נוירובלסטומה בילדים: סיבות, אבחון, טיפול

באונקולוגיה ילדים, אחת מהניאופלזמות החוץ-גולגולתיות הנפוצות ביותר היא נוירובלסטומה בילדים, המתייחסת לגידולים עובריים ממאירים מ-neuroblasts crest neural, כלומר, תאי עצב נבטיים (לא בשלים) של מערכת העצבים הסימפתטית. 

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

על פי הנתונים הסטטיסטיים של קבוצת הסיכון הבינלאומית לנירובלסטומה (INRG), נוירובלסטומה מהווה כ-8% מכלל סוגי הסרטן בילדים ברחבי העולם ומדורגת במקום השלישי בשכיחות לאחר לוקמיה וגידולי מוח.

לדברי אחרים, נוירובלסטומה מהווה כ-28% מכלל סוגי הסרטן בתינוקות. ביותר משליש מהמקרים מאובחנת נוירובלסטומה בילדים מתחת לגיל שנה; הגיל החציוני באבחון הוא 19-22 חודשים. יותר מ-90% מהמקרים המאובחנים מתרחשים בילדים בגילאי שנתיים עד חמש (עם דומיננטיות של בנים); שיא ההיארעות מתרחש בגיל שנתיים עד שלוש, והמקרים בילדים מעל חמש שנים הם פחות מ-10%. 

גורם ל נוירובלסטומה

בחקר הגורמים לנוירובלסטומה, החוקרים הגיעו למסקנה שגידול זה בילדים מתרחש עקב מוטציות גנטיות ספורדיות במהלך העובר או התפתחות מוקדמת לאחר הלידה. אך מה גורם לשינויים בגנים הללו אינו ידוע, מכיוון שלא זוהתה השפעה של גורמים סביבתיים טרטוגנים. 

גידולים כאלה יכולים להתרחש בכל מקום, כולל המדיאסטינום, הצוואר, הבטן, בלוטות האדרנל, הכליות, עמוד השדרה, האגן.

במקרים נדירים, נוירובלסטומה אצל תינוקות עשויה לנבוע ממוטציה תורשתית. בפרט, מוטציה בגן חלבון הממברנה CD246 על כרומוזום 2, האנזים ALK טירוזין קינאז, המספק תקשורת בין-תאית וממלא תפקיד חשוב בתפקוד מערכת העצבים; בגן החלבון PHOX2B (על כרומוזום 4), המעורב בהבשלה של תאי עצב. 

נוירובלסטומה עשויה להיות קשורה גם  לנוירופיברומטוזיס מסוג  1 בילדים,  תסמונת Beckwith-Wiedemann  והיפוגליקמיה היפר-אינסולינמית (לבלב nesidioblastosis). 

גורמי סיכון

עד כה, תורשה מוכרת כגורמי סיכון להתפתחות נוירובלסטומה בילדים - נוכחות של גידול זה בהיסטוריה משפחתית, כמו גם חריגות מולדות הקשורות למוטציות גנים במהלך התפתחות העובר. זה נכון במיוחד במקרים של התפתחות של מספר ניאופלזמות באיברים שונים.

אף אחד מהגורמים האקסוגניים המגבירים את הסיכון לגידול זה לא זוהה על ידי חוקרים.

פתוגנזה

מנגנון ההתפתחות של נוירובלסטומות נובע מפגיעה בהתמיינות והבשלה של תאי ציצה עצביים - קווי תאים דו-צדדיים הנוצרים לאורך קצוות הצינור העצבי משכבת הנבט האקטודרמלית של העובר האנושי. תאים אלו נודדים (זזים) ומתמיינים לסוגי תאים רבים: נוירונים תחושתיים ואוטונומיים, תאי מדוללה נוירואנדוקריניים ואדרנליים, תאי סחוס ועצם קרניופציאלי ותאי פיגמנט. 

בנוירובלסטומה, הנוירובלסטים שנדדו אינם מבשילים, אלא ממשיכים לגדול ולהתחלק ויוצרים גידול. והפתוגנזה של היווצרותו קשורה למוטציות הגנים הבאות:

• עם שכפול של חלק מרצף הכרומוזומים או שכפול של מקטעים של הגן LMO1 על כרומוזום 11, המקודד לחלבון RBTN1 בתאי הצמרת העצבית של העובר;
• עם שינוי מספר העתק בגן NBPF10 על כרומוזום 1q21.1, המקודד לחלבון DUF1220, השולט בשגשוג של תאי גזע עצביים אנושיים. הפרעות אלו מובילות או לשכפול של כרומוזום זה, או למחיקתו - היעדר חלק מה-DNA;
• עם שינויים בגן מדכא הגידול ATRX (על כרומוזום Xq21.1);
• עם נוכחות של עותקים נוספים (הגברה) של הגן N-Myc פקטור שעתוק על כרומוזום 2, המקודד לאחד מגורמי התעתוק (חלבון קושר DNA), המווסת את פעילותם של גנים אחרים ושולט על שגשוג תאי אבות ב היווצרות חלבונים ליצירת רקמות ואיברים של העובר. הגברה של גן זה הופכת אותו לאונקוגן, המעורר הפרה של מחזור התא, הגברת התפשטות התאים ויצירת גידול.

תסמינים נוירובלסטומה

הסימנים הראשונים לנוירובלסטומה אינם ספציפיים ויכולים להתבטא באובדן תיאבון (וירידה במשקל), עייפות בזמן האכלה, חום וכאבי פרקים.

התסמינים הקליניים תלויים במיקום הגידול הראשוני ובנוכחות של גרורות (המופיעות ב-60-73% מהמקרים).

לעתים קרובות מאוד, נוירובלסטומה ראשונית ממוקמת במדולה של יותרת הכליה, שמקורה דומה לתאי עצב. בגיל שנה מאובחנת נוירובלסטומה של בלוטת יותרת הכליה בילדים ב-35-40% מהמקרים. הסימפטומים שלו הם כאבי בטן, חום, ירידה במשקל, כאבי עצמות, אנמיה או תסמונת פפר נלווית: נזק כבד מפוזר עם הפטומגליה חמורה ותסמונת מצוקה נשימתית.

נוירובלסטומה רטרופריטונאלית או נוירובלסטומה רטרופריטונאלית בילדים, כשהיא גדלה, מתחילה להפעיל לחץ על שלפוחית השתן או המעיים, מה שעלול לגרום לבעיות במתן שתן או עשיית צרכים, נפיחות ברגליים (התנפחות שק האשכים אצל בנים).

נוירובלסטומה מדיאסטינלית בילדים (נוירובלסטומה מדיאסטינית) לוחצת לעתים קרובות על הווריד הנבוב העליון, וזה יכול לגרום לנפיחות של הפנים, הצוואר, הזרועות והחזה העליון (העור הופך לאדום כחלחל, עם גושים תת עוריים). יש שיעול וצפצופים, בעיות נשימה (בצורה של קוצר נשימה) או בליעה (דיספגיה); יש עלייה בבלוטות הלימפה בצוואר, מעל עצם הבריח, בבית השחי.

התפשטות  תאי הגידול  למח העצם מובילה לאנמיה, טרומבוציטופניה וליקופניה עם נטייה לדימום.

ועם גרורות באזור periorbital, עיגולים שחורים או חבורות מופיעים סביב העיניים. גידול כזה עלול לגרום גם לכאבי ראש וסחרחורות, אקסופטלמיה (בליטה של גלגלי העין), ובשל דחיסה של קצות העצבים, צניחת עפעפיים (פטוזיס) וירידה בגודל האישונים (מיוזיס).

נוירובלסטומה בטנית או נוירובלסטומה בטנית בילדים מובילה להיווצרות אטמים מוחשים בבטן, נפיחות, חוסר תיאבון, עצירות ועלייה בלחץ הדם. גידול לוחץ על חוט השדרה או שורש העצב יכול להוביל לחוסר תחושה וחולשה בגפיים, חוסר יכולת לעמוד, לזחול או ללכת. אם העצמות נפגעות, עלולים להופיע כאבי עצמות.

עם גידול של שלב 3-4 בחלל הבטן עם פגיעה בבלוטות הלימפה, תאי גידול יכולים להיכנס לפרנכימה של הכליה, ואז מתפתחת נוירובלסטומה נרחבת של הכליה בילדים, מה שמוביל להפרה של תפקידיה. 

שלבים

• שלב 1 נוירובלסטומה הוא גידול ראשוני הממוקם ומבודד באזור אחד בגוף; בלוטות הלימפה משני הצדדים אינן מושפעות.
• נוירובלסטומה שלב 2. בשלב 2A, הגידול הראשוני מוגבל לאזור אחד אך הוא גדול; בלוטות לימפה דו-צדדיות לא נפגעו. בשלב 2B, בלוטות הלימפה בצד הגוף בו נמצא הגידול חיוביות לגרורות.
• נוירובלסטומה שלב 3: הגידול הראשוני חוצה את אזור חוט השדרה או קו האמצע של הגוף, נמצאות גרורות חד צדדיות או דו צדדיות בבלוטות הלימפה.
• שלב 4 נוירובלסטומה: הגידול התפשט לבלוטות לימפה מרוחקות, למח עצם, לעצמות, לכבד או לאיברים אחרים. ושלב 4S ייקבע בילדים מתחת לגיל שנה עם גידול ראשוני מקומי, עם התפשטות לעור, לכבד או למח העצם.

מערכת בינלאומית נוירובלסטומה לסיכונים (INRGSS) 

INRGSS משתמשת בגורמי סיכון מוגדרי הדמיה (IDRFs), שהם גורמים הנראים בבדיקות הדמיה שעשויים לגרום לכך שגידול יהיה קשה יותר להסרה. 

INRGSS מחלק נוירובלסטומות ל-4 שלבים:

• L1: הגידול לא התפשט מהמקום שבו התחיל ולא גדל למבנים חיוניים. זה מוגבל לחלק אחד של הגוף, כגון הצוואר, החזה או הבטן.
• L2: הגידול לא התפשט (שלח גרורות) רחוק מהמקום שבו התחיל (לדוגמה, ייתכן שהוא גדל מהצד השמאלי של הבטן לצד השמאלי של החזה), אבל יש לו לפחות IDRF אחד.
• M: הגידול שלח גרורות לחלק מרוחק בגוף (למעט גידולים בשלב הטרשת הנפוצה).
• טרשת נפוצה: מחלה גרורתית בילדים מתחת לגיל 18 חודשים שבה הסרטן התפשט רק לעור, לכבד ו/או למח העצם. 

סיבוכים ותוצאות

נוירובלסטומה מאופיינת בסיבוכים והשלכות כגון:

• התפשטות (גרורות) לבלוטות הלימפה, מח העצם, הכבד, העור והעצמות;
• דחיסת חוט השדרה (שיכולה לגרום לכאב ולהוביל לשיתוק);
• התפתחות של תסמונת פארנאופלסטית  (עקב פעולתם של כימיקלים מסוימים המופרשים מהגידול, כמו גם האנטיגן GD2 disialoganglioside המתבטא בתאים שלו), המתבטאות בתנועות עיניים לא רצוניות מהירות, הפרעת קואורדינציה, התכווצויות שרירים, שלשולים;
• הישנות לאחר השלמת הטיפול הראשוני (כפי שמראה פרקטיקה קלינית, הישנות נוירובלסטומות בסיכון גבוה ב-50% מהמקרים).

אבחון נוירובלסטומה

אבחון של חשד לנוירובלסטומה בילד דורש בדיקה גופנית, בדיקות מעבדה והדמיה.

נלקחות בדיקות דם ושתן לאיתור קטכולאמינים (נוראפינפרין ודופמין) וחומצות הומוואניות או ונילילמנדליות (הנוצרות במהלך חילוף החומרים של הורמונים אלה); בדיקת דם לאנולאז נוירוספציפי, בדיקת אימונוסורבנטית מקושרת אנזים (ELISA) של סרום דם, ובדיקת מח עצם (שנדגמת על ידי ניקור שאיבה). מבוצעת בדיקת DNA לקביעת מוטציות, וביופסיה למחקר ציטומורפולוגי של רקמת הגידול.

לאחר נטילת דגימות הביופסיה, הן נשלחות למעבדה שם הן נבדקות במיקרוסקופ על ידי פתולוג (רופא שהוכשר במיוחד לאיתור תאים סרטניים). בדיקות מעבדה מיוחדות נעשות לעתים קרובות גם על הדגימות כדי להראות אם הגידול הוא נוירובלסטומה.

אם מדובר בנוירובלסטומה, בדיקות מעבדה יכולות גם לעזור לקבוע באיזו מהירות הגידול עשוי לגדול או להתפשט, כמו גם אילו טיפולים עשויים לעבוד בצורה הטובה ביותר. 

אבחון אינסטרומנטלי מדגים ניאופלזמה באמצעות אולטרסאונד, רנטגן, MRI או CT, PET עם כניסת 18F-fluorodeoxyglucose או סריקת MIBG - סינטיגרפיה עם metaiodobenzylguanidine.  [1]

אבחון דיפרנציאלי

האבחנה המבדלת כוללת גנגליונרומה שפירה, גנגליונאורובלסטומה. Rhabdomyosarcoma, נפרובלסטומה.

יַחַס נוירובלסטומה

בנוירובלסטומה הטיפול תלוי בקבוצת הסיכון של החולה (שלב תהליך הגידול), מיקום הניאופלזמה, המאפיינים הגנומיים של תאי הגידול וגיל הילד. וזה יכול לכלול ניטור, ניתוח, כימותרפיה, טיפול בקרינה, אימונותרפיה,  השתלת תאי גזע המטופואטיים .

כימותרפיה ניאו-אדג'ובנטית או אדג'ובנטית (טרום או לאחר ניתוח) לנוירובלסטומה בילדים, כמו כל  כימותרפיה לסרטן , מתבצעת בקורסים: התרופה ניתנת במשך מספר ימים ברציפות, ולאחר מכן הפסקה לשיקום הגוף. מחזורים חוזרים בדרך כלל כל שלושה עד ארבעה שבועות.

משתמשים בתרופות הבאות (והשילוב שלהן): Cyclophosphamide, Cisplatin או Carboplatin, Doxorubicin (Adriamycin), Vincristine, Etoposide.

תופעות הלוואי השכיחות  של תרופות כימותרפיות  כוללות נשירת שיער, אובדן תיאבון, עייפות מוגברת, בחילות והקאות, כיבים בפה, שלשולים או עצירות. כימותרפיה יכולה להשפיע לרעה על מח העצם ולעורר ירידה במספר תאי הדם. 

בטיפול אימונותרפי ממוקד (מכוון לאנטיגן הגידול GD2), נעשה שימוש בתרופות מקבוצת הנוגדנים החד שבטיים (אנטי-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) ו- Naxitamab. הם ניתנים לווריד על ידי עירוי מתמשך, בשילוב עם גורם מגרה מושבה גרנולוציטים-מקרופאג (GM-CSF ציטוקין) ואינטרלוקין-2.

תופעות הלוואי של תרופות אלו מתבטאות בצורה של כאבים (לעיתים קשים מאוד), הורדת לחץ דם, דפיקות לב, קוצר נשימה (עם אפשרית נפיחות של דרכי הנשימה), חום, בחילות, הקאות ושלשולים, שינויים בתאים ובמינרלים. הרכב הדם.

כדי להפחית את הסיכון להישנות הסרטן לאחר כימותרפיה במינון גבוה והשתלת תאי גזע, ילדים עם נוירובלסטומה בסיכון גבוה מטופלים ברטינודים מערכתיים, חומצה 13-cis-retinoic (Isotretinoin). [2]

טיפול כירורגי בנוירובלסטומה - הסרת הגידול, למשל, כריתת יותרת הכליה פתוחה או כריתה לפרוסקופית של נוירובלסטומה של יותרת הכליה; כריתת לימפה  (הסרת בלוטות לימפה נגועות) וכו'. [3]

עבור נוירובלסטומה בסיכון גבוה, ניתן לתת  טיפול בקרינה . [4]

מְנִיעָה

בהתחשב בגורמים לנוירובלסטומה בילדים, הדרך היחידה למנוע זאת עשויה להיות ייעוץ גנטי בעת תכנון הריון. אבל יש לזכור שגידול זה קשור למוטציות תורשתיות רק ב-1-2% מהמקרים.

תַחֲזִית

לנוירובלסטומה של הינקות יש יכולת נסיגה ספונטנית.

סמנים פרוגנוסטיים 

• לגידולים בסיכון גבוה, כמו גם לנוירובלסטומה בילדים בכל קבוצות הגיל ובכל השלבים (למעט שלב 4S) - עם ביטוי מוגבר של הגן N-MYC והגברה של האונקוגן N-Myc - יש פרוגנוזה לא חיובית המשפיעה על תוחלת החיים.
• נוכחותם של תאי גידול שחסרים חלקים מסוימים של כרומוזומים 1 או 11 (הידועים כמחיקות 1p או 11q) נותנת פרוגנוזה פחות טובה. קיום חלק נוסף של כרומוזום 17 (עלייה ב-17q) קשור גם לפרוגנוזה גרועה יותר.
• לתאי נוירובלסטומה עם יותר DNA יש פרוגנוזה טובה יותר, במיוחד בילדים מתחת לגיל שנתיים.
• לנוירובלסטומות שיש להן יותר קולטני נוירוטרופינים, במיוחד הקולטן לגורם גדילה העצבי TrkA, יש פרוגנוזה נוחה יותר. 

הישרדות לפי קבוצת סרטן בילדות (COG) בסיכון 

• קבוצת סיכון נמוכה: לילדים בקבוצת הסיכון הנמוך יש שיעור הישרדות של 5 שנים מעל 95%.
• קבוצת סיכון בינוני: לילדים בקבוצת הסיכון הבינוני יש שיעור הישרדות של 5 שנים של 90% עד 95%.
• קבוצת סיכון גבוהה: לילדים בסיכון גבוה שיעור הישרדות של 5 שנים עומד על כ-50%.

כ-15% ממקרי המוות מסרטן בילדים קשורים לנוירובלסטומה. עם ממאירות זו בסיכון גבוה, סיכויי ההישרדות לטווח ארוך אינם עולים על 40%. שיעור ההישרדות הכולל לחמש שנים הוא 67-74%, בקבוצת הגיל שנה עד ארבע שנים - 43%, ובנוירובלסטומה שאובחנה במהלך שנת החיים הראשונה - יותר מ-80%.