נפרופתיה גאוטית

המונח נפרופתיה גאוטית כולל צורות שונות של נזק לכליות הנגרם כתוצאה מהפרעות בחילוף החומרים של פורינים ושינויים מטבוליים וכלי דם אחרים האופייניים לגאוט.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

גאוט משפיע על 1-2% מהאוכלוסייה, בעיקר גברים, כאשר נזק לכליות מתפתח ב-30-50% מחולי גאוט. עם עלייה מתמשכת אסימפטומטית ברמות חומצת השתן בדם מעל 8 מ"ג/ד"ל, הסיכון לפתח אי ספיקת כליות כרונית עולה פי 3-10. כל חולה גאוט רביעי מפתח אי ספיקת כליות כרונית סופנית.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

פתוגנזה

המנגנונים הפתוגניים העיקריים של נפרופתיה גאוטית קשורים לסינתזה מוגברת של חומצת שתן בגוף, כמו גם להתפתחות חוסר איזון בין תהליכי ההפרשה הצינורית לספיגה חוזרת של שתן. ייצור יתר של חומצת שתן נגרם עקב מחסור בהיפוקסנטין-גואנין פוספוריבוזילטרנספראז. האחרון נשלט על ידי גנים הממוקמים בכרומוזום X, מה שמסביר מדוע גאוט משפיע בעיקר על גברים. מחסור מוחלט בהיפוקסנטין-גואנין פוספוריבוזילטרנספראז מוביל לתסמונת Lesch-Nyhan, המאופיינת במהלך מוקדם וחמור במיוחד של גאוט. היפרוריקמיה נגרמת גם עקב הרס תוך תאי מוגבר של ATP - פגם האופייני לגליקוגנוזיס (סוגים I, III, V), אי סבילות מולדת לפרוקטוז, אלכוהוליזם כרוני.

במקביל, רוב החולים עם גאוט ראשוני מאובחנים עם תפקוד לקוי של הכליות הצינוריות: ירידה בהפרשה, עלייה בשלבים שונים של ספיגה חוזרת. תפקיד חשוב בפתוגנזה ממלא פגם באצידוגנזה הצינורית, אשר מקדם את התגבשות השתן בשתן, מה שמוביל להיווצרות שתן עם תגובה חומצית מתמשכת (pH <5) בגאוט.

ההשפעה הפוגעת בכליות של היפר-אוריקוזוריה מובילה לנפרוליתיאזיס של שתן עם דלקת פיאלונפריטיס משנית, נזק שתן לרקמת הבין-צינורית הכלייתית עם התפתחות של נפרופתיה טובולו-אינטרסטיציאלית כרונית (CTIN), ואי ספיקת כליות חריפה עקב חסימה תוך-צינורית על ידי גבישי חומצת שתן (נפרופתיה חריפה של חומצת שתן). היפר-אוריקמיה, עקב הפעלת RAAS הכלייתית וציקלואוקסיגנאז-2, מגבירה את ייצור הרנין, התרומבוקסאן וגורם התפשטות תאי שריר חלק בכלי הדם. כתוצאה מכך, מתפתחת עורקי עורקים מביאים עם יתר לחץ דם כלייתי וטרשת גלומרולוסקלרוזיס לאחר מכן. השמנת יתר מסוג בטני, היפרליפידמיה עם עמידות לאינסולין והיפרפוספטמיה האופיינית לגאוט תורמות להתפתחות טרשת עורקים חמורה של עורקי הכליה עם יתר לחץ דם רנווסקולרי, היווצרות ציסטות כליות מדולריות דו-צדדיות, ותוספת של נפרוליתיאזיס של סידן שתן.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

תסמינים נפרופתיה גאוטית

תסמינים של נפרופתיה גאוטית כוללים התפתחות של דלקת פרקים חריפה על רקע סימנים ברורים של תסמונת מטבולית. מבחינה קלינית, האבחנה של "נפרופתיה גאוטית" סבירה ביותר בנוכחות סימנים של השמנת יתר תזונתית מסוג בטני בשילוב עם יתר לחץ דם תלוי נפח, היפרליפידמיה טרשתית, היפראינסולינמיה ומיקרואלבומינוריה.

נפרוליתיאסיס של האוראט מאופיינת בדרך כלל בפגיעות דו-צדדיות, התקפים תכופים של היווצרות אבנים, ולפעמים נפרוליתיאסיס של אלמוגים. אבני האוראט הן זוהרות ברדיואקציה וניתנות לזיהוי טוב יותר באקווגרפיה. מחוץ להתקף, שינויים בבדיקת השתן לרוב נעדרים. בקוליק כלייתי, מתגלים המטוריה וקריסטלוריה של האוראט. בקוליק כלייתי ממושך, נפרוליתיאסיס מוביל לעיתים להתקף של פיאלונפריטיס משנית, אי ספיקת כליות חריפה לאחר הכליה; במהלך ארוך טווח, לטרנספורמציה הידרונפרטית של הכליה, פיונפרוזיס.

דלקת כליה טובולו-אינטרסטיציאלית כרונית מאופיינת בתסמונת השתן המתמשכת, שלעתים קרובות משולבת עם יתר לחץ דם עורקי. פרוטאינוריה שאינה עולה על 2 גרם/ליטר מלווה במיקרו-המטוריה ביותר ממחצית החולים. אבנים בדרך כלל אינן מזוהות, אך נצפות אפיזודות של מקרו-המטוריה עם אוליגוריה חולפת ואזוטמיה, הנגרמות על ידי התייבשות ומחלות נשימה. ציסטות מדולריות דו-צדדיות (בקוטר 0.5-3 ס"מ) מזוהות בשליש מהחולים. הוספה מוקדמת של היפוסטנוריה ונוקטוריה, כמו גם יתר לחץ דם עם גלומרולוסקלרוזיס, אופייניות. יתר לחץ דם עורקי בדרך כלל נשלט. התפתחות של יתר לחץ דם קשה לשליטה מצביעה על התקדמות של גלומרולוסקלרוזיס ונפרואנגיוסקלרוזיס או היווצרות של היצרות טרשתית של עורק הכליה.

נפרופתיה חריפה של חומצת שתן מתבטאת פתאום באוליגוריה, כאב עמום בגב התחתון עם דיסוריה ומקרוהמטוריה, לעיתים קרובות בשילוב עם התקף של דלקת מפרקים גאוטית, משבר יתר לחץ דם, התקף של כאבי בטן כלייתיים. אוליגוריה מלווה בשחרור שתן אדום-חום (קריסטלוריה של שתן). יחד עם זאת, יכולת הריכוז של הכליות נשמרת יחסית, הפרשת הנתרן בשתן אינה עולה. לאחר מכן, אוליגוריה הופכת במהירות לאנוריה. עם החמרה של חסימה תוך-צינורית על ידי היווצרות אבני שתן רבות בדרכי השתן ובשלפוחית השתן, האזוטמיה עולה בקצב גבוה במיוחד, מה שהופך גרסה זו לצורה דחופה של נפרופתיה גאוטית המופיעה פתאומית.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

טפסים

נפרופתיה גאוטית מחולקת לצורות הקליניות הבאות:

• נפרוליתיאסיס של אוראט;
• דלקת כליה טובולו-אינטרסטיציאלית כרונית;
• נפרופתיה חריפה של חומצת שתן.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

אבחון נפרופתיה גאוטית

לעיתים קרובות, חולי גאוט סובלים מהשמנת יתר בבטן.

אבחון מעבדתי של נפרופתיה גאוטית

אבחון מעבדתי של נפרופתיה גאוטית מבוסס על אבחון של הפרעות מטבוליזם של חומצת שתן: גילוי היפרוריקמיה (>7 מ"ג/ד"ל), היפרוריקוזוריה (>1100 מ"ג/יום), גבישי חומצת שתן תוך תאיים בנוזל הסינוביאלי.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

אבחון אינסטרומנטלי של נפרופתיה גאוטית

גבישי חומצת שתן מזוהים בתוכן הטופי באמצעות מיקרוסקופיית קיטוב.

אבחנה מבדלת של נפרופתיה גאוטית

יש להבדיל בין גאוט להיפרוריצמיה משנית. ידועות המחלות הבאות, שלעתים קרובות מלוות בהפרעות בחילוף החומרים של פורינים:

• הרעלת עופרת כרונית (נפרופתיה של עופרת);
• שימוש לרעה כרוני באלכוהול;
• נפרופתיה משככת כאבים;
• פסוריאזיס נרחב;
• סרקואידוזיס;
• בריליוזיס;
• תת פעילות של בלוטת התריס;
• מחלות מיאלופרוליפרטיביות;
• מחלה פוליציסטית;
• ציסטינוזיס.

יש להבדיל גם בין היפרוריצמיה משנית הנגרמת על ידי תרופות לבין גאוט ראשוני. תרופות אשר אוגרות חומצת שתן בכליות כוללות:

• תיאזידים ומשתנים בלולאה;
• סליצילטים;
• תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs);
• חומצה ניקוטינית;
• אתמבוטול;
• ציקלוספורין;
• ציטוסטטיקה;
• אַנְטִיבִּיוֹטִיקָה.

חשיבות מיוחדת מיוחסת לאבחון של אי ספיקת כליות כרונית ("מסכה" גאוטית של אורמיה), אשר משבשת באופן חד את סילוק חומצת השתן הכלייתית.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

יַחַס נפרופתיה גאוטית

הטיפול בנפרופתיה גאוטית (צורה חריפה) מתבצע בהתאם לעקרונות הטיפול באי ספיקת כליות חריפה הנגרמת מחסימה תוך-צינורית חריפה (ראה אי ספיקת כליות חריפה ). בהיעדר אנוריה וסימנים של חסימת שופכן על ידי שתנים (אי ספיקת כליות חריפה פוסט-רנאלית), נעשה שימוש בטיפול שמרני. נעשה שימוש בטיפול אינטנסיבי רציף (400-600 מ"ל/שעה), הכולל:

• תמיסת נתרן כלורי איזוטונית;
• תמיסת סודיום ביקרבונט 4%;
• תמיסת דקסטרוז 5%;
• תמיסת מניטול 10% (3-5 מ"ל/ק"ג/שעה);
• פורוסמיד (עד 1.5-2 גרם/יום, במנות מחולקות).

במקרה זה, יש צורך לשמור על רמת דיאורזה של 100-200 מ"ל/שעה, ו-pH בשתן - יותר מ-6.5, מה שמבטיח את המסת השתן והפרשת חומצת השתן. במקביל, אלופורינול נרשמת במינון של 8 מ"ג/(ק"ג x יום). אם אין השפעה מהטיפול המצוין תוך 60 שעות, המטופל מועבר להמודיאליזה חריפה.

טיפול בנפרופתיה גאוטית (צורה כרונית) הוא מורכב וכולל פתרון הבעיות הבאות:

• תיקון הפרעות מטבוליזם של פורינים;
• תיקון חמצת מטבולית ו-pH בשתן;
• נורמליזציה של לחץ הדם;
• תיקון היפרליפידמיה והיפרפוספטמיה;
• טיפול בסיבוכים (בעיקר פיילונפריטיס כרונית).

הדיאטה דלת פורינים ודלת קלוריות; יש לשלב אותה עם שפע של משקאות אלקליים. הקפדה ארוכת טווח על דיאטה כזו מפחיתה את רמת חומצת השתן בדם ב-10% (אוריקוזוריה - ב-200-400 מ"ג ליום), מסייעת לנרמל את משקל הגוף, את רמות השומנים והפוספטים בדם, וכן לחמצת מטבולית. בנפרופתיה גאוטית בשלב של אי ספיקת כליות כרונית, יש להשתמש בתזונה דלת חלבון.

אלופורינול מפחית את ייצור האוראט ואת רמות חומצת השתן בדם על ידי עיכוב האנזים קסנטין אוקסידאז. הוא מקדם את פירוק האוראטים. בנוסף לשליטה על חילוף החומרים של פורינים, קסנטין אוקסידאז מוביל להיווצרות רדיקלים חופשיים הפוגעים באנדותל כלי הדם. ההשפעה ההיפואוריצמית של אלופורינול מתואמת עם ההשפעה הנפרו-פרוטקטיבית שלו הקשורה לירידה בפרוטאינוריה, ייצור רנין, רדיקלים חופשיים, כמו גם להאטה בגלומרולוסקלרוזיס ונפרואנגיוסקלרוזיס.

אינדיקציות לשימוש באלופורינול:

• היפרוריקמיה אסימפטומטית בשילוב עם היפרוריקוזוריה של יותר מ-1100 מ"ג/יום;
• דלקת כליה טובולו-אינטרסטיציאלית כרונית גאוטית;
• נפרוליתיאסיס של אוראט;
• מניעת נפרופתיה חריפה של חומצת שתן בחולי סרטן וטיפול בה.

המינון היומי של אלופורינול (200 עד 600 מ"ג/יום) תלוי בחומרת ההיפר-אוריקמיה. עקב האפשרות להחמרה של דלקת מפרקים גאוטית, מומלץ להתחיל טיפול באלופורינול בבית חולים ולשלב את התרופה עם NSAIDs או קולכיצין (1.5 מ"ג/יום) למשך 7-10 ימים. בשבועות הראשונים לטיפול בנפרוליתיאסיס של אוראט עם אלופורינול, מומלץ לשלב אותו עם תרופות המגבירות את מסיסות האוראטים בשתן (מגורליט, אשלגן נתרן מימן ציטרט, אשלגן ביקרבונט, אצזולאמיד). בדלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית כרונית, מינון האלופורינול מצטמצם ככל ש-CF יורד, והוא התווית נגד באי ספיקת כליות כרונית חמורה. אלופורינול מגביר את ההשפעה של נוגדי קרישה עקיפים.

תרופות אוריקוזוריות מתקנות היפרוריקמיה על ידי הגברת הפרשת חומצת שתן בשתן. הן משמשות להיפרוריקמיה אסימפטומטית, דלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית כרונית מסוג גאוטית. תרופות אלו אינן ניתנות להורדה במקרים של היפרוריקוזוריה, נפרוליתיאסיס של שתן, ואי ספיקת כליות כרונית. לרוב משתמשים בפרובנציד (מינון התחלתי 0.5 גרם/יום), סולפינפירזון (0.1 גרם/יום), בנזוברומרון (0.1 גרם/יום). שילוב של אלופורינול עם בנזוברומרון או סולפינפירזון אפשרי. ללוסרטן יש גם השפעה אוריקוזורית.

תערובות ציטראט (אשלגן-נתרן-מימן ציטרט, מגורליט, בלמרן) מתקנות חמצת מטבולית, מעלות את רמת החומציות בשתן ל-6.5-7 ובכך ממיסות אבני שתן קטנות. הן מסומנות לנפרוליתיאסיס של שתן. אשלגן-נתרן-מימן ציטרט או מגורליט נלקחים לפני הארוחות 3-4 פעמים ביום (מינון יומי 6-18 גרם). במהלך הטיפול, יש צורך בניטור מתמיד של רמת החומציות בשתן, מכיוון שאלקליזציה חדה שלו עלולה להוביל להתגבשות פוספטים. תערובות ציטראט אינן יעילות באי ספיקת כליות כרונית, דלקת פיילונפריטיס פעילה, ויש להשתמש בהן בזהירות ביתר לחץ דם (הן מכילות הרבה נתרן). תערובות ציטראט אינן יעילות לאבנים גדולות, כאשר נדרשת ליטוטריפּסיה מרחוק או פיילוליתוטומיה.

תרופות להורדת לחץ דם

משימות הטיפול בהיפוטנסיביות בנפרופתיה גאוטית כוללות הבטחת אפקט נפרו-פרוטקטיבי וקרדיו-פרוטקטיבי. בטיפול, אין להשתמש בתרופות ששומרים על חומצת שתן (תיאזידים ודיורטיקטים משתנים) ומחמירים היפרליפידמיה (חוסמי בטא לא סלקטיביים). התרופות המועדפות הן מעכבי ACE, חוסמי קולטני אנגיוטנסין II וחוסמי תעלות סידן.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

תרופות היפוליפידמיות

סטטינים (לובסטטין, פלובסטטין, פרבסטטין) משמשים בחולי גאוט עם רמות LDL מעל 130 מ"ג/ד"ל. כאשר סטטינים משולבים עם מעכבי ACE, ההשפעה ההיפוליפידמית וההיפוטנסיבית מוגברת, והסיכון לתמותה מאוטם שריר הלב חריף מופחת על ידי הפחתת ריכוז החלבון C-reactive בדם והאטת היפרטרופיה של חדר שמאל. ההשפעה הנפרו-פרוטקטיבית של סטטינים עולה גם בשילוב עם מעכבי ACE, מה שמפחית חלבון בשתן וייצוב CF.

תַחֲזִית

נפרוליתיאזיס של אוראט ודלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית כרונית גאוטית מתרחשות בדרך כלל באחד משלבי מהלך ארוך טווח של גאוט טופס כרוני עם התקפי דלקת מפרקים גאוטית ומאופיינות במהלך ארוך. ב-30-40% מהמקרים, נפרופתיה היא הסימן הראשון ל"מסכה" הכלייתית של גאוט או מתפתחת על רקע תסמונת מפרקים לא טיפוסית לגאוט (נגעים במפרקים גדולים, דלקת מפרקים רב-תאית, ארתרלגיה). נפרוליתיאזיס של אוראט מאופיינת לעיתים קרובות במהלך חוזר עם אירועים חוזרים ונשנים של אי ספיקת כליות חריפה לאחר הכליה. נפרופתיה חריפה של חומצת שתן מאופיינת במהלך מחזורי הפיך, האופייני לאי ספיקת כליות חריפה הנגרמת על ידי חסימה תוך-צינורית חריפה. דלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית כרונית גאוטית היא בדרך כלל סמויה או תת-קלינית. גורמי סיכון להתפתחות אי ספיקת כליות כרונית בגאוט כוללים:

• יתר לחץ דם עורקי מתמשך;
• פרוטאינוריה יותר מ-1 גרם/ליטר;
• תוספת של פיאלונפריטיס כרונית;
• גיל מבוגר של חולה גאוט.

נפרופתיה גאוטית מתפתחת לעיתים קרובות לאי ספיקת כליות כרונית. תקופת המעבר הממוצעת היא 12 שנים.

[ 37 ], [ 38 ]