נוירובלסטומה

נוירובלסטומה היא גידול מולד המתפתח מנוירובלסטים עובריים של מערכת העצבים הסימפתטית.

המונח "נוירובלסטומה" הוצג על ידי ג'יימס רייט בשנת 1910. כיום, נוירובלסטומה מובנת כגידול עוברי הנובע מתאי מערכת העצבים הסימפתטית. אחד המאפיינים האבחנתיים המבדלים החשובים של הגידול הוא ייצור מוגבר של קטכולאמינים והפרשת מטבוליטים שלהם בשתן.

אפידמיולוגיה של נוירובלסטומה

נוירובלסטומה מהווה 7-11% מכלל הגידולים הממאירים בילדים, והיא מדורגת במקום הרביעי בשכיחותה בקרב גידולים מוצקים בילדות. שיעור התחלואה הוא 0.85-1.1 לכל 100,000 ילדים מתחת לגיל 15. בהתאם לגיל, מדד זה משתנה באופן משמעותי: בשנה הראשונה לחיים, מדובר ב-6:100,000 ילדים (הגידול הנפוץ ביותר בילדים מתחת לגיל שנה), בגילאי 1-5 שנים - 1.7:100,000, בגילאי 5-10 שנים - 0.2:100,000, בקרב ילדים מעל גיל 10, שיעור התחלואה יורד ל-0.1:100,000.

שכיחות הנוירובלסטומה היא 6-8 אנשים לכל מיליון ילדים בשנה, או 10 מקרים לכל מיליון לידות חי. בנתיחות שלאחר המוות של ילדים שמתו מסיבות אחרות לפני גיל 3 חודשים, נוירובלסטומות מתגלות במקרה אחד לכל 259 נתיחות.

הגיל הטיפוסי של ביטוי המחלה הוא כשנתיים, אם כי ניתן לאבחן נוירובלסטומה החל מתקופת היילוד. ב-2/3 מהמקרים, נוירובלסטומה מאובחנת לפני גיל 5.

כמו גידולים מולדים אחרים, נוירובלסטומה מאופיינת בשילוב עם פגמים התפתחותיים. בגידול זה, ייתכנו אנומליות כרומוזומליות - אנאופלואידיה של הדנ"א הגידולי והגברה של האונקוגן N-myc בתאי הגידול. אנאופלואידיה של הדנ"א הגידולי קשורה לפרוגנוזה חיובית יחסית, במיוחד בקבוצת הגיל הצעירה יותר, בעוד שהגברה של N-myc מצביעה על פרוגנוזה גרועה בכל קבוצות הגיל.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

כיצד נוירובלסטומה מתבטאת?

נוירובלסטומה היא גידול המסנתז הורמונים המסוגלים להפריש קטכולאמינים - אדרנלין, נוראדרנלין ודופמין, כמו גם מטבוליטים שלהם - חומצות ונילין-מנדלית (VMA) והומובנילית (HVA). ב-95% מהמקרים, הפעילות ההורמונלית של נוירובלסטומה גדולה יותר, ככל שרמת הממאירות שלה גבוהה יותר. השפעת ההורמונים המופרשים גורמת לתסמינים קליניים ספציפיים של נוירובלסטומה - משברים של עלייה בלחץ הדם העורקי.

נוירובלסטומה מתפתחת באתרי הלוקליזציה של הגרעינים של מערכת העצבים הסימפתטית, הממוקמים משני צידי עמוד השדרה לאורך ציר הגוף וממוח האדרנל, בעוד שהמיקום של נוירובלסטומה בבלוטות האדרנל משקף את המשותף של אמבריוגנזה של תאי הגרעינים של מערכת העצבים הסימפתטית והכרומפינוציטים של מוחי האדרנל.

תדירות לוקליזציות נוירובלסטומה

• בלוטת יותרת הכליה – 30%
• מרחב פארא-ורטברלי - 30%
• מדיאסטינום אחורי – 15%
• שטח האגן – 6%
• אזור הצוואר – 2%
• לוקליזציות אחרות – 17%.

לרוב, גידולים נוירוגניים מקורם בבלוטת יותרת הכליה, בחלל הפארא-ורטברלי הרטרופריטונאלי ובמדיאסטינום האחורי. כאשר הם ממוקמים באזור הצוואר, הסימן הראשון לגידול עשוי להיות תסמונת ברנרד-הורנר ואופסוקלנוס-מולטיקלנוס, או תסמונת "עיניים רוקדות". האחרונה היא היפרקינזיס של גלגלי העיניים בצורה של תנועות מהירות, לא סדירות, לא אחידות במשרעת, המתרחשות בדרך כלל במישור האופקי, ובולטות ביותר בתחילת קיבעון המבט. ההנחה היא שאולסוקלנוס-מיוקלונוס מבוסס על מנגנון אימונולוגי. חולים עם אופסוקלונוס-מיוקלונוס מאובחנים בדרך כלל עם גידולים בדרגה נמוכה ופרוגנוזה טובה יחסית. אופסוקלונוס-מיוקלונוס משולב לעיתים קרובות עם הפרעות נוירולוגיות, כולל פיגור פסיכומוטורי.

נוירובלסטומה מאופיינת במסלולי גרורות המטוגניים (לריאות, מח עצם, עצמות, כבד, איברים ורקמות אחרים) ולימפוגניים. כאשר הגידול ממוקם במדיאסטינום האחורי ובמרחב הרטרופריטונאלי, במקרים מסוימים הגידול גדל דרך הפתחים הבין-חולייתיים אל תעלת השדרה, מה שמוביל לדחיסה של חוט השדרה עם התפתחות שיתוק גפיים ותפקוד לקוי של איברי האגן. לעיתים שיתוק הוא הסימן הראשון למחלה. במקרים מסוימים, מתפתחים גידולים בית חזה - עם צמיחה פארא-ורטברלית של נוירובלסטומה ממרחב הרטרופריטונאלי אל המדיאסטינום או להיפך.

התמונה הקלינית של נוירובלסטומה תלויה בלוקליזציה ובשכיחותה, במידת הממאירות שלה ובשיכרון הגידול. הקושי באבחון בזמן של נוירובלסטומה נובע מנוכחות מספר רב של מסכות במחלה זו.

מסכות קליניות של נוירובלסטומה

• "רככת" - הגדלת הבטן, עיוות בית החזה, שכרות, אובדן תיאבון, ירידה במשקל, עייפות.
• זיהום מעיים - גסטרואנטרוקוליטיס, דלקת לבלב, שלשולים והקאות, שכרות, היפרתרמיה, ירידה במשקל
• דיסטוניה צמחית-וסקולרית מסוג סימפתטי - היפרתרמיה, משברים של לחץ דם מוגבר, טכיקרדיה, עור יבש, חוסר יציבות רגשית
• אסתמה של הסימפונות, ברונכיט, זיהומים ויראליים חריפים בדרכי הנשימה, דלקת ריאות - התקפי קוצר נשימה, צפצופים בריאות
• דלקת קרום המוח, שיתוק מוחין - שיתוק של הגפיים, תפקוד לקוי של איברי האגן

[ 6 ]

שלב קליני

שיטת הדירוג הנפוצה ביותר עבור נוירובלסטומה כיום היא שיטת INSS.

• שלב 1 - מקומי, מוסר לחלוטין באופן מקרוסקופי, עם או בלי גילוי תאי גידול לאורך קו הכריתה. בלוטות הלימפה האפסילטרליות שזוהו אינן מושפעות באופן מיקרוסקופי. בלוטות הלימפה הסמוכות ישירות לגידול, שהוסרו יחד עם הגידול הראשוני, עלולות להיות מושפעות מתאים ממאירים.
• שלב 2A - מקומי, מבחינה מקרוסקופית לא מוסר לחלוטין. בלוטות לימפה איפסילטריות שאינן צמודות ישירות לגידול אינן מושפעות מבחינה מיקרוסקופית מתאים ממאירים.
• שלב 2B - מקומי עם או בלי כריתה מקרוסקופית מלאה. בלוטות לימפה איפסי-צדדיות שאינן סמוכים ישירות לגידול מעורבות מיקרוסקופית בתאים ממאירים. בלוטות לימפה נגדיות מוגדלות נקיות מגידול מיקרוסקופית.
• שלב 3:
  • ראשוני שאינו ניתן להסרה, חוצה את קו האמצע
  • גידול ראשוני מקומי שאינו משתרע על פני קו האמצע,
  • אם הגידול משפיע על בלוטות הלימפה הנגדיות;
  • גידול הממוקם בקו האמצע וגדל דו-צדדי
  • ברקמה (שאינה ניתנת להסרה), או עם נזק גידולי לבלוטות הלימפה.
• שלב 4 - כל גידול ראשוני עם התפשטות לבלוטות לימפה מרוחקות, עצם, מח עצם, כבד, עור ו/או איברים אחרים, למעט מקרים הנכללים בהגדרת שלב 4S.
• שלב 4S - נוירובלסטומה ראשונית מקומית (כהגדרתה בשלבים 1, 2A, 2B) עם התפשטות מוגבלת לעור, לכבד ו/או למח העצם. שלב זה מיועד רק לילדים מתחת לגיל שנה, ושיעור התאים הממאירים בשאיבת מח העצם לא יעלה על 10% מכלל האלמנטים התאיים. נגעים מסיביים יותר מוערכים כשלב 4. תוצאות בדיקת MIBG צריכות להיות שליליות בחולים עם גרורות במח העצם שהתגלו.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

מִיוּן

מבנה היסטולוגי וסיווג היסטולוגי

סמן היסטולוגי של גידול - גילוי של "רוזטות" אופייניות הנוצרות על ידי תאים ממאירים.

ישנן חמש דרגות של ממאירות של גידולים שמקורם ברקמת עצבים: ארבע ממאירות ואחת שפירה.

צורות ממאירות של גידולים נוירוגניים (לפי סדר ירידה באטיפיזם תאי):

• נוירובלסטומה לא מובחנת:
• נוירובלסטומה מובחנות בצורה גרועה;
• נוירובלסטומה מובחנת;
• גנגליונורבלסומה.

הגרסה השפירה היא גנגליונורומה.

בפועל ביתי, ההדרגה המסורתית בת ארבעת השלבים של גידולים נוירוגניים לפי ממאירותם עדיין שומרת על משמעותה. במקרה זה, צורות ממאירות מיוצגות (בסדר יורד של ממאירות) על ידי הסוגים הבאים של נוירובלסטומה:

• סימפתוגוניומה:
• סימפתובלסטומה;
• גנגליונורבלסומה.

הגרסה השפירה היא גנגליונורומה.

מאפיין ייחודי של נוירובלסטומה הוא יכולתה "להתבגר" במקרים נדירים באופן ספונטני, ולעתים קרובות יותר תחת השפעת כימותרפיה, ולהפוך מגנגליונורומה ממאירה יותר לגנגליונורומה פחות ממאירה ואף שפירה. לעיתים, במהלך בדיקה היסטולוגית של החומר הניתוחי, נמצאים רק 15-20% מהתאים הממאירים ברקמת הגנגליונורובלסטומה, השאר מיוצג על ידי גנגליונורומה. עם זאת, אפילו גנגליונורובלסטומה "בוגרת" כזו נותרת גידול ממאיר, המסוגל לגרורות מרוחקות, ודורשת טיפול אנטי-גידולי.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

כיצד מזהים נוירובלסטומה?

אבחון נוירובלסטומה מבוסס על אימות מורפולוגי של האבחנה. הבדיקה השמרנית שלפניה מורכבת מהשלבים הבאים.

• אבחון של אתר הגידול הראשוני (אולטרסאונד, רדיוגרפיה, CT ו-MRI של האזור הפגוע, אורוגרפיה הפרשה).
• הערכת פעילותו הביולוגית: קביעת הפרשת קטכולאמינים בשתן, תוך כדי יש לזכור שלמרות שתכולת החומצות הומובניליות והונילילמנדליות בעלת ערך אבחוני משמעותי, בפועל ביתי ניתן למדוד את תכולת האדרנלין, הנוראדרנלין והדופמין, ואת תכולת האנולאז הספציפי לנוירונים (NSE) בסרום הדם.
• אבחון גרורות אפשריות: CT של איברי בית החזה, בדיקת מיאלוגרפיה, בדיקת רדיואיזוטופ של השלד, סינטיגרפיה עם מתיליודובנזילגואנידין (MIBG), אולטרסאונד של חלל הבטן, החלל הרטרופריטונאלי ואזורים אחרים של לוקליזציה אפשרית של גרורות.

מחקרים חובה ומחקרים נוספים בחולים עם חשד לגידול נוירוגני

בדיקות אבחון חובה

• בדיקה גופנית מלאה עם הערכת מצב מקומי
• ניתוח שתן קליני
• בדיקת דם ביוטית (אלקטרוליטים, חלבון כללי, בדיקות תפקודי כבד, קריאטינין, אוריאה, לקטט דהידרוגנאז, פוספט אלקליין, מטבוליזם זרחן-סידן)
• אולטרסאונד של האזור הפגוע
• אולטרסאונד של איברי הבטן והחלל הצפקי
• PICT (MPT) של האזור הפגוע
• צילום רנטגן של איברי החזה בחמש השלכות (ישרות, שתיים לרוחב, שתיים אלכסוניות)
• בדיקת שתן להפרשת חומצות הומווניליות, חומצות ואמילימין, אדרנלין, נוראדרנלין ודופמין
• קביעת תכולת אנולאז ספציפית לנוירונים
• ניקור מח עצם משתי נקודות
• מחקר רדיואיזוטופי של השלד
• סינטיגרפיה של MIBG
• א.ק.ג.
• אקוCG
• אודיוגרם
• השלב הסופי הוא ביופסיה (או הסרה מלאה) כדי לאמת את האבחנה ההיסטולוגית. מומלץ לבצע הדפסים של ביופסיה לצורך בדיקה ציטולוגית.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

מחקר נוסף

• אם יש חשד לגרורות לריאות - CT של איברי בית החזה
• אם יש חשד לגרורות במוח - EchoEG ו-CT של המוח. צילום רנטגן ממוקד של העצם אם יש חשד לגרורות בעצם.
• סריקת דופלקס צבעונית באולטרסאונד של האזור הפגוע
• אנגיוגרפיה
• התייעצות עם נוירוכירורג ונוירופתולוג במקרה של גידול גידול לתעלת השדרה ו/או הפרעות נוירולוגיות

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

אבחון דיפרנציאלי

באבחנה המבדלת של נוירובלסטומה רטרופריטונאלית, יש לשים לב לסימנים המבדילים אותה מנפרובלסטומה, המתגלים במהלך אורוגרפיה הפרשית, כגון שימור מערכת אגן הכליה המנוגדת, תזוזה של הכליה על ידי תצורה נפחית, תזוזה של השופכן על ידי תצורת גידול, היעדר קשר בין הכליה לגידול, ובמקרים מסוימים, גבול גלוי בין הכליה לתצורת הגידול.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

כיצד מטפלים בנוירובלסטומה?

טיפול מורכב מודרני בנוירובלסטומה כולל כימותרפיה, טיפול בקרינה לאזור הגידול הראשוני והגרורות, והסרה כירורגית של הנוירובלסטומה הראשונית והגרורות אם הן ניתנות לכריתה.

כאשר מתבטאת התמונה הקלינית של נוירובלסטומה עם הפרעות נוירולוגיות (פאראפרזיס רפה תחתונה, תפקוד לקוי של איברי האגן), יש צורך בשחרור לחץ מהיר של חוט השדרה, מכיוון ששינויים בלתי הפיכים בחוט השדרה מתרחשים מספר שבועות לאחר הופעת התסמינים הנוירולוגיים, ושיקום תפקודי עצבים שאבדו אינו אפשרי. ישנן שתי אסטרטגיות שונות לשחרור לחץ של חוט השדרה. אחת מהן כוללת כריתה מהירה של למינקטומיה עם הסרת רכיב הגידול מתעלת החוליות, בעוד שאבחנת הנוירובלסטומה מאושרת על סמך בדיקה היסטולוגית של החומר הכירורגי. החיסרון של שיטת השחרור הכירורגית הוא הסיכון לפגיעה בחוט השדרה, חוסר יציבות בעמוד השדרה והתפתחות קיפוסקולוזיס. אסטרטגיה חלופית כוללת ביופסיה/הסרת רכיב הגידול העיקרי, ואם אבחנת הנוירובלסטומה מאושרת מורפולוגית, טיפול כימותרפי להשגת רגרסיה של הרכיב התוך-חולייתי של הגידול ושיקום תפקודי הגפיים התחתונות ואיברי האגן. עם זאת, שחרור לחץ באמצעות כימותרפיה עשוי להיות לא יעיל במקרה של עמידות פרטנית של הגידול לציטוסטטיקה.

אם הנוירובלסטומה ממוקמת במדיאסטינום העליון האחורי, מבוצעת ניתוח תורקוטומיה קדמית או פוסטרו-לטרלית; אם היא ממוקמת בחלל הרטרופריטוניאלי, מבוצעת לפרוסקופיה בינונית עם חתכים נוספים אפשריים. אם הגידול ממוקם בבלוטת יותרת הכליה, במקרים מסוימים גישה נוחה יותר היא לפרוטומיה רוחבית. נוירובלסטומה של האזור הפרה-סקרלי מוסרת בגישה פרינאלית או אבדומינופרינלית.

בעת הסרת נוירובלסטומה, יש לשים לב ל"רגליים" של הגידול - הגדילים היוצאים ממנו לכיוון הפתחים הבין-חולייתיים. יש לבודד את ה"רגליים" ולהסיר אותן בצורה דיסטלית ככל האפשר מהגידול. גרורות ריאתיות של נוירובלסטומה, אם ניתנות לכריתה, מוסרות באמצעות גישת בית חזה או חזה.

במקרים של גידולים שאינם ניתנים להסרה, הטקטיקות הנכונות המבטיחות תוצאה חיובית יהיו טיפול כימותרפי רדיקלי בהקרנות וניתוח בכמות של כריתה ביניים או ביופסיה מורחבת.

בנוירובלסטומה, פוליכימותרפיה מתבצעת באמצעות תרופות כימותרפיות כגון וינקריסטין, ציקלופוספמיד, איפוספמיד, ציספלטין, קרבופלטין, אטופוזנד, דוקסורוביצין, דקרבזין. במקרה של הישנות של נוירובלסטומה, גרורות גידוליות לעצמות ולמח העצם, נוכחות של הגברת גן NMYC, לחולים נקבעת כימותרפיה במינון גבוה עם השתלת מח עצם.

תַחֲזִית

הפרוגנוזה לנוירובלסטומה תלויה במספר גורמים. הפרוגנוזה טובה יותר עבור וריאנטים מורפולוגיים בוגרים יותר, אצל ילדים מתחת לגיל שנתיים, בהיעדר הגברת גן NMYC. בהתאם לשלב, התוצאות הטובות ביותר נצפות בצורות מקומיות של נוירובלסטומה: בשלב I, 90% מהחולים שורדים, בשלב II - 70%. בשלב III - 50%. בשלב IV, רק חולים מעטים שורדים. בשלבים III ו-IV של המחלה, הפרוגנוזה הטובה ביותר היא אצל ילדים מתחת לגיל שנה. בשלב 4S, ההישרדות עולה על 90%.

[ 36 ], [ 37 ]