניטור קפדני, כולל, בנוסף לניטור המטוריה וריכוז קריאטינין, קביעת טיטר הנוגדנים לקרום הבסיסי של הגלומרולוס בדינמיקה. הישנות של דלקת כליה הקשורה לנוגדנים לקרום הבסיסי של הגלומרולוס בהשתלה נצפית ב-1-12% מהמקרים.

תַחֲזִית

אם תסמונת גודפסטור לא מאובחנת בזמן, מה שמוביל לעיכוב בטיפול, הפרוגנוזה לחולים עם תסמונת גודפסטור אינה טובה. במקרים אלה, החולים מתים מדימום ריאתי סוער או אורמיה המתפתחת במהירות.

טיפול מוקדם בתסמונת גודפסטור, שמטרתו להסיר נוגדנים לקרום הבסיסי של נימי הגלומרולוס מהדם ולדכא את ייצורם (באמצעות פלסמפרזיס בשילוב עם גלוקוקורטיקואידים וציטוסטטיקה), יכול להוביל להקלה על האפיזודה החריפה של המחלה. עם זאת, ריכוז קריאטינין בדם העולה על 600 מיקרומול/ליטר בזמן האבחון מהווה גורם שלילי מבחינת הפרוגנוזה הכלייתית גם בהיעדר דימום ריאתי. חולים כאלה, ככלל, מפתחים אי ספיקת כליות כרונית בלתי הפיכה, למרות טיפול חיסוני פעיל.

בתסמונת גודפסטור, ייתכן הישנות מוקדמת של תסמונת הכליה-ריאתית, המתפתחת במקרים בהם הסימנים הקליניים העיקריים של המחלה כבר דוכאו באמצעות גלוקוקורטיקואידים ותרופות מדכאות חיסון, ורמת הנוגדנים לקרום הבסיסי של נימי הגלומרולריים בדם טרם הפכה לנורמה. בחולים כאלה, הפסקת טיפולי פלסמפרזיס או, לעתים קרובות יותר, הוספת זיהום מעבר עלולים לעורר עלייה מחודשת ברמת הנוגדנים לקרום הבסיסי של נימי הגלומרולריים ולהתפתחות תסמינים קליניים. תוארו החמרות של תסמונת גודפסטור לאחר טיפול הולם בפרק הראשון, אך הן מתפתחות לעיתים רחוקות ביותר ומתרחשות שנים רבות לאחר הופעת המחלה באופן ספונטני או לאחר זיהום. מכיוון שבמקרים אלה האבחון של "תסמונת גודפסטור" אינו גורם לקשיים, הטיפול מתחיל מוקדם יותר והתוצאה טובה יותר מאשר בפרק הראשון של המחלה.

למרות השימוש הנוכחי בטיפול מדכא חיסון אגרסיבי, התמותה בשלב האקוטי של תסמונת גודפסטור נעה בין 10% ל-40%.

[ 22 ], [ 23 ]