נוירובלסטומה אצל ילדים: גורמים, אבחון, טיפול

באונקולוגיה ילדים, אחת הגידולים החוץ-גולגולתיים הנפוצים ביותר היא נוירובלסטומה אצל ילדים, שהיא גידול ממאיר עוברי של נוירובלסטים של ציצית העצב, כלומר, תאי עצב עובריים (לא בוגרים) של מערכת העצבים הסימפתטית.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

על פי נתוני קבוצת הסיכון הבינלאומית לנוירובלסטומה (INRG), נוירובלסטומה מהווה כ-8% מכלל המחלות האונקולוגיות בילדים ברחבי העולם והיא השלישית בשכיחותה, לאחר לוקמיה וגידולי מוח.

על פי נתונים אחרים, נוירובלסטומה מהווה כ-28% מכלל מקרי הסרטן בתינוקות. יותר משליש ממקרי הנוירובלסטומה מאובחנים אצל ילדים מתחת לגיל שנה; גיל האבחון הממוצע הוא 19-22 חודשים. יותר מ-90% מהמקרים המאובחנים מתרחשים אצל ילדים בגילאי שנתיים עד חמש (עם דומיננטיות של בנים); שיא השכיחות נצפה בגילאי שנתיים עד שלוש, ומקרים אצל ילדים מעל גיל חמש מהווים פחות מ-10%.

גורם ל נוירובלסטומות

בחקר הגורמים לנוירובלסטומה, חוקרים הגיעו למסקנה שגידול זה אצל ילדים מתרחש עקב מוטציות גנטיות ספורדיות במהלך העובר או התפתחות מוקדמת לאחר הלידה. אך הגורמים לשינויים גנטיים אלה אינם ידועים, מכיוון שלא זוהתה השפעה של גורמים סביבתיים טרטוגניים.

גידולים אלה יכולים להופיע בכל מקום, כולל במדיאסטינום, בצוואר, בבטן, בבלוטות יותרת הכליה, בכליות, בעמוד השדרה ובאגן.

במקרים נדירים, נוירובלסטומה אצל תינוקות עשויה להיות קשורה למוטציה תורשתית. בפרט, מוטציה בגן של חלבון הממברנה CD246 בכרומוזום 2 - האנזים טירוזין קינאז ALK, המבטיח תקשורת בין תאית וממלא תפקיד חשוב בתפקוד מערכת העצבים; בגן של חלבון PHOX2B (בכרומוזום 4), המעורב בהבשלת תאי עצב.

נוירובלסטומה עשויה להיות קשורה גם לנוירופיברומטוזיס מסוג 1 בילדות,תסמונת בקווית'-ויידמן והיפוגליקמיה היפר-אינסולינמית (פנקראטיטיס נסידיובלסטוזיס).

גורמי סיכון

כיום, תורשה מוכרת כגורמי סיכון להתפתחות נוירובלסטומה אצל ילדים - נוכחות גידול זה בהיסטוריה המשפחתית, כמו גם אנומליות מולדות הקשורות למוטציות גנטיות במהלך התפתחות תוך רחמית. זה נכון במיוחד במקרים של התפתחות מספר גידולים באיברים שונים.

אף אחד מהגורמים החיצוניים המגבירים את הסיכון לגידול זה לא זוהה על ידי חוקרים.

פתוגנזה

מנגנון ההתפתחות של נוירובלסטומות נגרם על ידי הפרעות בהתמיינות ובהבשלה של תאי רכס העצבי - שורות תאים דו-צדדיות הנוצרות בקצוות הצינור העצבי משכבת הנבט האקטודרמלית של העובר האנושי. תאים אלה נודדים (נעים) ומתמיינים לסוגים רבים של תאים: נוירונים חושיים ואוטונומיים, תאים נוירואנדוקריניים ותאים של לשד האדרנל, תאים של הסחוס הקרניופאציאלי והעצמות, כמו גם תאי פיגמנט.

בנוירובלסטומה, הנוירובלסטים הנודדים אינם מתבגרים, אלא ממשיכים לגדול ולהתחלק, ויוצרים גידול. והפתוגנזה של היווצרותו קשורה למוטציות הגנטיות הבאות:

• עם שכפול של חלק מרצף הכרומוזומים או שכפול של מקטעים של הגן LMO1 בכרומוזום 11, המקודד לחלבון RBTN1 בתאי ציצית העצב של העובר;
• עם שינוי במספר העותקים של הגן NBPF10 בכרומוזום 1q21.1, המקודד לחלבון DUF1220, השולט על התפשטות תאי גזע עצביים אנושיים. הפרעות אלו מובילות לשכפול של כרומוזום זה או למחיקתו - היעדר חלק מה-DNA;
• עם שינויים בגן מדכא הגידול ATRX (על כרומוזום Xq21.1);
• עם נוכחות של עותקים נוספים (אמפליפיקציה) של גן גורם התעתוק N-Myc בכרומוזום 2, המקודד לאחד מגורמי התעתוק (חלבון קושר DNA) המווסת את פעילותם של גנים אחרים ושולט על התפשטות תאי קדם במהלך היווצרות חלבונים להיווצרות רקמות ואיברים של העובר. אמפליפיקציה של גן זה הופכת אותו לאונקוגן, מה שמעורר שיבוש במחזור התא, התפשטות תאים מוגברת ויצירת גידול.

תסמינים נוירובלסטומות

הסימנים הראשונים של נוירובלסטומה אינם ספציפיים ויכולים לכלול אובדן תיאבון (וירידה במשקל), עייפות בעת האכלה, חום וכאבי מפרקים.

תסמינים קליניים תלויים במיקום הגידול הראשוני ובנוכחות גרורות (המתרחשות ב-60-73% מהמקרים).

לעיתים קרובות מאוד, נוירובלסטומה ראשונית ממוקמת במוח האדרנל, שמקורו דומה לתאי עצב. אצל ילדים מתחת לגיל שנה, נוירובלסטומה של האדרנל מאובחנת ב-35-40% מהמקרים. תסמיניה כוללים כאבי בטן, חום, ירידה במשקל, כאבי עצמות, אנמיה או תסמונת פפר במקביל: נזק מפושט לכבד עם הפטומגליה חמורה ותסמונת מצוקה נשימתית.

נוירובלסטומה רטרופריטונאלית או נוירובלסטומה רטרופריטונאלית אצל ילדים, ככל שהיא גדלה, מתחילה ללחוץ על שלפוחית השתן או המעיים, מה שעלול לגרום לבעיות במתן שתן או צרכים, נפיחות ברגליים (אצל בנים, שק האשכים מתנפח).

נוירובלסטומה של המדיאסטינום בילדים (נוירובלסטומה מדיאסטינלית) לוחצת לעיתים קרובות על הווריד הנבוב העליון, וזה יכול לגרום לנפיחות בפנים, בצוואר, בזרועות ובחזה העליון (כאשר העור הופך כחלחל-אדמדם, עם גושים תת עוריים). מופיעים שיעול וצפצופים, בעיות נשימה (קוצר נשימה) או בעיות בליעה (דיספאגיה); בלוטות לימפה מוגדלות נצפות בצוואר, מעל עצם הבריח ובבתי השחי.

התפשטות תאי הגידול למח העצם מובילה לאנמיה, טרומבוציטופניה ולוקופניה עם נטייה לדימום.

ועם גרורות באזור הפריאורביטלי, מופיעים עיגולים כהים או חבורות סביב העיניים. גידול כזה יכול גם לגרום לכאבי ראש וסחרחורת, אקסופתלמיה (בליטת גלגלי העיניים), ובשל דחיסה של קצות העצבים - עפעפיים צנחים (פטוזיס) וירידה בגודל האישונים (מיוזיס).

נוירובלסטומה בטנית או נוירובלסטומה של חלל הבטן אצל ילדים מובילה להיווצרות אטמים מוחשיים בבטן, התנפחות שלה, אובדן תיאבון, עצירות ועלייה בלחץ הדם. גידול הלוחץ על חוט השדרה או שורש העצב יכול להוביל לחוסר תחושה וחולשה של הגפיים, חוסר יכולת לעמוד, לזחול או ללכת. אם העצמות מושפעות, עלולים להופיע כאבי עצמות.

במקרה של גידול בשלב 3-4 בחלל הבטן עם נזק לבלוטות הלימפה, תאי הגידול יכולים להיכנס לפרנכימה הכלייתית, ואז מתפתחת נוירובלסטומה נרחבת של הכליה אצל ילדים, מה שמוביל לשיבוש תפקודיה.

שלבים

• נוירובלסטומה שלב 1 היא גידול ראשוני הממוקם ומבודד לאזור אחד בגוף; בלוטות הלימפה משני הצדדים אינן מושפעות.
• נוירובלסטומה שלב 2. בשלב 2A, הגידול הראשוני מוגבל לאזור אחד אך גדול; בלוטות הלימפה הדו-צדדיות אינן מעורבות. בשלב 2B, בלוטות הלימפה בצד הגוף בו נמצא הגידול חיוביות לגרורות.
• נוירובלסטומה שלב 3: הגידול הראשוני חוצה את חוט השדרה או את קו האמצע של הגוף, גרורות חד-צדדיות או דו-צדדיות נמצאות בבלוטות הלימפה.
• נוירובלסטומה שלב 4: הגידול התפשט לבלוטות לימפה מרוחקות, מח עצם, עצמות, כבד או איברים אחרים. ושלב 4S נקבע אצל ילדים מתחת לגיל שנה עם גידול ראשוני מקומי, עם התפשטות לעור, לכבד או למח עצם.

מערכת דירוג הסיכון הבינלאומית לנוירובלסטומה (INRGSS)

INRGSS משתמש בגורמי סיכון מוגדרים-הדמיה (IDRFs), שהם גורמים הנראים בבדיקות הדמיה שעשויים להעיד על כך שיהיה קשה יותר להסיר גידול.

INRGSS מחלק נוירובלסטומות ל-4 שלבים:

• L1: הגידול לא התפשט מהמקום בו התחיל ולא גדל למבנים חיוניים. הוא מוגבל לחלק אחד של הגוף, כגון הצוואר, החזה או הבטן.
• L2: הגידול לא התפשט (שלח גרורות) רחוק מהמקום בו התחיל (לדוגמה, ייתכן שהוא גדל מצד שמאל של הבטן לצד שמאל של החזה), אך יש לו לפחות IDRF אחד.
• M: הגידול שלח גרורות לחלק מרוחק בגוף (למעט גידולים בשלב טרשת נפוצה).
• טרשת נפוצה: מחלה גרורתית בילדים מתחת לגיל 18 חודשים, שבה הסרטן התפשט רק לעור, לכבד ו/או למח העצם.

סיבוכים ותוצאות

נוירובלסטומה מאופיינת בסיבוכים והשלכות כגון:

• התפשטות (גרורות) לבלוטות הלימפה, מח העצם, הכבד, העור והעצמות;
• לחץ על חוט השדרה (אשר עלול לגרום לכאב ולהוביל לשיתוק);
• התפתחות תסמונת פארא-נאופלסטית (עקב פעולתם של כימיקלים מסוימים המופרשים על ידי הגידול, כמו גם האנטיגן דיסיאלוגליוזיד GD2 המתבטא על ידי תאיו), המתבטאת בתנועות עיניים מהירות ולא רצוניות, קואורדינציה לקויה, התכווצויות שרירים ושלשולים;
• הישנות לאחר השלמת הטיפול הראשוני (כפי שמראה הפרקטיקה הקלינית, נוירובלסטומות בסיכון גבוה סובלות מהישנות ב-50% מהמקרים).

אבחון נוירובלסטומות

אבחון חשד לנוירובלסטומה אצל ילד דורש בדיקה, בדיקות מעבדה והדמיה.

נלקחות בדיקות דם ושתן לבדיקת קטכולאמינים (נוראפינפרין ודופמין) וחומצות הומובניליות או ונילילמנדליות (הנוצרות במהלך חילוף החומרים של הורמונים אלה); בדיקת דם לבדיקת אנולאז נוירוספציפית, בדיקת ELISA (בדיקת אימונוסורבנט אנזימטי-קשור) של סרום הדם, ובדיקת מח עצם (דגימה ממנה נלקחת באמצעות ניקור שאיבה). מבוצעת בדיקת DNA לקביעת מוטציות, וביופסיה לבדיקה ציטומורפולוגית של רקמת הגידול.

לאחר לקיחת דגימות הביופסיה, הן נשלחות למעבדה שם הן נבדקות תחת מיקרוסקופ על ידי פתולוג (רופא בעל הכשרה מיוחדת בזיהוי תאי סרטן). לעתים קרובות מבוצעות גם בדיקות מעבדה מיוחדות על הדגימות כדי להראות האם הגידול הוא נוירובלסטומה.

אם מדובר בנוירובלסטומה, בדיקות מעבדה יכולות גם לעזור לקבוע כמה מהר הגידול עשוי לגדול או להתפשט, כמו גם אילו טיפולים עשויים לעבוד בצורה הטובה ביותר.

אבחון אינסטרומנטלי מדמיין את הגידול באמצעות אולטרסאונד, צילום רנטגן, MRI או CT, PET עם הכנסת 18F-fluorodeoxyglucose או סריקת MIBG - סינטיגרפיה עם מטאיודובנזילגואנידין. [ 1 ]

אבחון דיפרנציאלי

אבחנה מבדלת כוללת גנגליונורומה שפירה, גנגליונורובלסטומה, רבדומיוסרקומה ונפרובלסטומה.

יַחַס נוירובלסטומות

בנוירובלסטומה, הטיפול תלוי בקבוצת הסיכון של המטופל (שלב תהליך הגידול), בלוקיישן הגידול, במאפיינים הגנומיים של תאי הגידול ובגיל הילד. והוא עשוי לכלול ניטור, ניתוח, כימותרפיה, טיפול בקרינה, אימונותרפיה והשתלת תאי גזע המטופויאטיים.

כימותרפיה נאו-אדג'ובנטית או אדג'ובנטית (לפני או לאחר ניתוח) לנוירובלסטומה בילדים, כמו כל כימותרפיה לסרטן, ניתנת במחזורים: התרופה ניתנת במשך מספר ימים ברציפות, ולאחר מכן יש הפסקה להתאוששות הגוף. מחזורי הטיפול חוזרים בדרך כלל על עצמם כל שלושה עד ארבעה שבועות.

התרופות הבאות (ושילוביהן) משמשות: ציקלופוספמיד, ציספלטין או קרבופלטין, דוקסורוביצין (אדריאמיצין), וינקריסטין, אטופוסיד.

תופעות לוואי שכיחות של תרופות כימותרפיות כוללות נשירת שיער, אובדן תיאבון, עייפות, בחילות והקאות, פצעים בפה, שלשולים או עצירות. כימותרפיה עלולה לפגוע במח העצם ולגרום לירידה בספירת תאי הדם.

אימונותרפיה ממוקדת (המכוונה לאנטיגן הגידול GD2) משתמשת בתרופות מקבוצת הנוגדנים המונוקלונליים (anti-GD2 MAb) דינוטוקסימאב (יוניטוקסין) ונקסיטאמאב. הן ניתנות דרך הווריד בעירוי ממושך, בשילוב עם גורם מגרה מושבות גרנולוציטים-מקרופאגים (ציטוקין GM-CSF) ואינטרלוקין-2.

תופעות הלוואי של תרופות אלו כוללות כאב (לעתים קרובות חמור מאוד), ירידה בלחץ הדם, עלייה בקצב הלב, קוצר נשימה (עם אפשרות לנפיחות בדרכי הנשימה), עלייה בטמפרטורה, בחילות, הקאות ושלשולים, ושינויים בהרכב התאי והמינרלי של הדם.

כדי להפחית את הסיכון להישנות הסרטן לאחר כימותרפיה במינון גבוה והשתלת תאי גזע, ילדים עם נוירובלסטומה בסיכון גבוה מטופלים ברטינואידים סיסטמיים, חומצה 13-cis-רטינואית (איזוטרטינואין). [ 2 ]

טיפול כירורגי בנוירובלסטומה - הסרת גידול, לדוגמה, כריתה פתוחה של האדרנל או כריתה לפרוסקופית של נוירובלסטומה של האדרנל; כריתה לימפתית (הסרת בלוטות לימפה שנפגעו) וכו'. [ 3 ]

עבור נוירובלסטומה בסיכון גבוה, ניתן להשתמש בטיפול בקרינה.[ 4 ]

מְנִיעָה

בהתחשב בגורמים לנוירובלסטומה אצל ילדים, אמצעי המונע היחיד עשוי להיות ייעוץ גנטי בעת תכנון הריון. אך יש לזכור כי גידול זה קשור למוטציות תורשתיות רק ב-1-2% מהמקרים.

תַחֲזִית

לנוירובלסטומה אינפנטילית יש את היכולת לנסיגה ספונטנית.

סמנים פרוגנוסטיים

• גידולים בסיכון גבוה, כמו גם נוירובלסטומה אצל ילדים בכל קבוצות הגיל ובכל השלבים (למעט שלב 4S) - עם ביטוי מוגבר של הגן N-MYC והגברה של האונקוגן N-Myc - הם בעלי פרוגנוזה שלילית המשפיעה על תוחלת החיים.
• תאי גידול שחסרים בהם חלקים מסוימים מכרומוזום 1 או 11 (הידועים כמחיקות 1p או 11q) מביאים לפרוגנוזה גרועה יותר. חלק נוסף מכרומוזום 17 (עלייה בכרומוזום 17q) קשור גם הוא לפרוגנוזה גרועה יותר.
• לתאי נוירובלסטומה עם כמות גדולה של DNA יש פרוגנוזה טובה יותר, במיוחד עבור ילדים מתחת לגיל שנתיים.
• לנוירובלסטומות שיש להן יותר קולטני נוירוטרופין, במיוחד קולטן גורם הגדילה העצבי TrkA, יש פרוגנוזה טובה יותר.

הישרדות לפי קבוצת סיכון לאונקולוגיה בילדות (COG)

• קבוצת סיכון נמוכה: לילדים בקבוצת הסיכון הנמוכה יש שיעור הישרדות של 5 שנים העולה על 95%.
• קבוצת סיכון בינונית: לילדים בקבוצת הסיכון הבינונית יש שיעור הישרדות של 90% עד 95% לאחר 5 שנים.
• קבוצת סיכון גבוהה: לילדים בקבוצת הסיכון הגבוה יש שיעור הישרדות של כ-50% לאחר 5 שנים.

כ-15% ממקרי המוות מסרטן בילדים נובעים מנוירובלסטומה. סיכויי ההישרדות לטווח ארוך עבור ממאירות בסיכון גבוה זו אינם עולים על 40%. שיעור ההישרדות הכולל לאחר חמש שנים הוא 67-74%, 43% בקבוצת הגיל שנה עד ארבע, ויותר מ-80% עבור נוירובלסטומה שאובחנה בשנה הראשונה לחיים.