השתלת תאי גזע המטופויאטיים: הליך, פרוגנוזה

השתלת תאי גזע המטופויאטיים (HSCT) היא טכנולוגיה המתפתחת במהירות ובעלת פוטנציאל לרפא מחלות דם ממאירות (לוקמיה, לימפומה, מיאלומה) ומחלות המטולוגיות אחרות (למשל, חסר חיסוני ראשוני, אנמיה אפלסטית, מיאלודיספלזיה). השתלת תאי גזע המטופויאטיים יכולה להיות אוטולוגית או אלוגנית; ניתן להשתמש בתאי גזע המבודדים מדם היקפי או מדם טבורי. דם היקפי נפוץ יותר כמקור לתאי גזע המטופויאטיים מאשר מח עצם, במיוחד בהשתלת תאי גזע המטופויאטיים אוטולוגית. מכיוון שקל יותר לבודד תאי גזע מדם היקפי, מספר הנויטרופילים וטסיות הדם משוחזר מהר יותר. HSCT מדם טבורי מאושר רק לילדים, מכיוון שמספר תאי הגזע המטופויאטיים קטן.

אין התוויות נגד להשתלת תאי גזע המטופויאטיים אוטולוגיים. התוויות נגד להשתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים עבור המקבל כוללות מחלות קשות או מצב שאינו מאפשר התניה טרום ניתוחית (תרופות כימיות ורדיותרפיה שמטרתן דיכוי מוחלט של ההמטופואזה ותפקוד מערכת החיסון של האדם). התורם האידיאלי הוא אחות זהה ל-HLA, שההסתברות לכך היא 25% מאחיו ואחיותיו של המקבל. השתלת תאי גזע המטופויאטיים מתורמים שאינם קשורים זהים לחלוטין ל-HLA נותנת תוצאות דומות מבחינת יעילות. ההסתברות לזהות HLA של שני אנשים שנבחרו באופן אקראי משתנה בין 1:1,000,000-3,000,000 (בהתאם למוצא האתני של המקבל). הפתרון לבעיה זו הוא יצירת מיליוני רישומים בינלאומיים של תורמים מתנדבים שאינם קשורים. בשנת 2009 היו כ-15,000,000 תורמים מתנדבים שאינם קשורים רשומים ברחבי העולם שהיו מוכנים לתרום HSCT. לשימוש ב-HSCT קשור שאינו תואם ל-HLA אין יתרונות משמעותיים על פני תאים שאינם קשורים בעלי רמת אי-התאמה דומה. הטכנולוגיה של השתלת תאי גזע המטופויאטיים המבודדים מדם טבורי משמשת ביעילות באונקהמטולוגיה של ילדים.

[ 1 ], [ 2 ]

הליך השתלת תאי גזע המטופויאטיים

כדי לבודד תאי גזע של מח עצם, נשאבים 700-1500 מ"ל (מקסימום 15 מ"ל/ק"ג) של מח עצם מקשת הכסל האחורית של התורם תחת הרדמה מקומית או כללית. כדי לבודד תאי גזע מדם היקפי, מוזרקים לתורם גורמי גדילה רקומביננטיים (גורם מגרה מושבה של גרנולוציטים או גורם מגרה מושבה של גרנולוציטים-מקרופאגים) כדי לעודד התפשטות וניוד של תאי גזע, ולאחר מכן מבוצעת פלבוטומיה סטנדרטית לאחר 4-6 ימים. לאחר מכן מבוצע מיון תאים מבוסס פלואורסצנציה כדי לזהות ולבודד תאי גזע.

תאי גזע מוזרקים במשך שעה עד שעתיים דרך צנתר ורידי מרכזי בעל קוטר גדול. בהשתלת תאי גזע המטופויאטיים עבור גידולים המטופויאטיים ממאירים, מקבלים תרופות מדכאות חיסון [למשל, ציקלופוספמיד 60 מ"ג/(ק"ג x יום) דרך הווריד למשך יומיים עם הקרנה כללית של הגוף, בוסולפן 1 מ"ג/ק"ג דרך הפה 4 פעמים ביום למשך 4 ימים, וציקלופוספמיד ללא הקרנה כללית של הגוף] כדי לגרום להפוגה ולדכא את מערכת החיסון ולמנוע דחיית השתל. משטרי טיפול דומים משמשים בהשתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים, גם כאשר אינם אינדיקטיביים לגידול הממאיר, כדי להפחית את שכיחות הדחייה והישנות המחלה; משטר טיפול כזה אינו אינדיקטיבי בהשתלת תאי גזע המטופויאטיים אוטולוגית. משטרי טיפול מדכאים חיסון שאינם מיאלואבלטיביים עשויים להפחית את הסיכון לתחלואה ולתמותה והם שימושיים בחולים מבוגרים, אלו עם מחלות רקע, ואלו הרגישים להשפעות של שתל נגד גידול (למשל, מיאלומה נפוצה).

לאחר ההשתלה, מקבל המושתל גורמי גירוי מושבות כדי להפחית את משך הלויקופניה שלאחר ההשתלה, טיפול מונע של תרופות להגנה מפני זיהומים, ובמקרה של השתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים, טיפול מונע של מדכאי חיסון עד 6 חודשים (בדרך כלל מתוטרקסט וציקלוספורין) כדי למנוע תגובה של לימפוציטים מסוג T מהתורם למולקולות MHC של המושתל (מחלת השתל נגד המארח - GVHD). אנטיביוטיקה רחבת טווח בדרך כלל נמנעת אלא אם כן לחולה יש חום. השתלת השתל מתרחשת בדרך כלל 10-20 ימים לאחר השתלת תאי גזע המטופויאטיים (מוקדם יותר במקרה של השתלת תאי גזע מדם פריפרי) ונקבעת על ידי ספירת נויטרופילים מוחלטת גדולה מ-500 x 106 ^/ L.

סיבוכים מוקדמים חמורים (פחות מ-100 ימים) כוללים אי-השתלה, דחייה ו-GVHD חריף. אי-השתלה ודחייה מתרחשים בפחות מ-5% מהחולים ומאופיינים בפנציטופניה מתמשכת או ירידה בלתי הפיכה בספירת תאי הדם. הטיפול הוא באמצעות גלוקוקורטיקואידים במשך מספר שבועות.

GVHD חריף מתרחש אצל מקבלי השתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים, ב-40% מהחולים שקיבלו תאים מאחים שאינם תואמים, וב-80% מהחולים שקיבלו תאים מתורמים שאינם קשורים. הוא מאופיין בחום, פריחה, דלקת כבד עם היפרבילירובינמיה, הקאות, שלשולים, כאבי בטן (עם אפשרות של התפתחות חסימת מעיים) וירידה במשקל. גורמי סיכון כוללים אי התאמה בין תאי גזע ל-HLA ומגדר; תורם לא קשור; גיל מתקדם של המקבל, התורם או שניהם; רגישות קודמת של התורם; וטיפול מונע לא מספק ב-GVHD. האבחנה ברורה מהאנמנזה ובדיקה גופנית; הטיפול הוא באמצעות מתילפרדניזולון 2 מ"ג/ק"ג תוך ורידי פעם ביום, ומוגבר ל-10 מ"ג/ק"ג אם אין שיפור תוך 5 ימים.

סיבוכים מאוחרים חמורים כוללים GVHD כרוני והישנות המחלה. GVHD כרוני יכול להתרחש באופן עצמאי, להתפתח מ-GVHD חריף, או להופיע לאחר החלמה של GVHD חריף. GVHD כרוני מתחיל בדרך כלל 4-7 חודשים לאחר השתלת תאי גזע המטופויאטיים (התקופה עשויה לנוע בין חודשיים לשנתיים). GVHD כרוני נצפה אצל מקבלי השתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים, ב-35-50% מהמקבלים שקיבלו תאים מאחים תואמי HLA, 60-70% מתורמים שאינם קשורים. המחלה משפיעה בעיקר על העור (למשל, פריחה ליכנואידית, סקלרודרמה) ועל ריריות (למשל, דלקת קרטוקונג'וקטיביטיס סיקה, דלקת חניכיים, תגובות ליכנואידיות באורוגניטליות), כמו גם על מערכת העיכול והכבד. המאפיין העיקרי הוא כשל חיסוני; ברונכיוליטיס מחיקת בדומה לזו שנראית בהשתלת ריאות עשויה גם היא להתפתח. בסופו של דבר, 20 עד 40% מהחולים מתים מ-GVHD; התמותה גבוהה יותר עם תגובות חמורות יותר. הטיפול הוא אופציונלי במחלה רירית עורית; במצבים חמורים יותר, הטיפול דומה לזה ב-GVHD חריף. באמצעות נוגדנים חד שבטיים או הפרדה מכנית, דלדול תאי T בשתל התורם האלוגני מפחית את שכיחות וחומרת ה-GVHD, אך הוא גם מפחית את אפקט השתל נגד הגידול, אשר עשוי להגביר את התפשטות התאים, לשפר את ההשתלה ולהפחית את שיעור ההישנות. שיעורי ההישנות גבוהים יותר עם תאי HSC אלוגניים מסיבה זו ומכיוון שניתן להשתיל תאי גידול במחזור הדם. תאי גידול המבודדים לפני השתלה עצמית נחקרים ex vivo.

בחולים ללא GVHD כרוני, ניתן להפסיק את כל התרופות המדכאות את מערכת החיסון 6 חודשים לאחר השתלת תאי גזע המטופויאטיים; לפיכך, סיבוכים מאוחרים הם נדירים בקבוצת חולים זו.

פרוגנוזה של השתלת תאי גזע המטופויאטיים

הפרוגנוזה משתנה בהתאם לאינדיקציה ולהליך שבוצע. בסך הכל, המחלה חוזרת על עצמה אצל 40% עד 75% ממקבלי השתלת תאי גזע המטופויאטיים אוטולוגיים ואצל 10% עד 40% ממקבלי השתלה אלוגנית. שיעורי ההצלחה (מח עצם ללא תאים ממאירים) הם 30% עד 40% בחולים עם לימפומה רגישה לכימותרפיה חוזרת ו-20% עד 50% בחולים עם לוקמיה חריפה בהפוגה; בהשוואה לכימותרפיה בלבד, השתלת תאי גזע המטופויאטיים משפרת את ההישרדות בחולים עם מיאלומה נפוצה. שיעורי ההצלחה נמוכים יותר בחולים עם מחלה מתקדמת יותר או עם סרטן מוצק תגובתי (למשל, סרטן השד, גידולי תאי נבט). שיעורי ההישנות מופחתים בחולים עם GVHD, אך התמותה הכוללת עולה אם GVHD חמור. טיפול תרופתי אינטנסיבי, פרופילקטיקה יעילה של GVHD, טיפול מבוסס ציקלוספורין וטיפול תומך טוב (למשל, אנטיביוטיקה, פרופילקטיקה של נגיף הרפס סימפלקס וציטומגלווירוס) מגדילים את ההישרדות ארוכת הטווח לאחר השתלת תאי גזע המטופויאטיים ללא הישנות.